弥漫大B细胞淋巴瘤.ppt

弥漫性大B细胞淋巴瘤临床治疗进展,复旦大学肿瘤医院曹军宁,2007中华医学会恶性淋巴瘤CME,概述,弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuselargeBcelllymphoma,DLBCL）成人淋巴瘤中最常见的一种类型欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%亚洲国家占NHL大于40%,临床特点,可发生于任何年龄，老年人多见，中位发病年龄60-64岁男性稍多于女性典型临床表现：迅速增大的无痛性肿块B症状：1/3骨髓累及：16%肿瘤主要发生在淋巴结内，约1/3淋巴结外首发病灶结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统,形态学特点,具有形态学异质性的肿瘤WHO分类中DLBCL可包括中心母细胞型免疫母细胞型富于T细胞/组织细胞型间变细胞型浆母细胞型表达ALK全长型亚型对临床治疗和预后没有明确的意义，WHO分类中将其归为一类,免疫组织化学,典型的免疫组化表达：CD20+、CD45+、CD79a+、Ki67+、CD3-分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc,国际预后指数IPI年龄调整国际预后指数aaIPI,所有患者：年龄60LDH正常值PS24或期结外累及1个部位IPI评分：低危0-1低中危2高中危3高危4-5,60患者：或期LDH正常值PS24aaIPI评分:低危0低中危1高中危2高危3,IPIInternationalPrognosticIndex,aaIPIAge-AdjustedInternationalPrognosticIndex,侵袭性NHL国际预后指数（IPI）,侵袭性NHL国际预后指数（IPI）,各组化疗CR率和5年生存率分别为低度组：87%和73%低到中度组：67%和51%中到高度组：55%和43%高度组：44%和26%,NCCN指南-2006局限期（I-II期）治疗原则,I-II期：化疗+放疗VS单化疗SWOG8736,75%DLCLI+IE（大肿块）II+IIE（非大肿块）,随机分组,8CHOP(201pts),3CHOP+RT(200pts),MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.,5年无进展生存率CHOP:64%CHOP+RT:77%,MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.,5年生存率CHOP:72%CHOP+RT:82%,MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.,MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.,I-II期：化疗+放疗VS单化疗ECOG1484,I（大肿块）IEII,IIE352pts,Arm1179pts,Arm2173pts,HorningS,JCOVol22(15),2004:3032-3038,(A)Disease-freesurvival,(B)failure-freesurvival,and(C)timetoprogressionforcompleteremissionpatients.,HorningS,JCOVol22(15),2004:3032-3038,总生存率无差别,NCCN指南-2006局限期（I-II期）治疗原则,NCCN指南-2006广泛期（III-IV期）治疗原则,CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤总生存率比较,Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.,年,患者死亡3年生存预测CHOP2268854%m-BACOD2239352ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%,0,1,2,3,4,5,6,生存率,(%),DLBCL,CD20,CHOP利妥昔单抗:初治侵袭性淋巴瘤(GELA研究),随机,CHOPx8周期(每3周),R+CHOPx8周期(在CHOP疗程的第一天使用),美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days15,侵袭性NHL(85%为DLBCL)IIIV期60-80岁未接受过治疗,Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10,Coffieretal.NEngJMed2002;346:235,CHOPR+CHOP患者数202199年龄平均6969分期III-IV79%80%体力状况122%17%LDH升高65%67%巨大肿块30%32%骨髓受累28%28%,CHOP利妥昔单抗(GELA研究),CHOP利妥昔单抗(GELA研究),806040200,美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=197),p=0.005,CR,CRu,PR,SD,PD,Death,NE,Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10,5年随访,58%,45%,年,012345,59%,47%,62%,70%,51%,57%,83%,68%,CHOP利妥昔单抗(GELA研究),生存率,(%),Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10,R-CHOP,CHOP,Coffieretal.NEngJMed2002;346:235,3/4度不良反应R+CHOP(%)CHOP(%)发热25感染1220心脏88神经59肺811肝35,CHOP利妥昔单抗(GELA研究),Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10,初治DLBCL18-60岁IPI0,1II-IV期I期大包块,6x类CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E),6x类CHOP(CHEMO)+R+30-40Gy(Bulk,E),随机,类CHOP方案利妥昔单抗治疗初治DLBCL(MInT研究),PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157),平均年龄4747组织分型(%)DLBCL8786其他1314大包块(%)4850B症状(%)2624结外病灶(%)3533,Chemon=410,R-Chemon=413,PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157),类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究),CHOEP-2144%44%CHOP-2148%48%MACOP-B4%4%PMitCEBO4%4%,Chemo,(n=410),R-Chemo,(n=413),PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157),类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究),Chemo(n=346)*(%),R-Chemo(n=350)*(%),CR/CRu,68%,86%*,PR,15%,5%,NC,5%,3%,PD,11%,4%*,治疗期间死亡,1%,1%,*p=0.001,*p0.00000005,PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157),*可评估患者,类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究),p=0.0001,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,R-CHEMO,CHEMO,20,40,93%,84%,生存率,(%),PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91,3年总生存,类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究),p0.0001,79%,59%,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,20,40,无事件生存率,(%),R-CHEMO,CHEMO,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91,3年无事件生存,类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究),PfreundschuhM,etal.Blood2004;104:40a(Abstract157),类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)不良反应,(%),随机2x2析因设计,6xCHOP-21+36Gy(Bulk,E),6xCHOP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E),6xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E),6xCHOEP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E),61-75岁初治I-IV期侵袭性NHL,剂量密度研究NHL-B2,剂量密度研究NHL-B2,Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641,剂量密度研究NHL-B2,Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641,Copyright2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.,Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641,Figure1.Event-freesurvivalintheNHL-B2trial,Copyright2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.,Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641,Figure2.OverallsurvivalintheNHL-B2trial,WHOgrade3andgrade4eventsobservedinpatientstreatedwithCHOP-21,CHOP-14,CHOEP-21,andCHOEP-14,Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:634-641,随机2x2析因设计,6xCHOP-21+36Gy(Bulk,E),6xCHOP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E),6xCHOEP-21+36Gy(Bulk,E),6xCHOEP-14+G-CSF+36Gy(Bulk,E),18-60岁侵袭性NHLLDH正常,剂量密度研究NHL-B1,Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:626-633,Copyright2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.,Pfreundschuh,M.etal.Blood2004;104:626-633,Overallsurvivalof710patientstreatedaccordingtotheNHL-B1protocol,老年DLBCL,随机,CHOP,R-CHOP,有效患者,随机,R维持,观察,Rituximab-CHOPversusCHOPaloneorwithmaintenancerituximabinolderpatientswithdiffuselargeB-celllymphoma,Habermann，JClinOncol.2006Jul1;24(19):3121-7.,R维持vs观察,3年FFS:R-CHOP53%CHOP46%p=0.042次随机后的2年FFSR维持76%观察61%p=0.009,Habermann，JClinOncol.2006Jul1;24(19):3121-7,FFSwasprolongedwithMRafterCHOP(P=.0004)butnotafterR-CHOP(P=.81),2-yearFFSR-CHOP：77%R-CHOP+MR：79%CHOP+MR：74%CHOP：45%,Habermann，JClinOncol.2006Jul1;24(19):3121-7,预后研究,IPI对侵袭性NHL的预后有很好的预测功能但相同IPI分值DLBCL患者治疗后生存期情况并不一致表明DLBCL是一种存在明显生物学异质性的疾病从分子水平对DLBCL进行分类基因表达的研究：cDNA微阵列技术(microarray),生发中心B细胞样（GCB）vs活化B细胞样（ABC）,所有患者5年生存率52