肺癌化疗的规范性治疗.ppt

肺癌化疗的规范性治疗,肺癌,发病率在大多数国家明显，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。我国近30年发病率亦明显，尤其在大城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。从我国分布来看，上海、北京、东北和沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个高发区宣威和个旧。,肺癌,NSCLC80%，腺/鳞癌比例，III/IV期65%占恶性肿瘤死亡人数1/3死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌,小细胞肺癌,小细胞肺癌(SCLC),SCLC约占肺癌20-25%通常与吸烟有关。生物学特性恶性程度高，确诊时大多为III/IV期，胜床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早期患者可手术治疗。局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性放疗。,小细胞肺癌(SCLC),最大的特点是早期运处广泛转移，确诊时70-90%病人已有临床或亚临床淋巴M或血行M。不治疗MST仅为6-8W，在诊断时尚未转移的小部分病人不治疗MST为12-15W。对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发急需新药物及治疗方法。,小细胞肺癌的治疗结果,局限期RR65%90%(CR45%75%)MST1016M5年生存率18%广泛期RR70%85%(CR20%30%)MST612M5年生存率1%2%,小细胞肺癌的治疗：局限期,联合化疗(适当增大剂量)EP依托泊苷+顺铂CDE环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷46个周朝,增加疗程无明显临床意义放射治疗减少局部复发率有可能提高5%的生存率可能增高治疗相关的死亡率早期治疗及合并化疗更有效,小细胞肺癌的治疗：广泛期,联合化疗(46)周期EP/EC：依托泊苷+顺铂或卡铂CAO：环磷酰氨+阿霉素+长春新硷放疗减少局部复发率未提高生存率,小细胞肺癌有效的药物,单药有效率在30%以上CTXIFOHN2ADMMTXVCRVP-16CBPDDPHMMTAXENSTPTCPT-11单药有效率在30%以下或有待证实BCNUCCNUWe-CCNUPCBVDSACNU,国内SCLC综合治疗的结果,年代化疗方案例数生存率19751981COPP1577%(5年)19831988COME42819%(5年)19891992CE-CAP19824%(3年),SCLC有效的化疗方案,COMECTX800mg-1200mgivd1、8VCR1-2mgivd1、8MTX10-20mgivorimd3、5、10、12VP-16100mgivd373周为1周期，23周期为一疗程CAOCTX1000mg/m2ivd1ADM45mg/m2ivd1VCR2mgivd13周为1周期，23周期为一疗程,SCLC有效的化疗方案,EPVP-16100mg/m2ivd13DDP25mg/m2ivd133周为1周期，23周期为一疗程CECBP300mg/m2ivd1VP-16100mg/m2ivd374周为1周期，23周期为一疗程CODEDDP25mg/m2/wivw19VCR1mg/wivW1、2、4、6、8ADM40mg/m2/wivd1W1、3、5、7、9VP-1680mg/m2/wivW1、3、5、7、980mg/m2/wpod2、3W1、3、5、7、99周为一疗程,SCLC的治疗现状,DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的缓解率可高达90%80%90%病人在完成治疗的数月后复发急需二线治疗由于耐药性产生，一般二线治疗的效果很差,SCLC治疗的新选择,1996年Topotecan(TPT)的疗效首次在一线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗一线化疗失败的SCLC，为SCLC的治疗开辟了新的途径,TPT的作用机制,拓扑异构酶I(Topo-I)抑制剂Topo-I在DNA复制过程中使DNA单链断裂TPT阻止Topo-I修复断裂的DNADNA在继续复制的过程中，TPT与Topo-I结合DNA使其不能完成复制DNA损害导致细胞死亡,TPT的药代动力学,TPT在血浆中迅速水解，具有活性的闭环型(内酯)与无活性的开环型动态平衡清除率与剂量无关蛋白结合率约35%20%60%肾排泄未发现有活性的代谢产物个体差异较大可透过血脑屏障，脑脊液为血浆浓度1/3,肝肾损害对TPT药代动力学的影响,与肾功能相关的清除率MTD=1.5mg/m2forCrCI40-59ml/minMTD=0.75mg/m2forCrCI20-39ml/min高胆红素血症在研究剂量下不影响药代动力学丙磺舒降低TPT的清除率，药物半衰朝廷长,TPT与其它药联合用药顺序,先DDP后TPT，肾小管亚临床毒性可增加骨髓毒性先VP16后TPT，可有协同作用先TPT后G-CSF(先G-CSF或同时注射可增强TPT骨髓抑制2-3倍)苯妥英钠可增加TPT的清除影响疗效丙磺舒可降低TPT清除要注意剂量,TPT单药与CAO联合化疗比较,大量临床资料显示TPT单药与CTX+ADM+VCR三药联合化疗在二线治疗复发性SCLC具有同样的疗效和安全性,TPT与CAO化疗方案,TPTTPT1.5mg/m230分钟静脉滴注连续5天21天一个周期CAOCTX1000mg/m2IVDIADM45mg/m2IVD1VCR2mgIVD121天一周期,TPT与CAO比较,TPTCAO病例数107104完全缓解01.0%部分缓解24.3%17.3%疾病稳定19.6%11.5%疾病恶化45.8%52.9%CR+PR24.3%18.3%P=0.257,TPT与CAO比较,TPTCAON=107N=104中位时间缓解朝(W)14.114.6进展时间(W)13.312.1生存时间(W)24.722.0P=NS,TPT与CAO比较,TPT与CAO比较，TPT能明显的改善与疾病相关的四种临床症状呼吸困难疲乏声音嘶哑每日活动受限,TPT与CAO毒性比较,TPT在38%的疗程中出现IV度中性粒细胞减少症，而CAO组的发生率为51%，没有统计学差异TPT组易出现贫血和血小板减少症CAO组更多见非血液学毒性(恶心、呕吐、尤其是神经毒性)，并需减量,TPT治疗复发SCLC,研究者病例CRPRCR+PRMSTArdizzoni4561117(37.8%)6.9MPerez-soler32336(11%)20.0WEckhardt36347(19%)26.6WSCHILLER10702626(24.3%)24.7WvonPawel57178(14%)25.7W,TPTII期临床试验(EORTC),300例复发SCLC分为敏感病人(一线化疗后3个月以上复发)和耐药病人(一线化疗中恶化或化疗后3个月内复发)总RR22%,敏感组38%(6例CR),耐药组6.4%(病情恶化多),两组显著性差异SD中耐药组40%，敏感组31%RT7.6月，缓解病人的MST12.5月，敏感组MST6.9月，耐药组MST4.7月P=0.0027,TPTII期临床试验(RORTC),TPT耐受性较好中性粒细胞减少非累积性敏感和耐药组的副作用发生率相似IV度血液学副作用的中位持续时间为7天或更短非血液学毒性轻微，严重胃肠道反应少见，不需常规预防性给药。,TPT单药治疗SCLC的疗效,治疗剂量病例CRPRCR+PR(mg/m2)(n)(例)(例)(%)二线1.5743510.8二线1.59271321.7二线1.598189.2二线1.5280310.7二线1.510702624.3二线1.2*451615.6一线2.04801939.6一线1.2*4422050.0*中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2:155-158,TPT的III/IV度血液学毒性,血液学毒性病例数(141)百分率周期数(286)百分率白细胞减少127227III度4934.76221.6IV度64.282.7N减少115199III度5035.47020.4IV度117.8113.8血小板减少6385III度139.2155.2IV度53.862.0Hb减少76113III度85.6124.1IV度85.682.7*中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2:155-158,TPT在10%以上患者出现的非血液学毒性,毒性反应例数(141)WHO毒性分级I+IIIII+IVIIV例数%例数%例数%恶心呕吐8056.596.38963.1厌食7553.185.68358.8疲劳5438.2117.76546.0乏力4531.8107.05539.0脱发2819.710.72920.5腹泻1611.242.82014.1疼痛1510.621.41712.0*中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2,155158,TPT总结,I期临床试验复发SCLC患者PR达8个月II期临床试验初治SCLC有效率39%，平均生存期10个月TPT是SCLC一线和二线有效的药物对脑转移有效，63%有N系统症状缓解轻度肾功能损害及肝功能不全病人不必调整剂量,TPT总结,TPT单药与CAO联合化疗疗效相似TPT对疾病相关症状缓解显著中性粒细胞减少是主要限制剂量毒性，但非累积性，通过剂量调整和G-CSF治疗可控制，一般1周可恢复非血液学毒性轻微可控制,TPT一线治疗,TPT一线治疗广泛期SCLCTPT2.0mg/m2静脉滴注30分钟连续5天48例PR19例RR39%1年生存率39%联合?,TPT对SCLC的中枢神经系统M,在5个TPT的II期临床试验中有2个试验的患者有中枢神经系统转移Depierre试验5/9获得缓解EORTC试验4/11获得缓解,TPT+其它联合,TPT+DDP+PaclitaxelTPT+CTX有效率29%TPT+CBP+PaclitaxelTPT+VP16先用VP16有协同作用TPT+IFO有效率4570%,PCT方案一线治疗ED-SCLC,PCTGCPET(PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL)Number808888IVtox(%)332739ToxDea(%)768MTTP(mo)756MS(mo)129111-ysur(%)502843*ProcASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract1184,非小细胞肺癌,UICC肺癌TNM分期(1997),T：原发肿瘤T0：无原发肿瘤证据TX：仅痰癌细胞T1：3cm，未累及主支气管T2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突1cm，CT的敏感性79%，特异性89%，假阳性率40%,DetterbeckFC,etal.2001,手术切除原则,1.肺叶切除术或全肺切除术（如生理上可行）2.局限性切除（如生理上限制）3.N1和N2淋巴结切除并标明分组（至少取4个N2站的淋巴结样本，或行系统性淋巴结清扫）4.如经胸外医生确定为不可手术，临床期和期的患者应接受根治性放疗5.如解剖学上合适且能够达到切缘阴性，保留肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切除术。6.所有切缘行快速冰冻切片,肺癌手术性质,完全性切除将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净，无肉眼或显微镜下癌残留的手术不完全性切除大部分病灶已被切除，但有肉