传出神经系统(胆碱能N).pptVIP

1,传出神经系统药理概论,.,2,内容提要,传出神经系统的递质和受体传出神经系统的生理功能传出神经系统药物基本作用及其分类,第一节概述,传出神经分类,1.按传统生理解剖学分类,4,第一节概述,胆碱能神经：1.全部自主神经的节前纤维2.运动神经3.副交感神经的节后纤维4.少数交感神经节后纤维（汗腺和骨骼肌血管舒张神经）去甲肾上腺素能神经：几乎全部交感神经节后纤维,（改自KatzungBG.Basic摄取2非神经系统(15-25%),9,第二节传出神经系统的递质和受体,10,受体分布受体激动后效应肾上腺素受体受体1受体皮肤、黏膜、内脏平滑肌收缩瞳孔开大肌扩瞳2受体突触前膜负反馈调节、抑制NA释放受体1受体心脏心率，传导加快，收缩力增强2受体支气管平滑肌舒张冠状、骨骼肌血管舒张肝脏肝糖元分解增加，促糖异生3受体脂肪组织脂肪分解,第二节传出神经系统的递质和受体,四、肾上腺素受体,11,传出神经系统的生理功能,第二节传出神经系统的递质和受体,12,第二节传出神经系统的递质和受体,传出神经系统的生理功能小结去甲肾上腺素能神经兴奋:机体运动、观察及应激胆碱能神经兴奋:机体对外界的反应下降，进行休整和积蓄能量双重支配、优势效应、中枢/局部调节交感优势：心血管副交感优势：消化、泌尿、腺体,13,2.N胆碱受体：配体门控型受体其有4个亚基组成，每个N受体由两个亚基和亚基组成五聚体，中间形成通道，两个亚基上有ACh激动点。神经冲动ACh释放两个亚基离子通道开放终板电位达阈值激活通道终板电位,第二节传出神经系统的递质和受体,五、受体功能及其分子机制,M胆碱受体：G-蛋白偶联受体一级结构460-590个氨基酸M受体激动与G蛋白偶联磷脂酶C三磷酸肌醇(IP3),二酰基甘油(DAG)效应,3.肾上腺素受体：G-蛋白偶联受体1激活磷脂酶(C，D，A2)IP3,DAG2激活腺苷酸环化酶cAMP激活腺苷酸环化酶cAMP,14,第三节基本作用及其分类,药物可能的作用环节?,15,第三节基本作用及其分类,一、传出神经系统药物基本作用（一）直接作用于受体激动剂拮抗剂（二）影响递质1.影响递质生物合成2.影响递质释放3.影响递质的转运和贮存4.影响递质的生物转化：胆碱酯酶抑制剂,16,第三节基本作用及其分类,传出神经系统药物的分类及代表药拟似药拮抗药拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动药胆碱受体阻断药（阿托品）M,N受体激动药（卡巴胆碱）1受体阻断药M受体激动药（毛果芸香碱）N2受体阻断药N受体激动药（烟碱）胆碱酯酶抑制药（新斯的明）,17,第三节基本作用及其分类,拟似药拮抗药拟肾上腺素药抗肾上腺素药受体激动药（）受体阻断药（拉贝洛尔）受体激动药（）受体阻断药（酚妥拉明）受体激动药（）1受体阻断药（哌唑嗪）1受体激动药（多巴酚丁胺)受体阻断药（普萘洛尔）2受体激动药（沙丁胺醇）1受体阻断药（阿替洛尔）,18,拟胆碱药物,.,19,作用机制:胆碱受体激动药直接作用拟胆碱药:激动胆碱受体抗胆碱酯酶药间接作用拟胆碱药:抑制胆碱酯酶活性,拟胆碱药物,20,胆碱受体激动药（cholinoceptoragonists）可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。M胆碱受体激动药胆碱酯类乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱生物碱类毛果芸香碱、毒蕈碱N胆碱受体激动药N胆碱受体有NN和NM两种亚型。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。,内容提要,一、胆碱受体激动药,21,神经递质不稳定酯键不易透过血脑屏障季铵盐选择性低作用广泛副作用多只作工具药,乙酰胆碱(acetylcholine,ACh),胆碱受体激动药,22,【药理作用】,M样作用:胆碱能神经全部节后纤维兴奋减少消耗贮存资源N样作用N1受体：全部自主神经节兴奋N2受体：骨骼肌兴奋产生收缩中枢作用:无(学习记忆|镇静全麻),乙酰胆碱(acetylcholine,ACh),胆碱受体激动药,23,M样作用（M样症状）,1/瞳孔缩小、睫状肌收缩（缩瞳、视力模糊）2./腺体泪腺、汗腺、唾液腺（流泪、流涎、盗汗）3/平滑肌胃肠、膀胱、呼吸道平滑肌括约肌（恶心呕吐、腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿）4/心血管心脏血管扩张（心率、血压）,乙酰胆碱(acetylcholine,ACh),胆碱受体激动药,24,其他人工合成胆碱酯类卡巴胆碱仅用于青光眼（glaucoma）,0.51.5%滴眼液。醋甲胆碱：适用于口腔粘膜干燥症,胆碱受体激动药,25,毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品),叔胺化合物，易吸收激动M胆碱受体眼及腺体作用强心血管系统作用弱,M胆碱受体激动药,26,毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品),缩瞳调节痉挛降低眼内压,1、对眼的作用,M胆碱受体激动药,27,M胆碱受体激动药,毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品),2.对腺体作用：激动腺体M受体使分泌增加，对汗腺唾液腺影响最明显,28,M胆碱受体激动药,毛果芸香碱(pilocarpine，匹鲁卡品),临床用途:青光眼(glaucoma)首选药物虹膜炎：防止炎症时虹膜与晶状体粘连其他:M受体阻断药的解救不良反应/注意事项,29,液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N受体作用广泛、复杂，故无临床实用价值,N胆碱受体激动药,烟碱(nicotine,尼古丁),（剧毒）,30,作用机制:胆碱受体激动药直接作用拟胆碱药:激动胆碱受体抗胆碱酯酶药间接作用拟胆碱药:抑制胆碱酯酶活性,拟胆碱药物,31,二、抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药作用机制一般特性常用易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒机制中毒表现中毒诊断及防治,32,抗胆碱酯酶药,乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE),33,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,34,易逆性抗AChE药新斯的明Neostigmine毒扁豆碱Physostigmine他克林Tacrine多奈哌齐Donepezil,难逆性抗AChE药有机磷酸酯类(organophosphate),抗胆碱酯酶药,35,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂,药动学特点：1.p.o生物利用度低2.不易透过BBB3.不易透过角膜,抗胆碱酯酶药,化构中含季铵基团,36,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂,作用与机制ACh积聚胆碱酯酶长时间受抑制与骨骼肌运动终板上N2受体结合,抗胆碱酯酶药,37,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂,临床应用（1）重症肌无力(myastheniagravis)自身免疫性神经肌肉传递功能障碍，发病率0.05%,N2受体抗体，终板N2受体数减少7090）15min起效，维持24h。过量引起“胆碱能危象”：出现M样N样症状，肌无力加重。疗效不佳时+免疫抑制药,抗胆碱酯酶药,38,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂,临床应用（2）术后腹气胀和尿潴留，促进排气和排尿。（3）对抗阿托品中毒的外周症状。（4）非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救不良反应：使用治疗量，副作用比较小过量产生胃肠道反应，肌肉颤动等。机械性肠梗阻、尿路阻塞和支气管哮喘患者禁用,抗胆碱酯酶药,39,毒扁豆碱Physostigmine（依色林Eserine）,局部用于眼用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱不同处：机制不同作用快、强、久，刺激性强,吸收作用机制与新斯的明相似与新斯的明不同处：P.O、注射易吸收（叔铵）易透过BBB(中枢作用)易透过角膜,抗胆碱酯酶药,40,抗胆碱酯酶药,可逆性抑制中枢胆碱酯酶，用于老年性痴呆阿尔茨海默病（AlzheimersdiseaseAD)他克林多奈哌齐,41,难逆性胆碱脂酶抑制药有机磷酸酯类中毒及解救一.有机磷酸酯类的中毒：农用杀虫剂：E1059、敌百虫、敌敌畏、乐果化学毒气：沙林、塔朋、索曼有机溶剂：增塑剂,抗胆碱酯酶药,42,“胆碱脂酶老化”,【有机磷酸酯类中毒机制】,与胆碱脂酶抑制药形成共价键结合，不易解离胆碱脂酶抑制药失活Ach大量积聚M、N受体过度兴奋,抗胆碱酯酶药,43,【中毒症状】急性中毒：1.轻度：M样症状2.中度：M+N样症状3.重度：MNCNS症状先兴奋（兴奋、不安、谵妄、抽搐）后抑制：呼吸中枢麻痹（死亡主因）慢性中毒：血中AChE减少，神经衰弱综合征、多汗、腹胀等。,抗胆碱酯酶药,44,M受体阻断药阿托品（迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑制作用差）胆碱酯酶复活药一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，主要药物有碘解磷定和氯解磷定,【中毒的防治】,抗胆碱酯酶药,45,【机理】1.复活AchE:氯解磷定磷酰化AChE(无活性)磷酰化氯解磷定AChE2.结合游离的有机磷:有机磷氯解磷定磷酰化氯解磷定,氯解鳞定(pralidoximechloride),胆碱酯酶复活药,46,【特点】1.对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异2.对骨骼肌处的AChE复活最明显,能迅速控制肌肉震颤。,氯解鳞定(pralidoximechloride),胆碱酯酶复活药,47,【不良反应】偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊。因本药给药方便，不良反应较碘解磷定轻，且价格低廉，因此已成为胆碱酯酶复活药中的首选药。,氯解鳞定(pralidoximechloride),胆碱酯酶复活药,48,思考题,1.双眼去动眼神经的兔，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？请说明理由。2.阿托品解救有机磷酸酯类中毒的机制是什么？最先解除哪些症状？,49,抗胆碱药物,（Anticholinergicdrugs）,.,50,分类：M胆碱受体阻断药：N1受体阻断药N胆碱受体阻断药N2受体阻断药,抗胆碱药,51,阿托品和阿托品类生物碱代表药物：阿托品药理作用及作用机制临床应用不良反应及中毒禁忌证其他药物：山莨菪碱、东莨菪碱,M受体阻断药,52,2.颠茄生物碱的合成、半合成代用品合成扩瞳药：后马托品、托吡卡胺、环喷托酯合成解痉药：季铵类解痉药异丙托溴铵、溴丙胺太林叔铵类解痉药盐酸双环维林、盐酸黄酮哌酯、选择性M受体阻断药：哌仑西平,M受体阻断药,53,颠茄,曼陀罗,莨菪,1、阿托品和阿托品类生物碱,54,【药代】口服或粘膜给药易吸收全身分布（血脑屏障和胎盘屏障）达峰和消除快60%以原形从尿排出。,阿托品Atropine,1、阿托品和阿托品类生物碱,55,【药理作用机制】选择性M受体阻断（但对M受体亚型选择性低），大剂量对N1受体也有阻断作用。,阿托品Atropine,1、阿托品和阿托品类生物碱,56,【药理作用】阿托品的作用广泛，各器官对阿托品的敏感性不一样，从高到低依次为：腺体分泌减少瞳孔开大和调节麻痹心率增快膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降中枢作用,1、阿托品和阿托品类生物碱,57,作用用途不良反应1、抑制腺体分泌,严重盗汗流涎症,口干乏汗、皮肤干燥,唾液腺汗腺泪腺呼吸道腺体胃腺,全身麻醉前给药,强弱,1、阿托品和阿托品类生物碱,58,作用用途不良反应2、眼（局部滴眼或全身给药均出现）,扩瞳升眼内压调节麻痹,虹膜睫状体炎检查眼底验光配镜（限于儿童）,视力模糊*青光眼禁用,1、阿托品和阿托品类生物碱,59,1、阿托品和阿托品类生物碱,60,作用用途不良反应3、平滑肌,解痉止痛（胃肠绞痛）膀胱刺激症胆、肾绞痛时+哌替定,便秘小便困难*禁用于前列腺肥大,强弱,阿托品能松弛许多内脏平滑肌，对过度活动及痉挛者，其松弛作用较明显。,1、阿托品和阿托品类生物碱,61,（1）较大dHR（阻断窦房结M2受体）（12mg）,药理作用用途不良反应4、心脏,心悸、增加心肌耗氧量、心律失常,（2）房室传导加快,迷走神经过度兴奋缓慢型心律失常,1、阿托品和阿托品类生物碱,62,作用用途不良反应5、血管与血压,皮肤潮红、温热,感染性休克*伴HR和T者除外,较大剂量扩血管改善微循环,1、阿托品和阿托品类生物碱,63,作用用途不良反应6、CNS,兴奋延脑、大脑多言、谵妄、幻觉、定向障碍、运动失调、惊厥昏迷、呼吸麻痹,解救有机磷中毒,1、阿托品和阿托品类生物碱,较大剂量中枢兴奋,64,阿托品小结【药理作用】1.抑制腺体分泌2.眼（扩瞳、升眼内压、调节麻痹）3.解除内脏平滑肌痉挛4.心脏（心率、传导加快）5.血管与血压（扩血管抗休克）6.CNS（先兴奋后抑制）,1、阿托品和阿托品类生物碱,65,阿托品小结【用途】1.解除平滑肌痉挛（内脏绞痛）2.虹膜睫状体炎、眼底检查、验光配镜（限于儿童）3.制止腺体分泌（全麻前给药、严重盗汗、流涎）4.抗缓慢型心律失常5.抗休克（感染性休克）6.有机磷酸酯类、毒蕈碱中毒解救,1、阿托品和阿托品类生物碱,66,阿托品小结莨菪碱类阿托品，抑制腺体平滑肌；瞳孔扩展眼压升，调节麻木心率快；大批改良微循环，中枢高兴须防备；作用普遍有利弊，应用注意心血管。临床用处有六点,胃肠绞痛即时除；抑制分泌麻醉前，散瞳配镜眼顶检；防止“虹晶粘”，能治心动缓；感染休克解痉挛，有机磷中毒它首选,1、阿托品和阿托品类生物碱,67,山莨菪碱又称654，人工合成品称为654-2*用于感染性休克、内脏平滑肌痉挛与Atropine比较：1.对血管痉挛的解痉作用选择性相对较高2.抑制腺体、扩瞳作用Atropine3.不易透过BBB,山莨菪碱Anisodamine,1、阿托品和阿托品类生物碱,68,后马托品Homatropine与阿托品相比，起效快，作用时间短。用于散瞳查眼底，验光。作用快、短注意：调节麻痹作用不如Atropine所以儿童验光需用Atropine,一、合成扩瞳药,2、阿托品的人工合成代用品,69,季铵（P.O、BBB）与阿托品相比：不易透过血脑屏障，中枢作用少，对胃肠道选择作用强，同时抑制胃酸分泌应用：治疗腹痛和胃、十二指肠溃疡（与H2