GIST诊治现状.ppt

GIST诊治现状,胃肠间质瘤(GastrointestinalStromalTumor,GIST)：最常见的胃肠道间叶源性肿瘤这类肿瘤由突变的KIT和PDGFRA基因所驱动，镜下为梭形细胞或类上皮细胞，并且大部分（90-95）表达KIT受体酪氨酸激酶（CD117）全球发病率大概为14.5例/100万人，患病率129例/100万人,胃肠间质瘤,临床特点,发病年龄:平均约40-80岁症状:非特异性腹痛(2050%)消化道出血(2050%)消化道梗阻(10%)许多间质瘤是没有症状的(20%),原发部位,食道3cm；完整切除术后,1.DeMatteoRetal.Lancet2009;373:1097104,25,肿瘤大小Z9001试验亚组分析,size3and6cmand10cm,size3and6cmand3and10cm,P=0.0001,6and10cm，两组RFS差别最大,2010年ASCOZ9001III期研究结果更新,713例患者随机接受1年的格列卫辅助治疗513例有完整病理资料并进行了基因突变检测结果：大多数患者（68%）存在KIT外显子11突变多因素分析显示，安慰剂组RFS的独立预测因素有小肠部位GIST(P=0.0267,HR2.08)、肿瘤大小(P=0.0026,HR1.70)、核分裂数(P0.0001,HR17.07)、存在KIT外显子11突变(P=0.042,HR2.97)39%的患者核分裂数较高(5/50高倍镜视野HPF),Corlessetal.,2010ASCOConference,Abs#10006,总结：突变亚型决定酪氨酸激酶抑制剂的疗效,Z9001试验研究者认为伊马替尼辅助治疗1年能使中高危GIST患者获益，而药物安全性良好。KIT外显子11突变患者可以从辅助治疗中获益，而野生型患者则无效。至于KIT外显子9突变的患者能否从辅助治疗中获益，仍需要更多临床数据进一步验证。,ORR，总体有效率；PR，部分缓解。1.HeinrichMCetal.HumPathol.2002;33:484-495.2.CorlessCLetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44:881-882.AbstractR4447.3.Debiec-RychterMetal.EurJCancer.2006;42:1093-1103.,4.HeinrichMCetal.JClinOncol.2003;21:4342-4349.5.CorlessCLetal.JClinOncol.2005;23:5357-5364.6.CorlessCLetal.JClinOncol.2004;22:3813-3825.7.ZalcbergJRetal.EurJCancer.2005;41:1751-1757.8.BlankeCDetal.JClinOncol.2008;26:626-632.,伊马替尼治疗12个月,一项开放性III期研究,伊马替尼治疗36个月,随访,随访,随机化分配1:1,分层：1）R0切除，无肿瘤破裂2）R1切除或肿瘤破裂,辅助1年对比3年：SSGXVIII/AIO研究：研究设计,JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.,N=400,风险患者数（n=397）伊马替尼治疗36个月198184173133823980伊马替尼治疗12个月199177137884927100,60.1%,47.9%,86.6%,65.6%,36个月,12个月,HR，0.46（95%CI0.320.65）P0.0001,自随机化分配后的时间（年）,0,1,2,3,4,5,6,7,0,20,40,60,80,100,百分比,SSGXVIII/AIO研究：无复发生存期（ITT）,JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.,风险患者数（n=397）伊马替尼治疗36个月19819218415210056130伊马替尼治疗12个月1991881761408746200,HR，0.45（95%CI,0.22-0.89）P=0.019,96.3%,92.0%,94.0%,81.7%,36个月,12个月,0,1,2,3,4,5,6,7,0,20,40,60,80,100,年,JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.,SSGXVIII/AIO研究：总生存（ITT）,百分比,SSGXVIII/AIO研究：结论,与伊马替尼辅助治疗1年相比，伊马替尼治疗3年可改善患者的RFS总生存可作为术后高复发风险GIST患者的治疗伊马替尼辅助治疗耐受性相对较好；严重不良事件少见,JoensuuHetal.JClinOncol.2011;29(suppl).AbstractLBA1.,复发、转移的GIST的治疗,.,84%的患者临床获益,中位生存时间57个月SD患者与OR患者的生存相似,BlankeCDetal.JClinOncol.2008;26:626-632,伊马替尼治疗晚期GIST,伊马替尼是转移复发GIST的一线治疗,伊马替尼治疗转移复发GIST,治疗期间，应评估患者的依从性患者依从性问题被首次纳入NCCN中(2010V2)影响患者依从性的因素有(患者情绪)抑郁,疾病无症状,药物副作用,随访次数少,治疗的复杂和药物价格问题等注意有无其他合并用药，与IM或SU相互作用,复发、转移的GIST的治疗,原发肿瘤的突变状态对IM以及二线SU治疗均有一定的提示意义,B2222试验，N=147,Exon11,EORTC62005III期试验,S0033III期试验,GIST原发突变与IM疗效相关性：KITexon11突变IM治疗获益最显著,KIT原发突变与SU疗效相关性,二线治疗中，GIST原发突变与SU疗效相关性：KIT9突变和野生型疗效优于KIT11突变患者,HeinrichMC,etal.JClinOncol.2008Nov20;26(33):5352-9.,PFS,OS,二线治疗：舒尼替尼(索坦,SU),用于IM耐药或不耐受的GIST患者总体有效率：65,Demetrietal.Lancet,2006;368:1329-38,晚期GIST三线治疗选择,三线治疗选择有临床试验,其他选择(sorafenib,nilotinib,dasatinib),最佳支持治疗(BSC)NCCN2010中对于BSC有所说明,为了姑息性的控制症状症状,重新开始服用之前有效且能耐受的TKI也是BSC的一部分,2012ASCO进展:GIST的三线治疗,GRIDstudy:Regorafenib三线治疗IM&SU进展的GIST,2012ASCO进展:GIST的三线治疗,GRIDstudy:Regorafenib三线治疗IM&SU进展的GIST,Responserate,Regorafenib:突变类型与治疗反应,手术在晚期GIST治疗中的应用,.,手术在晚期GIST治疗中的应用,NCCN2010V2首次总结了GIST的手术原则，包括原发局限的GIST和复发转移GIST的切除问题,仅建议系统治疗下局限性进展的病例以及局限进展期患者经过术前IM治疗降期后的病例适用手术,手术在晚期GIST治疗中的应用,晚期GIST靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶向治疗，目前仍未有循证医学证据支持期待师英强教授牵头的全国多中心试验的结果然而，在基于以下推测，手术在晚期GIST的作用应该得到重视靶向治疗有效或稳定后，适时手术切除病灶达到减瘤，可能对患者有益靶向治疗下大部分病灶被控制良好，仅孤立病灶的进展，手术可能延缓伊马替尼的耐药时间，延长PFS在某些紧急状况下应及时手术：如出血，穿孔，梗阻,靶向药物联合手术治疗晚期GIST,RautCP,etal.JClinOncol2006:232531.,疾病控制,疾病控制,局限性进展,局限性进展,全面性进展,全面性进展,PFS,OS,N=69,进展期GIST靶向治疗后接受手术治疗，显示术前药物治疗反应是术后PFS和OS的唯一影响因素,手术在晚期GIST治疗中的应用,尽管NCCN2010V2中对转移性GIST手术建议的适用范围相当保守，但专家委员会报告中（Taskforce）还有一句，属于预防并发症的手术：Surgeryshouldalsobeconsideredforpatientswithimpendingemergencies,su