CAG方案临床研究计划.ppt

CAG方案治疗老年急性髓细胞性白血病患者的随机化多中心临床研究,组长单位：上海血液病研究所瑞金医院血液科,研究背景,老年AML患者多由骨髓增生异常综合征(MDS)转化而来，对常规化疗耐药，患者通常器官功能衰退，对常规化疗耐受能力差，标准治疗的CR率仅为40-55%，长期生存则更差，仅为10-15%。,研究背景,CAG方案最早由日本学者Yamada等于1995年报道，随后这一方案在亚洲地区得到较为广泛的运用，但仍缺乏大宗随机临床试验报道,研究背景,近年来，瑞金医院运用CAG方案治疗老年AML及高危组MDS，总结情况如下：1）36例患者,CR率55%，OR率90%，无一例早期死亡2）CAG方案对某些AML亚型，如M6、M2具有更好的疗效3）结合体外试验发现，诱导细胞分化可能是CAG方案一重要机制,CAG方案的部分可能机制（一）,提高S期细胞的比例，动员更多的白血病细胞从G0期转化到G1期促进白血病细胞增殖：一些研究者认为，AML细胞的增殖活性与包含G-CSF的化疗方案的有效性相关。提高细胞内Ara-CTP的浓度，促进Ara-CTP与DNA结合，增强化疗药物的吸收，从而提高白血病细胞对化疗的敏感性,CAG方案的部分可能机制（二）,诱导凋亡：小剂量Ara-C与GM-CSF联合，能增强细胞的凋亡，可能与bcl-2蛋白的表达有关；诱导分化：研究报道通过体外试验发现小剂量Ara-C与G-CSF可诱导白血病细胞分化，并增加其表面髓系标志物的表达，两者联合具有协同作用。,研究目的1,评估CAG方案在老年AML与常规化疗方案（DA方案）的有效性比较；分析CAG方案对AML不同亚型（根据FAB分型标准及染色体）的有效性是否有差异；,研究目的2,关注白血病细胞形态学、免疫表型、细胞遗传学、分子生物学（如FLT3,NPM1,AML-ETO,DNMT3A,MLL,C-Kit,CEBPA等的表达），分析和寻找预后相关分子标记物，发现CAG方案在体内可能的作用机制。通过流式检测细胞表面的G-CSF和GM-CSF受体（CD114和CD116）及其他分化抗原。,研究设计,本研究设计为开放性、多中心、随机化的临床试验。本方案经美国SamuelWaxmanCancerResearchFoundationInstitute评审通过，并赞助部分研究资金。本研究是陈赛娟院士承担的国家科技重大专项课题-重大新药创制平台建设的子课题。,研究设计（入组标准）,初治急性AML*（非APL）年龄55岁，并且70岁PS评分2分签署知情同意书*根据MIMC诊断标准,研究设计（排除标准）,a.心功能II级以上或既往有心律失常史，或心脏射血分数小于50%；b.伴有低氧血症的慢性呼吸系统疾病；c.与原发病无关的严重肝肾功能障碍(血清胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶或血清肌酐高于正常参考值上限2倍，考虑白血病浸润所致者不排除)；d.存在脑功能紊乱的临床症状或严重的精神性疾病；e.重大外科手术术后3周内；f.PS评分2分。,研究方案（治疗方案及随机分组）,A组:DA方案诱导(对照组）柔红霉素：45mg/m2/d，静脉推注，d1-d3阿糖胞苷：100mg/m2/d，静脉滴注，d1-d7第一疗程结束后达CR者，即进入巩固治疗；第一疗程结束后达PR者，可予以第二疗程DA方案，如经第二疗程化疗后达CR，即进入巩固治疗；NR者，视为治疗无效，予以其他挽救治疗方案。,研究方案（治疗方案及随机分组）,B组：CAG方案诱导（研究组）阿克拉霉素：14mg/m2/d，静脉滴注，d14阿糖胞苷：10mg/m2/12h，皮下注射，d114G-CSF：200g/m2/d，皮下注射，d114当外周血白细胞计数大于10109/L时停用G-CSF，待细胞回落后可继续使用。第一疗程结束后达CR者，即进入巩固治疗；第一疗程结束后达PR者，可予以第二疗程DA方案，如经第二疗程化疗后达CR，即进入巩固治疗；NR者，视为治疗无效，予以其他挽救治疗方案。,缓解后治疗,A组（DA方案组）达CR者，进入巩固治疗：65岁患者交替予以TA方案、AA方案、EA方案各2个疗程。B组（CAG方案组）达CR者，进入巩固治疗：65岁患者交替予以TA方案、CAG方案、EA方案各2个疗程。,缓解后治疗方案,TA方案：THP40mg/dd1-3Ara-C100mg/m2/dd1-7AA方案：Acla14mg/m2/dd1-7Ara-C100mg/m2/dd1-7MD-Ara-C方案：Ara-C1-1.5g/m2/q12h6次EA方案：VP-1680mg/m2/dd1-3Ara-C100mg/m2/dd1-7,后续治疗（视患者情况及要求选择）,a.非清髓性异基因造血干细胞移植：有HLA相合供者（且患者要求）；b.维持治疗：IL-2，20-50万IUqod，皮下注射，15天/月1年；c.随访观察。,实验室检查,a.血象（治疗开始前及治疗过程中每日1次）：WBC（数量及其分类）、原始幼稚细胞、RBC、Hb、PLT。b.生化指标（治疗开始前及治疗过程中每周1次）：sGPT、sGOT、AKP、GGT、TBIL、DBIL、TP、ALB、Scr、BUN、UA、Glu、LDH、血-2-MG、尿-2-MG等。c.出凝血指标：APTT、PT、TT、Fg、D-D二聚体d.骨髓细胞学（治疗前及诱导治疗结束外周血象恢复时）：增生程度、异常细胞类型及比例、红系比例、形态学诊断、巨核细胞数量e.细胞遗传学检查（治疗开始前及结束后）：检测有无异常核型，并进行危险程度分组。,疗效评估完全缓解（CR）、部分缓解（PR）评估参照NCI标准。随访截止时记录OS、PFS、RFS等评估长期疗效。毒副反应毒性评估参照WHO标准，凡II度以上视为发生不良事件。所有血液学及非血液学毒性均作记录，注意感染、肝肾功能损伤、粘膜炎、胃肠道反应等。,疗效及不良反应评估标准,研究流程,初发老年AML患者（年龄：55-70岁）随机分组DA组CAG组第一疗程第一疗程CRPRNRPRCR第二疗程第二疗程巩固治疗CRNR挽救治疗NRCR巩固治疗干细胞移植，维持治疗，或随访观察,研究设计,本研究方案已于2010年通过瑞金医院伦理委员会审批。作为一项前瞻性临床研究，本研究于2010年完成了国际临床研究的注册。,研究进度及样本量评估,预计研究时间3年：2011-2013年；计划入组例数：共400例，每组各200例。,CRF表填写要求,诊断依据（病史，MIMC分型）治疗前后血象（包括骨髓抑制期最低点及抑制期具体时段）及异常的生化等指标等。治疗前、后骨穿报告（复印件）：主要是骨髓涂片报告。