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嗜麦芽窄食单胞菌耐药机制与临床用药 胡 斌 1 ,李 延 2 ,肖轶雯 3 (1. 西安市第四医院, 710004; 2.西安市第一医院, 710004; 3.中南大学湘雅二医院,长沙 410011) 摘 要 阐述嗜麦芽窄食单胞菌的临床耐药机制,并综述了嗜麦芽窄食单胞菌对各类常用抗菌药物的耐药情 况,以期对选择临床治疗药物有所帮助。 关键词 嗜麦芽窄食单胞菌;耐药机制;治疗药物 中图分类号 R978 文献标识码 A 文章编号 100420781(2008) 0520573203 嗜麦芽窄食单胞菌( stenotrophomonas maltophilia, S MA)广 泛分布于自然界,以往其临床感染并不常见。近年来,由于广 谱抗生素的大量使用、 免疫抑制药和介入性医疗操作等,使该 菌成为了医院感染的重要病原菌之一,在革兰阴性非发酵菌 中,其临床的检出率仅次于铜绿假单胞菌和不动杆菌而居第三 位,主要引起呼吸道感染、 心内膜炎、 尿路感染、 中枢神经系统 感染及败血症等 1,2。由于 S MA对包括 2 内酰胺类、 喹诺酮 类、 氨基苷类在内的几乎所有抗菌药均可表现出耐药性,且耐 药机制相当复杂,因此其临床治疗非常棘手,现就其耐药机制 综述如下。 1 S MA多重耐药的机制 细菌对两种或两种以上结构不相关的抗生素耐药的现象 称为多重耐药(MDR)。导致S MA多重耐药的因素主要与其 外膜通透性降低、 外排泵系统、 各种水解酶的产生及靶位迅速 突变有关。其中膜屏障、 多重外排泵、 产生水解酶是造成多重 耐药的最重要因素。 1. 1 S MA对 2 内酰胺类抗生素的耐药机制 S MA耐 2 内酰 胺类抗生素的主要机制是产生具有灭活活性的L1及L2型 2 内 酰胺酶。两者同为可诱导酶,前者属于金属 2 内酰胺类酶,后 者属于丝氨酸活性酶。L1酶可被亚胺培南诱导表达,属Bush分 类的3a族,是一类活性部位为金属离子,且必须依赖少数金属 离子(主要是锌离子)而发挥催化活性的酶类。L1酶的活性可 被离子螯合剂EDTA、 非咯林或巯基类化合物所抑制。该类酶 除不能水解氨曲南外,对包括碳青霉烯类在内的其他 2 内酰胺 类抗生素耐药, L1对2 内酰胺类天然耐药,其水解青霉素的速 度较水解亚胺培南及头孢菌素更快。L2为具有丝氨酸活性位 点的2e类头孢菌素酶,能水解氨曲南及头孢菌素,但不能水解 碳青霉烯类抗生素,能被临床常用的 2 内酰胺酶抑制药抑制, 对克拉维酸的敏感性较三唑巴坦和舒巴坦强。两种 2 内酰胺 酶均可同时诱导产生,因而表现对亚胺培南100%耐药。以往 认为2 内酰酶L1,L2在共同的调节机制下表达,ALOSON等 3 发现L1,L2不共同表达,但调控机制间有共同之处。L1,L2进化 相当快,其进化的驱动力可能与2 内酰胺类抗生素的选择压力 有关。在一株S MA临床分离株基因组的研究中发现,多重耐药 收稿日期 2007203220 作者简介 胡 斌(1971 - ) ,男,陕西西安人,主管药师,主要从 事临床药学抗感染专业工作。电话: (0) E2mail: syhubin 126. com。 的S MA除L1、L2外,广谱 2 内酰胺类酶基因位于可移动元件 上,在适宜环境中可与其他菌株交换遗传物质 4 ,这也可能是 导致该菌耐药性在临床上传播较快的原因之一。除了L1及L2 酶外, S MA还能产生其他多种 2 内酰胺酶,但其所产生各种酶 类的具体分型并不完全清楚 5,6。 1. 2 S MA对氨基苷类药物的耐药机制 S MA对氨基苷类耐药 主要是由于aac(6)2Iz基因编码修饰酶的作用。该酶能将氨基 苷类抗生素游离氨基乙酰化,将游离羟基磷酸化、 核苷化,由此 导致抗生素失去活性。氨基苷类药物结构相似,故常出现明显 的交叉耐药现象,其表达产物能使S MA对妥布霉素、 奈替米星 及阿米卡星的敏感性下降,但对庆大霉素无效 7。此外 ,外膜 蛋白通透性改变也是引起氨基苷类药物耐药的原因之一 8。 1. 3 S MA对喹诺酮类药物的耐药机制 S MA对喹诺酮类的耐 药机制主要是膜屏障及外排泵s meDEF的作用。虽然在多种革 兰阴性菌中,喹诺酮类耐药常常与靶位拓扑异构酶 或 的喹 诺酮类耐药决定区(QRDRs)突变有关,但最近研究发现,在 S MA的耐药菌株中,突变与喹诺酮类耐药并无明确关系 9。环 丙沙星可能是外排泵SmeABC的特异性底物之一 10。R I BERA 等 11报道证明了外排泵抑制药可提高喹诺酮类药物的抗菌活 性。 1. 4 其他药物的耐药机制 S MA对磺胺类的耐药取决于耐药 基因suL1的存在。suL1基因可由 型整合子介导,在不同菌株 间传递 12。S MA对红霉素的耐药除外排泵 ,还有编码红霉素 甲基化的基因。外排泵s meDEF可以外排四环素、 氯霉素。此 外BARB IER等 13的研究表明 ,在临床慢性复合感染时,由于多 种致病菌共存,耐药基因可从革兰阳性菌传递至革兰阴性菌。 2 临床易感因素 S MA属于机会感染菌,在体内是寄生菌还是致病菌主要取 决于是否伴随严重的基础疾患、 免疫障碍、 广谱抗菌药物的应 用以及接受创伤性检查和治疗等。有资料显示 14其易感因素 如下: 住院时间长短和广谱抗生素的疗程。使用广谱抗生素 时间2周以及住院时间2周的患者所占比例明显升高。特 别是在长期使用亚胺培南的基础上,可致机体菌群严重失调; 气管内插管或气管切开的时间。气管内插管或气管切开的 时间超过一周的感染比例明显高于对照组;各种侵入性、 创 伤性检查和治疗及医院环境污染也增加了感染的机会; 低蛋 白血症和免疫抑制药。此外,高龄、 入住I CU病房也是该菌感 染的重要因素。 375医药导报2008年5月第27卷第5期 3 S MA耐药现状及感染的临床治疗对策 S MA几乎对临床使用的全部抗菌药物都耐药,对部分抗菌 药物甚至天然耐药。目前尚无对S MA感染的治疗原则和方案, 一些学者推荐的治疗方案仅基于回顾性研究和病例报道。 孙二琳等 5,15不同研究都显示 S MA对亚胺培南耐药率 90. 0% ,甚至达100. 0%。对广谱青霉素和大部分头孢菌素耐 药性高,氨曲南耐药率97. 0% ,氨苄西林94. 0% ,对头孢唑林、 头孢克洛、 头孢呋肟、 头孢噻肟、 头孢西丁、 头孢曲松的耐药率 均90. 0%。头孢他啶有一定抗菌活性,但耐药率为15. 0% 50%。头孢吡肟耐药率36. 0% ,替卡西林/克拉维酸的耐药率 13. 0% ,头孢哌酮/舒巴坦耐药率9. 0% ,磺胺甲唑/甲氧苄啶 15. 0%。阿米卡星、 庆大霉素、 妥布霉素耐药率64. 0%77. 0% ,其他氨基苷类耐药率也较高,甚至达100. 0%。环丙沙星 的耐药率报道差异很大,李家泰报道的耐药率17. 0% ,张军民 等 16报道该菌几乎 100. 0%耐药。VALDEZATE等 17报道 : 94% S MA对磺胺甲唑/甲氧苄啶敏感,对米诺环素和多西环 素耐药率低,仅1. 0%。李国成等 18报道氯霉素对 S MA有一定 的敏感性。陈 愉等 19报道莫西沙星和左氧氟沙星对 S MA的 敏感率为100. 0% ,洛美沙星敏感率为64. 5% ,环丙沙星敏感率 为9. 7%。但是,这4种药物的血药浓度均位于M IC和MPC之 间,说明单药治疗易导致耐药突变株的富集生长,应联合用药 以限制细菌耐药的发生。提示可用最大耐受量。张军民等 16 报道替卡西林/克拉维酸对S MA有效。该抗生素可将细菌数量 始终抑制在较低水平,如果联合用药效果可能会更好。头孢哌 酮/舒巴坦体外抗菌作用优于替卡西林/克拉维酸和哌拉西林/ 三唑巴坦。头孢哌酮/舒巴坦在治疗S MA性肺炎中有协同作 用,其疗效与复方磺胺甲唑相似。丁恒金等 20报道推荐磺胺 甲唑/甲氧苄啶联合氟喹诺酮类或头孢他啶。 由于S MA对抗生素有广泛的耐药性,需结合药敏试验选择 有效的抗生素,不同的研究药敏情况不尽相同,可能与不同地 区菌株的耐药性差异有关。虽然该菌繁殖速度慢,突变率高, 使得体外药敏试验和临床治疗效果并不一样。但药敏结果对 药物的选择仍具有一定的指导意义,有报道提示按照药敏结果 用药较与药敏结果不符的经验用药临床治疗效果差异有显著 性 21。根据药敏研究结果 ,磺胺药仍是多数文献资料推荐的首 选药物,但磺胺甲唑/甲氧苄啶仅具有抑菌作用,故通常推荐 大剂量使用磺胺增效药(T MP) 1215 mgkg2 1 d2 1。磺胺甲 唑/甲氧苄啶联合替卡西林/克拉维酸可供治疗时选择。环 丙沙星敏感的情况下采用环丙沙星和磺胺甲唑/甲氧苄啶治 疗也能取得良好的治疗效果。磺胺甲唑/甲氧苄啶过敏者可 选择替卡西林/克拉维酸联合环丙沙星。青霉素过敏者可予磺 胺甲唑/甲氧苄啶及环丙沙星治疗。患者肾功能有损害时, 磺胺类药物排泄减慢,此时磺胺甲唑/甲氧苄啶应慎用或不 用。米诺环素、 多西环素以及新氟喹诺酮类(莫西沙星等)具有 较强的体外抗菌活性,亦可供治疗时选用。四环素及氨基苷类 活性降低,不宜单独使用。S MA对头孢菌素耐药率很高,一般 不作为治疗时选用药物。若体外药敏试验显示该菌对某些头 孢菌素如头孢他啶、 头孢哌酮、 氨曲南等敏感,则可考虑选用。 另有临床研究结果推荐:庆大霉素与羧苄西林与利福平、 磺胺甲唑/甲氧苄啶与羧苄西林与利福平两种联合化疗,三 种药物的协同作用大于两种药物联合或单一药物;即使在原治 疗方案中加入不敏感的药物亦可增加协同作用;对三种药物耐 药的菌株对二联疗法的耐药率为25% ,对三联疗法的耐药率为 0%。当病情严重、 临床疗效差或药敏试验证明对所有抗菌药 物耐药时,尝试抗菌药物联合治疗可能发挥抗菌药物疗效 21。 国外资料BARTLETT等 22最新推荐 ,治疗S MA的抗菌药 物首选磺胺甲唑/甲氧苄啶,备选头孢他啶、 氟喹诺酮类、 米 诺环素、 替卡西林/克拉维酸。 总之, S MA在呼吸道、 胃肠道中可以是正常寄生菌,也是条 件致病菌。当患者由于免疫功能低下、 行各种创伤检查和治疗 手段以及预防使用抗菌药物,可增加该菌感染致病的机会而发 生严重的院内感染。由于外膜渗透屏障、 多重外排泵系统、 各 种酶类及迅速突变的靶位等原因使其对多种广谱抗菌药物包 括碳青霉烯类先天耐药,而且为多重耐药。目前有效的治疗药 物有限,仅为磺胺甲唑/甲氧苄啶、 替卡西林/克拉维酸、 米诺 环素、 多西环素、 环丙沙星、 新氟喹诺酮类等有限的几种。选择 临床用药时,应结合药敏结果,选择多种抗菌药物联合并且在 增强机体抵抗力的同时,加强支持对症处理如胃肠营养、 纠正 低蛋白血症、 物理疗法等。 参考文献 1 PALLERON IN J, BRADBURY J F. 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