儿童慢性难治性PPT课件.ppt

儿童慢性/难治性ITP,ITP缩写不变,强调本病为自身免疫性疾病,许多患者仅存在血小板减少而临床上并无真正的出血表现。,免疫性血小板减少症（immunethrombocytopenia）,ITP的定义修订,特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura）,ITP的发病机制,Harringtonetal.JLabClinMed38:1,1951,In1951DrWilliamHarringtoninfusedhimselfwithplasmafromanITPpatientanddevelopedseverebuttransientthrombocytopeniaSincethenplateletdestructioninITPisbelievedtobemediatedbyplateletautoantibodies,ITP的发病机制,对自身血小板抗原的免疫失耐受血小板破坏增多自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒性T细胞（CTL）介导的血小板破坏血小板生成减少：巨核细胞成熟障碍,对自身血小板抗原的免疫失耐受,血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常(OlssonB2005)无能T细胞（AnergizedTcells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用(PengJ2003;ZhangXL2007)辅助性T细胞和B细胞比例增高，NK细胞比例减低，调节性T细胞功能紊乱，细胞因子分泌水平改变(TalaatRM2014;BoRaSon2015),血小板破坏增多自身反应性抗体介导的血小板清除,活动期ITP呈现T细胞介导的血小板破坏(OlssonB2003)ITP患者CD8+T细胞可介导CTL异常激活/血小板破坏(HouM2006),血小板破坏增多细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏,血小板生成减少：巨核细胞成熟障碍,ITP患者抗血小板抗体介导的巨核细胞生成及成熟障碍(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍(WangL93:930-33Taube,etal.Haematologica2005;90:281-3,ITP的二线治疗-利妥昔单抗,有效性目前尚无利妥昔单抗治疗儿童ITP的随机试验，但4组队列研究和10例病例报告显示，利妥昔单抗对儿童慢性ITP的总体有效率达到了61%（CooperN,2010）对糖皮质激素反应较好或继发性ITP对利妥昔单抗的反应相对好（GraceRF,2012）安全性发热、血清病和低血压均有报道,ITP的二线治疗-药物治疗,促血小板生成剂：对于严重出血，一线治疗无效可选用重组人血小板生成素（TPO）：剂量300Ukg*14天，皮下注射；血小板生成素受体激动剂romiplostim（AMG531）：剂量1gkg，皮下注射，每周一次，若血小板低于50109/L，则每周增加1gkg，最大剂量10gkg；若持续2周血小板200109/L，每周减量1gkg，至400109/L，停药，若最大剂量使用4周，血小板计数不上升，应视为无效。Eltrombopag（SB-497115-CR）：是一种人工合成非肽链小分子，用法2575mg/d，饭后口服，每天1次。,ITP的二线治疗,Kuter,D.J.Blood2007;109:4607-4606,促血小板生成剂作用机制示意图,rhTPO在儿童ITP中的应用,郑杰等应用重组人血小板生成素治疗儿童重症免疫性血小板减少症25例临床观察入选标准：年龄大于-14岁（n=25）；血小板计数10109/，且存在活动性出血；激素和丙种球蛋白等治疗无效；用法：rhTPO皮下注射300U/kg，疗程14d；主观察指标：安全性：肝肾功能等；有效性：参照ITP疗效标准（CR，R，NR）,郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.,rhTPO在儿童ITP中的应用,疗效：OR76%（19/25）；CR44%（11/25）；R32%（8/25）；起效时间：4d(1-11)达峰时间：12d(7-15)中位峰值71109/L(14-439)TPO治疗结束后，18例患儿再次给予IVIG例TPO停药1周内使用IVIG，R50%（1/2）16例TPO停药1周后使用IVIG，OR69%（11/16）,郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.,rhTPO在儿童ITP中的应用,安全性轻度不良反应2例；头痛伴轻度血压升高1例；皮疹1例，用药后观察周，WBC数、血红蛋白、胆红素、肝功能、肾功能、凝血功能（PT、APTT、纤维蛋白原）均无显著性差异。,郑杰，吴润晖等.中国实验血液学杂志.2014;22(2):393-398.,Romiplostim(AMG531),TPO模拟物，但与TPO无同源性2008年通过FDA认证，耐受性好，提高血小板数目几乎所有接受Romiplostim治疗的患者均可将其他免疫抑制剂药物减量或者停用,KuterDJ,Lancet2008;371:395403,Romiplostim(AMG531),一项双盲随机对照研究表明，Romiplostim提高了88%ITP患者的血小板数目，且血小板数目维持在50109/L以上的中位时间为7周，而对照组为0周。每周的平均用药量为1-10ug/kg。,BusselJB,etal.blood,2011.,长期应用血小板生成素类似物治疗儿童慢性重症免疫性血小板减少症的临床研究,JamesB.Bussel,etal.PediatrBloodCancer.2015;62:208213,方法,入选标准：ITP儿童患者（1-18岁，病程6个月，pt30109/L）研究分阶段进行：初始治疗阶段（第一阶段）：随机、双盲、安慰剂平行对照研究皮下注射Romiplostim（n=17）或安慰剂（n=5），每周1次，共12-16周首次开放标签的延长治疗阶段（第二阶段）：紧接着初始治疗阶段进行，但所有患者均给予Romiplostim治疗（n=22），共109周再次开放标签的延长治疗阶段（第三阶段）：第二阶段的12例患者继续延长应用Romiplostim治疗（n=12），共127周,调节Romiplostim给药剂量使得PLT维持在50-200109/L,BusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213,患者基础资料,BusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213,疗效,BusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213,在最初12周的治疗后，平均PLT计数维持在50109/L在这22例患儿4年的长期用药中，有血小板反应的周数占84.3%长期应用（长达4年）TPO类似物Romiplostim可稳定提高重症慢性ITP患儿的血小板计数，稳定于安全水平,安全性,所有患者均有不良事件出现：流感、哮喘、低血压、输血反应等无治疗相关的严重不良事件发生无患者因为不良事件而退出研究未见血栓形成报告,BusselJB,etal.Pediatrbloodcancer.2015;62:208-213,Eltrombopag,一种非肽小分子TPO模拟物，与TPO不同源，无免疫原性。,Busseletal.Eltrombopag,anovel,oralplateletgrowthfactor,increasesplateletcountsinthrombocytopenicpatientsandhealthysubjects.ASCO2006,poster8602,*:Allstartingplateletcount30109/L,ITP的二线治疗-药物治疗,免疫抑制剂及其他治疗：免疫抑制剂治疗儿童ITP的疗效不肯定，毒副作用较多，应慎重选择且密切观察。硫唑嘌呤（Azathioprine）常用剂量为2mg/kg.d，分23次口服，根据白细胞计数调整剂量。主要副作用为骨髓抑制及肝肾损伤。环胞霉素A（Cyclosporin）常用剂量为5mg/kg.d，分两次口服，总疗程36月。主要的副作用有高血压、毛发增多、肝肾损伤、齿龈增生等。,ITP的二线治疗-药物治疗,达那唑（Danazol）常用剂量为400800mg/d，分23次口服，起效较慢，需持续使用36个月。主要副作用为肝功能受损，月经减少等。长春碱类目前常用长春新碱(VCR)每次1.5mg/m2(最大量2mg/次),每周1次，46周为一疗程，副作用主要是外周神经病变。但长春碱类药物对难治性ITP的长期缓解率目前尚无统计学资料。,ITP的二线治疗-药物治疗,重组干扰素-2b(rIFN-2b)：IFN对部分顽固病例有效，剂量为每次5万10万单位/kg，皮下或肌内注射，每周3次，连用3个月。不良反应主要有流感样症状、消化道症状、肾功能损害和骨髓抑制，长期应用个别患者可产生抗IFN抗体或自身抗体，发生免疫性疾病。其他：氨苯砜（dapsone）、雷帕霉素（sirolimus）、吗替麦考吩酯（mycophenolatemofetil）等,二线ITP的治疗-脾切除,脾切除的指征长期、反复出血，激素等药物治疗1年以上；年龄5岁以上；中度出血，病程3年以上，Plt持续5岁及术后1年，（有人提议用到成人）。术后发热问题？抗生素使用问题？,脾切后疗效,脾静脉结扎后1030分钟血小板术后414天达高峰（300400 x109/L）持续数周，48月缓慢降至正常,一、二线治疗失败的难治性ITP的治疗,难治性ITP是指糖皮质激素、IVIg、抗-Rh（D）免疫球蛋白治疗和脾切除无效，仍需治疗以维持安全的血小板水平的患者，其治疗宜个体化。没有脾切除的患者，分为药物有效和药物无效两型，但不宜称为难治性ITP。临床上多数儿童不能耐受脾切除或未行脾切除，故建议儿童患者只分药物有效和药物无效。可以选用下述非常规治疗：环磷酰胺、联合化疗、吗替麦考吩酯