骨代谢标记物的临床应用.ppt

骨代谢标记物的临床应用预防和管理骨质疏松症,目录,骨质疏松概况骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用维生素D最新研究进展骨代谢标记物临床应用总结,目录,骨质疏松概况骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用维生素D最新研究进展骨代谢标记物临床应用总结,骨质疏松症的流行病学,预计中国大陆骨质疏松和骨量低下的患者总和在2006年69,400，000人2020年286,600,000人2050年533,300,000人,IOF：TheAsianAuditEpidemiology,costsandburdenofosteoporosisinAsia2009,静悄悄的流行病骨质疏松症！,骨质疏松症卫生经济学,亚洲骨质疏松医疗费用：平均费用（USD）,亚洲各国平均住院时间：髋部骨折：1924天；乳腺癌：13天；卵巢肿瘤：11天；前列腺癌：19天；心脏病：10天并由此推算出各个疾病的平均医疗费用花销,IOF：TheAsianAuditEpidemiology,costsandburdenofosteoporosisinAsia2009,治疗高血脂预防心肌梗塞,防治骨质疏松症预防骨折,治疗高血压预防中风,医学界已将这三种疾病放在同样重要位置,WHO=世界卫生组织（WorldHealthOrganization）NIH=国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth）,骨质疏松症Osteoporosis,WHO:骨质疏松症是一种因骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病1NIH:骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量2,正常骨,骨质疏松,1.GenantHK,etal.InterimreportandrecommendationsoftheWorldHealthOrganizationTask-ForceforOsteoporosis.OsteoporosInt.1999;10(4):259-64.2.NIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.Osteoporosisprevention,diagnosis,andtherapy.JAMA.2001;285(6):785-95.,骨质疏松性骨折常见部位,桡骨远端骨折脊椎骨折髋部骨折,CooperC,AmJMed,1997;103(2A):12S-17S,患者(%),骨质疏松性骨折致死、致残率高,骨质疏松症分类,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会：原发性骨质疏松症诊疗指南（2011年）；中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志；2011:3Vol.4,原发性绝经后骨质疏松（型）自然绝经后（一般发生在绝经后510年内）老年性骨质疏松（型）70岁以后发生的骨质疏松特发性骨质疏松青少年，病因尚不明继发性由影响骨代谢的疾病和/或药物导致的骨质疏松。,骨量的年龄变化曲线,0,10,20,30,40,50,0,10,20,30,40,50,60,70,80,骨量,年龄,最大骨密度,更年期,老年,青春期,发育期,退化期,更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低通常男性的最大骨密度要比女性高30-50%一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性的骨丢失率也较男性为高,男性,女性,预防骨质疏松症性骨折,AmericanHeartAssociation,1996AmericanCancerSociety,1996RiggsBL17(5suppl):505S-511S,发生骨折女性人数,骨折发生率,骨折发生率每1000人每年,BMDT-scores,发生骨折女性人数,*NationalOsteoporosisRiskAssessmentStudy.1.Adaptedfrom:ArchInternMed.2004;164:1108-1112.,女性的骨折发生率(NORA*研究)1,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,18,52,骨折,TheNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA285:785-795,2001,骨密度（70%）,骨质量结构转换率损伤累积矿化程度胶原特性,骨强度,骨密度下降导致骨强度下降，易骨折,骨转换率,微损伤程度,有机基质质量,矿化质量,微结构,BMD,骨质量,骨密度,骨转换率速度过快导致骨密度下降,高骨转换吸收形成,降低骨强度,骨小梁结构破坏,骨量降低,增加皮质骨多孔性减少骨质骨厚度,改变骨基质组成,L.MosekildeTechandHealthCare,1998,Bouxsein.BestPracticeinClinRheum.2005;19:897-911Seeman354:2250-61,DXA检测BMD,BMD(g/cm2)=骨矿化物的含量(g)/area(cm2),诊断：患者BMD与同性别年轻健康成人进行比较,T-Score,1,0,-1,-2,-2.5,低骨量,骨质疏松症,正常骨量,诊断骨质疏松症的金标准,骨密度检测的局限性,目前是骨质疏松症诊断金标准，反映70%的骨质量BMD下降1SD，骨折的风险增加2倍BMDT-2.5骨折发生临床：绝大多数患者骨折前无BMD检查！除BMD检测，如何评估骨质疏松风险？,目录,骨质疏松概况骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用维生素D最新研究进展骨谢标记物临床应用总结,骨代谢标记物的概念,狭义：在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物-骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶-骨转换标志物：骨形成标志物、骨吸收标志物,广义：与骨代谢过程密切相关的或直接参与骨代谢过程的活性蛋白质、激素或/和降解产物等-PTH、甲状腺激素、性激素（睾酮、雌二醇）、降钙素、维生素D,骨代谢的调节激素,甲状旁腺激素（PTH）是甲状旁腺主细胞分泌。骨是最大的钙储备库，PTH总的作用是促进溶骨，升高血钙。,1，25-二羟维生素D3是维生素D在肝和肾经过一定的代谢转变成为活化型后才能发挥其生物学作用,并被认为是一种激素。主要具有促进十二指肠对钙的吸收及空肠、回肠对磷的吸收和转运的双重作用。,降钙素（CT）是由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）分泌CT主要是增强成骨作用。雌激素能使降钙素(CT)的分泌增加。CT减少可能是绝经后骨质疏松发病的一个重要原因。,甲状旁腺素（PTH）,生物学特性:甲状旁腺主细胞分泌的84个氨基酸组成的多肽分子量约为9.5KD分泌呈现日夜节律波动(6:00最高，16:00最低)临床意义:与降钙素、VitD协同作用，调节钙、磷水平，升钙降磷促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收促进骨盐沉积和骨的形成,#.K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南*.血钙应以矫正钙浓度为标准。矫正钙=血清总钙（mg/dl）+0.8（4血清白蛋白浓度mg/dl）=血清总钙（mmol/L）+0.24血清白蛋白浓度（g/L）/10*.慢性肾脏病5期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值底限为佳，并尽可能维持较低钙磷乘积，使CaP4.52mmol2/L2(55mg2/dl2),甲状旁腺素（PTH）,维生素D定义与生理作用,维生素D是一种激素源，而不是维生素:是一种脂溶性类固醇，基本化学结构是胆固醇。1主要形式是维生素D2（钙化醇）与维生素D3（胆骨化醇）。1生理作用：维持正常血液钙与磷的浓度增加小肠钙吸收支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化维生素D的浓度受PTH密切调节，PTH可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素D1,25-(OH)2对于强壮骨骼的形成与维持非常重要,StandingCommitteeontheScientificEvaluationofDietaryReferenceIntakes,IOM,DRIforCalcium,Phosphorus,Magnesium,VitaminD,andFluoride,1stedition,NationalAcademiesPress:WashingtonDC,1999,健康人体骨重塑过程,破骨细胞前体细胞,破骨细胞,单核细胞,成骨细胞前体细胞,成骨细胞,【细胞基础】【基本过程】【表现形式】破骨细胞去除旧骨(破骨/骨吸收)骨的塑建成骨细胞生成新骨(成骨/骨形成)骨的重塑,总I型胶原氨基端前肽,-胶原降解产物,N端骨钙素,骨代谢周期：转换ClinChem1999;45:1858-1860,40个正常人的-CrossLaps昼夜节律变换,骨吸收：-CrossLaps(血I型胶原蛋白的羧基端降解产物),-CrossLaps受进食的影响,不进食组,进食组,骨吸收：-CrossLaps(血I型胶原蛋白的羧基端降解产物),骨形成：P1NP(1型前胶原氨基端延长肽),骨转化标记物骨钙素（Osteocalcin）,骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白，在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素。维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。血清骨钙素是由成骨细胞分泌的一种活性多肽，在调节骨代谢中起重要作用，其水平反映成骨细胞活性。测定血清骨钙素是诊断骨质疏松综合征、佝偻病、代谢性骨病、甲状腺功能亢进或减退症等疾病的参考指标，也可作为老年骨代谢的重要指标之一。,*P0.001vsplacebo,EttingerBetal.JAMA282:637-645,1999Dataonfile,EliLilly14(9):1614-21.,P1NP和-CrossLaps预测骨量丢失,SerumP1NP,SerumCTX,BMD和骨转换指标预测髋部骨折的相对危险度,BMD=骨密度CTX=I型胶原蛋白的C端降解产物D-Pyr=脱氧吡啶诺林,-CrossLaps预测骨折风险,GarneroP.JBoneMinerRes.1996;11:15311538.,-CrossLaps联合其他因素能更好评估骨折风险,低BMD以往骨折史高-CrossLaps低BMD+高-CrossLaps骨折史+高-CrossLaps低BMD+骨折史所有结果均高相对危险度,-CrossLaps预测骨折风险,Johnell.OsteoporosInt,2002,13:527-39,IOF建议，骨吸收标志物(如-CrossLaps)高于绝经前范围2个标准差，表明骨质疏松骨折风险大约增加2倍-CrossLaps是骨标志物中首选的评估骨折风险的标志物之一,2011中国原发性骨质疏松症诊治指南,“骨转换生化标志物可以在药物治疗后16个月发生明显变化，通过测量其变化情况，可以了解骨吸收抑制剂或骨形成促进剂的作用效果，有利于预测疗效，增加药物治疗的依从性在治疗过程中，应注意观察患者的依从性，良好的依从性有助于提高骨质疏松药物降低骨折的疗效.“,原发性骨质疏松症诊治指南（2011）,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志2011年3月第4卷第1期,P1NP/-CrossLaps在治疗开始后3个月即可提供疗效信息BMD评估治疗的效果则要在后两年,监控骨质疏松病人治疗的流程,1CanadianOPguidance,不同BTM指标对于骨吸收程度的反应变化不同,（）,抗吸收治疗与促进合成代谢的药物对BTM影响不同,JBoneMinerRes20:12441253,合成代谢治疗三个月后P1NP即可判断治疗效果治疗监测,合成治疗：用Teriparatide治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150的增加。总P1NP增加超过40就表明合成治疗是成功的。抗再吸收治疗：用双膦酸盐Alendronate治疗的病人总P1NP下降，骨形成标志物下降，表明骨转换正常，这个治疗是成功的。对于抗再吸收治疗骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降。总P1NP下降超过40就表明抗再吸收治疗是成功的。,用P1NP监测治疗,抗再吸收治疗三个月后-CrossLaps即可判断治疗效果治疗监测,在检测基础值后.12.18.24个月检测Alendronate治疗的妇女血清-CrossLaps浓度，有效结果的最小临界值用虚线表示，低于这条线的是治疗成功者。而BMD结果必须高于临界线。由图中可见，骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降，而BMD在两年后仍然显示不一致的结果。LSC=最小有意义变化。LSC是有效结果的最低要求。,-CrossLaps比BMD更早反映治疗效果治疗监测,17位绝经后妇女每天服用1mgEstradiol/50gNorethisteron26:505-511,HRT6月后-CrossLaps即显示变化,1年后BMD依然无显著变化治疗监测,骨质疏松患者依从性差1年内患者依从性为25%-75%11年内患者平均坚持治疗天数为245d2高达60的采取每周一次双磷酸盐的患者，以及近80采取每日一次双磷酸盐的患者，在一年内停止治疗。1PierreD.Delmasetal.EffectofMonitoringBoneTurnoverMarkersonPersistencewithRisedronateTreatmentofPostmenopausalOsteoporosis.TheJournalofClinicalEndocrinology让患者害怕是提高依从性最好的手段),其余8%的原因，如不想有家庭成员一样的遭遇，不想残疾，或者需要坚持治疗,IPSOSHealth,EuropeanSurveyofPhysiciansandWomenwithOsteoporosis,JanuaryApril2005.SponsoredbyRoche/GSK,结论：有益增强依从性的因素是-医生的鼓励和明确的疗效.,骨转换指标应用:疗效早知道，提高依从性,1Europeanguidanceforthediagnosisandmanagementofosteoporosisinpostmenopausalwomen2Biochemicalmarkersofboneturnover:potentialuseintheinvestigationandmanagementofpostmenopausalosteoporosis,血清碱性磷酸酶（ALP）骨钙素（OC）骨型碱性磷酸酶（BALP）1型原胶原C-端前肽（PICP）1型原胶原N-端前肽（PINP）,血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）尿吡啶啉（Pyr）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）,治疗前基础值，治疗后6个月，之后每612个月监控一次治疗前基础值，治疗后3个月，之后每612个月监控一次,至少下降40至少增加40,抗吸收治疗合成代谢治疗,骨形成标志物,totalP1NP,治疗前基础值，治疗后3个月，每612个月监控一次,至少下降3555,抗吸收治疗,骨吸收标志物,-CrossLaps,检测间隔,期望值,治疗,类型,Elecsys,P1NP/-CrossLaps的临床应用和使用建议（IOF）,P1NP/-CrossLaps与骨密度（BMD）比较的优势,骨代谢指标用于监测骨质疏松治疗中的价值,BTM用于骨质疏松治疗时可能出现快速且剧烈的反应，并且已证实在药物研发过程中具有重要作用。BTM对治疗的反应可指导药物剂量以及频率的最佳选择。BTM可帮助建立药物治疗原则以及明确作用机制。开始抗吸收药物治疗后的数天或数周内即出现指标值降低，尤其是骨吸收标志物更为明显。相反，BMD的改变在数月和数年后出现，BTM相对于BMD而言能针对治疗提供早期信息。使用二膦酸盐的患者中BTM指标值降低更为明显（如50%或更多），但骨密度（BMD）的降低仅为轻度（如5%）,BTM比BMD更适合检测骨质疏松治疗,无论是抗吸收治疗还是合成代谢治疗，治疗后BTM和骨密度（BMD）均出现改变。但是治疗后骨密度（BMD）的改变与骨折风险的降低之间关系并不密切，抗吸收治疗尤其明显阿仑膦酸钠后3年内脊柱骨密度（BMD）的改变值仅能使解释骨折风险降低11%，利塞膦酸钠为18%，雷洛昔芬几乎为0。抗吸收治疗后骨质增强的原因有可能是骨小梁穿孔减少（例如改善骨的微结构），这种情况能被BTM所捕获，但不能体现在骨密度（BMD）上研究都表明，BTM降低程度越大，骨折风险降低程度越大,骨转换生化指标的其他应用,NTX水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线时NTX升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间(P=.0006)和中位生存期明显缩短(P24ng/ml(60nmol/L)有效降低跌倒风险23%PR=0.77（95%CI0.65-0.90）维生素D浓度33ng/ml能够使得双磷酸盐治疗效果最大化。（治疗无效人数最少）治疗无应答标准经过2年双磷酸盐治疗后，腰椎,股骨颈,髋关节,大转子T值仍3.0%（超过18个月，腰椎,股骨颈,髋关节,大转子DEXA）超过12个月双磷酸盐治疗后仍发生骨折,比值比置信区间P值,充足维生素D能使抗骨松药发挥最佳疗效,日本一项调查：45名绝经后骨质疏松患者阿伦磷酸钠5mg/d治疗六个月结果：选取了30ng/ml和25ng/ml两个切点值把患者分组。25ng/ml为切点值的两组BMD变化有统计学差异。据此:使用阿伦磷酸钠治疗的VitD至少25ng/ml,MinimumRequiredVitaminDLevelforOptimalIncreaseinBoneMineralDensitywithAlendronateTreatmentinOsteoporoticWomen。CalcifTissueInt(2009)85:398404,充足维生素D能帮助提高骨密度,20,30,60,100,150,50,75,150,250,375,缺乏,不足,中毒,充足,低限,最好,没有必要,每天至少8001000单位连续一年的维生素D补充对所有妇女均合适。最好是在2932ng/ml(7080nmol/l)。血清25(OH)D在2845ng/ml(70110nmol/l)时，甲状旁腺素（PTH）的水平最低。血清25(OH)D的浓度32ng/ml(80nmol/l)时，钙的吸收效率不再升高。没有证据显示要将血清25（OH）D的水平提高到60ng/ml(150nmol/l)以上。,ng/ml,nmol/L,健康人群血清25(OH)D的水平,过量,1血清25(OH)D：建议治疗。2血清25(OH)D.9：具有下列高危因素者建议治疗脆性骨折和骨质疏松病史、或骨折高风险因素；应用抗骨吸收药物治疗骨病；具有症状疑为维生素缺乏症所导致；具有易患维生素缺乏症的相关因素，如日光曝露不足、宗教或文化着装、黑皮肤，等等。甲状旁腺素升高；应用抗癫痫药物或口服糖皮质激素；吸收不良相关的情况。3血清25(OH)D：说明维生素在安全范围；并提出建议，通过日光曝露和饮食维持充足维生素水平,根据血清25(OH)D值，决定是否需维生素治疗,ApplicationguidelineforvitaminDandbonehealthinadultChinese（2014StarterEdition,VitD的实验室检测是否需要分别检测D2和D3？,除非特定情况，一般并不需要分别测定25-OHD3，25-OHD2如果没有补充VitD2，仅仅检测25-OHD3即可，因为食物中的VitD2极少。补充摄入VitD2，就有必要测定25-OHD2一般情况检测25-OHD3和25-OHD2CKD，原发性甲状旁腺激素血症，结节病等患者等