固有免疫系统及其应答PPT课件.ppt

固有免疫系统及其应答,固有免疫（innateimmunity）：是生物在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制，又称天然免疫（natrualimmunity）或非特异性免疫（non-specificimmunity）。固有免疫系统（innateimmunesystem）主要组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。特点：该系统在个体出生时即具备，可对侵入的病原体迅速产生应答，发挥非特异性抗感染效应，亦可清除体内损伤，衰老或畸变的细胞，并参与适应性免疫应答。,天然免疫系统“免疫军”的常规部队,ElieMetchnikoff1845-1916NobelPrizein1908,第一节组织屏障及其作用,1、皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用物理屏障(机械阻挡、纤毛运动)化学屏障（分泌杀菌物质）微生物屏障（菌群拮抗作用）2、体内屏障血-脑屏障（软脑膜+脉络膜+脑毛细血管+星状胶质细胞）血胎屏障（母体子宫内膜的基蜕膜+胎儿绒毛膜）,第二节固有免疫细胞,1、吞噬细胞中性粒细胞（野战细胞）单核吞噬细胞（常住边防细胞）2、树突状细胞（工程兵细胞）3、自然杀伤细胞(机动兵细胞)4、NKT细胞5、T细胞6、B-1细胞7、肥大细胞（哨兵部队）8、嗜碱性粒细胞9、嗜酸性粒细胞,单核吞噬细胞(mononuclearphagocytes),中性粒细胞(neutrophils),组织器官:巨噬细胞,(macrophages),分类,定居的巨噬细胞游走的巨噬细胞,库普弗细胞小胶质细胞破骨细胞被膜下窦巨噬细胞髓样巨噬细胞胸腺巨噬细胞,吞噬细胞,1、巨噬细胞表面受体及其识别的配体（1）模式识别受体(pattern-recognitionreceptors-PRR）：指单核/M和DC等固有免疫细胞表面或胞内器室膜上能够识别病原体某些共有特定分子的受体。包括甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体。血清中还存在分泌型模式识别受体（sPRR），主要包括甘露聚糖结合凝集素（MBL）和C-反应蛋白（CRP）等急性期蛋白。,（2）病原相关模式分子（pathogen-associatedmolecularpatterns-PAMP）：即PRR识别结合的配体，是病原体及其产物共同的、某些高度保守的特定分子结构。主要包括G-菌的脂多糖、G+菌的脂磷壁酸和肽聚糖、细菌和真菌的甘露糖、细菌或病毒非甲基化CpGDNA和病毒双股/单股RNA等。,甘露糖受体(mammosereceptorsMR)：能与广泛表达于病原体（如分枝杆菌等）细胞壁糖蛋白和糖脂分子末端的甘露糖和岩藻糖残基结合，介导吞噬或胞吞作用。清道夫受体（scavengerreceptorsSR）：可识别乙酰化低密度脂蛋白、G-脂多糖（LPS）、G+菌磷壁酸及磷脂酰丝氨酸（凋亡细胞重要表面标志），从而参与对某些病原体、衰老红细胞和凋亡细胞的清除。,Toll样受体（Tolllikereceptors,TLR）：已确认有11个家族成员，可分为两类，即表达于细胞膜上的TLR1、2、4、5、6和表达于胞内器室如内体/吞噬溶酶体膜上的TLR3、7、8、9。前者主要识别病原微生物表面某些共有特定的分子结构，如G+菌的肽聚糖、磷酸和G-菌的鞭毛蛋白等。表达于巨噬细胞表面的TLR如下：TLR2，主要识别G+菌的肽聚糖、和磷壁酸等；TLR4，主要识别G-菌的脂多糖（LPS）、G+菌磷壁酸和热休克蛋白60（HSP60）。,(3)调理性受体（opsonicreceptors）：巨噬细胞表面参与调理作用的受体主要包括IgGFc受体(FcR)和补体受体（C3bR、C4bR）。(4)细胞因子受体（cytokinereceptors）：MCP-1R和巨噬细胞炎症蛋白-1/受体（MIP-1/R）等趋化因子受体，在相应趋化因子作用下，可募集至感染或炎症部位。巨噬细胞表达IFN-、M-CSF、GM-CSF等细胞因子受体，通过与相应细胞因子结合而使巨噬细胞活化。,吞噬细胞的生物学功能,识别、清除病原体等抗原性异物参与和促进炎症反应杀伤肿瘤和病毒感染等靶细胞作用加工提呈抗原，启动特异性免疫应答参与免疫调节,分泌,IL-1,IL-6,IL-12,TNF-,a,IL-8,GM-CSF,细胞因子,酶,其它因子,杀伤,肿瘤细胞,抗原,呈递作用,前列腺素,白三烯,补体成分,纤维蛋白,结合蛋白,凝血因子,溶菌酶,酸性水解酶,赖氨酸酶,酯酶,胶原蛋白酶,弹性纤维蛋白酶,伤口修复,吞噬并杀伤,病原微生物,吞噬细胞通过调理素受体和特征受体识别细菌（左），随之细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体（中），与溶酶体结合为吞噬溶酶体右，其中的细菌随后被消化。,NaturalKillercells(NK细胞),alsoknownaslargegranularlymphocytes(LGL)killinfectedandmalignantcellsareidentifiedbythepresenceofCD56&CD16andabsenceofCD3activatedbyIL2andIFN-tobecomeLAKcellsantibodydependentcell-mediatedcytotoxicityADCC,NK细胞杀伤作用的机制1、穿孔素/颗粒酶途径2、Fas/FasL途径活化后NK细胞（FasL）靶细胞（Fas）形成Fas三聚体胞浆内的死亡结构域(DD)相聚成簇与Fas相关死亡结构域蛋白(FADD)结合募集和激活caspase8caspase8级联反应导致靶细胞凋亡。3、TNF-/TNFR-1途径TNF靶细胞（I型TNF受体）结合形成TNF-R三聚体胞浆内的死亡结构域相聚成簇激活caspase8导致靶细胞凋亡。,1.识别HLA-I类分子的活化或抑制性受体根据其结构不同可分为以下两类：（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR)，KIR2DL和KIR3DL，含免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，属抑制性受体，可转导活化抑制信号KIR2DS和KIR3DS，其胞浆区可与免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)的DAP-12同源二聚体分子非共价结合，属活化性受体。,（2）杀伤细胞凝集素样受体(killerlectin-likereceptor,KLR)：CD94本身无转导信号的功能。CD94/NKG2A(胞浆内含ITIM基序)异二聚体可转导抑制性信号。CD94/NKG2C可通过NKG2C可与含ITAM基序的DAP-l2同源二聚体分子非共价结合，而实现对活化信号的转导。,NKT细胞,主要分布于骨髓、肝脏和胸腺，脾脏、淋巴结和外周血有少量的分布表面标记：NK1.1（mouse)或NKR-P1A（CD161,human）、TCR/、多为CD4-CD8-识别的配体是糖脂及脂类抗原（CD1呈递）存在着胸腺内和胸腺外（肝脏）两种发育途径功能：细胞毒、免疫调节,T细胞,主要分布：粘膜和上皮组织中人类肠粘膜IEL中T细胞约占10-37%（intraepitheliallymphocytes，IEL）粘膜免疫中起重要作用外周血中仅占CD3+T细胞的1-5%存在于皮肤组织、阴道/尿道粘膜组织及肠粘膜组织中的T细胞群体各具单一特异性抗原受体，它们只对某种共同抗原产生应答。因此，就功能而言，T细胞应属非特异免疫细胞，而不是特异性免疫细胞。,T细胞的生物学功能,表达TCR(Tcellreceptor，TCR)缺乏多样性多为CD4-、CD8-双阴性T细胞抗感染、抗肿瘤作用杀伤机制与CD8+T细胞基本相同,B1细胞,主要分布于腹腔、胸腔和肠壁固有层中抗原识别谱狭窄产生的抗体，可对多种细菌和多种变性自身抗原起作用，缺乏严格特异性在机体抗感染免疫和维持自身稳定过程中具有重要作用,粒细胞（Granulocyte）中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜硷性粒细胞（Neutrophil）（Eosinophil）（Basophil）,肥大细胞（mastcells）,分布黏膜和结缔组织中，特别是这些组织部位的血管、淋巴管、神经末梢和腺导管周围。激活病原微生物，如LPS，N-甲酰肽等补体成分，如C3a、C3a和C4a神经末梢释放的P物质FcRI作用释放胞浆内颗粒内容物（炎性介质）启动局部炎症反应。,第三节固有体液免疫分子及其主要作用,一、补体系统,补体(complement)是最为重要的类天然免疫分子。在机体早期抗感染免疫应答中具有十分重要的意义。当病原体特异性抗体产生后，侵人体内的病原体与相应抗体结合后,可激活补体，形成MAC，产生溶菌和促进病原体清除等抗感染免疫效应。,二、细胞因子,介导趋化作用的细胞因子介导炎症反应的细胞因子介导抗肿瘤作用的细胞因子介导抗病毒作用的细胞因子,IL-4,骨髓基质细胞,IL-1IL-6IL-7SCF,造血干细胞,IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF,单核细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,IL-1IL-8TNF-a,IL-1TNF-a,IL-10IL-4,IL-4IL-6,IL-10IL-13IL-4TGF-b,IL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-b,IL-4,IL-4,内皮细胞,IL-4,IL-4,IL-2IFN-g,IL-10IL-13IL-4,NK1+T,NK细胞,IFN-g,IL-2,IL-2IFN-g,IL-2,IL-2IL-12,G-CMFIFN-gGM-CSF,IL-12,IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGF,M-CSFGM-CSF,内皮细胞,纤维母细胞,下丘脑,IL-1TNF-a,M-CSFGM-CSF,IL-1IL-6TNF-a,IL-4,IL-6,IL-4,溶菌酶,溶菌酶（lysozyme）是一种不耐热的碱性蛋白质，主要来源于吞噬细胞。能够裂解G+菌细胞壁中N-乙酰葡萄糖胺与N-乙酰胞壁酸之间的-1，4糖苷键，使细胞壁的重要组分肽聚糖破坏，从而导致菌细胞溶解破坏。,三、抗菌肽及酶类物质,防御素(defensin)是一组耐受蛋白酶的一类富含精氨酸的小分子多肽，对细菌，真菌和某些有包膜病毒具有直接杀伤作用。,防御素,三、抗菌肽及酶类物质,乙型溶素,乙型溶素（-lysin）是血清中一种对热较稳定的碱性多肽，在血浆凝固时由血小板释放，故血清中乙型溶素的浓度显著高于血浆中的水平。乙型溶素可作用于G+菌的细胞膜，产生非酶性破坏效应，但对G-菌无效。,三、抗菌肽及酶类物质,天然免疫分子识别对象效应溶菌酶细菌胞壁的糖肽消化细菌胞壁甘露糖结合蛋白（MBP）富含甘露糖的糖致敏微生物；蛋白及脂多糖激活补体C反应蛋白（CRP）细菌表面多糖及致敏微生物；磷酯胆碱激活补体补体与细胞及微生物表杀伤靶细胞；面的糖及蛋白质共趋化炎症细胞等价结合LPS结合蛋白（LBP）LPS促进LPS与CD14结合可溶性CD14LPS促进细胞与LPS结合,天然免疫系统的可溶性分子举例,第四节固有免疫应答,（一）固有免疫应答（innateimmuneresponse）：是指体内固有免疫细胞和固有免疫分子识别、结合病原体及其产物或其他抗原性异物后，被迅速活化，并产生相应生物学效应，从而将病原体等抗原性异物杀伤、清除的过程。,天然免疫系统的调节,InnateImmunity,AdaptiveImmunity,CharacteristicsofInnateandAdaptiveImmunity,AntigenindependentNotimelagNotantigenspecificNoImmunologicmemory,AntigendependentAlagperiodAntigenspecificDevelopmentofmemory,InnateImmunity,AdaptiveImmunity,ComponentsofInnateandAdaptiveImmunity,skin,placenta，gutVilli,lungcilia,etcmanyproteinandnon-proteinsecretionsphagocytes,NKcell，eosinophils,Kcells,noneImmunoglobulins(antibody)TandBlymphocytes,physicalbarriers,solublefactors,cells,中性粒细胞吞噬衰亡的淋巴细胞,Neutrophil,中性粒细胞占血液白细胞总数的6070，是白细胞中数量最多的一种，正常人外周血中为27.5109/L。来源于骨髓，产生速率高，每分钟约为1107个，但存活期短，约为23天。,单核巨噬细胞,（monocytesandmacrophages）,细胞对大分子的胞吞（左）和对细菌的吞噬作用（右）,单核