原发灶不明癌的诊断.ppt

原发灶不明癌的诊断与处理Cancerofunknownprimarysite,.,原发灶不明癌指:,因转移灶症状而发现，常规病史、体格检查、胸部放射线及实验室检查不能明确原发灶的一类恶性肿瘤。,临床表现多样，症状和体征因转移部位而异一般性症状常见。厌食、体重减轻、乏力等包含的疾病种类繁多。,EPIDEMIOLOGY,EPIDEMIOLOGY,临床较常见占癌症诊断的5%关注不够，研究滞后对治疗和预后过分悲观，研究设计困难目前，多种高度可治肿瘤已能识别，非特异性方案有效率已大有提高,CLINICALFEATUREANDGENERALCONSIDERATION,最常见的转移位置为肺、肝脏、骨骼系统。淋巴结37.1肝脏30.7骨骼28.肺27.7胸膜及胸膜腔11.6脑7.6诊断主要依靠转移部位的活检。标本应够量,基本目的识别能治愈或治疗有效的病例明确病变属局限或广泛期识别急需局部手段解除的病变,DIAGNOSTICEVALUATION,使用特殊检查,一定要注意平衡费用，权衡利弊。适当应用有助于进一步明确病情，指导治疗明确诊断绝非第一目的,DIAGNOSTICEVALUATION,基本观点,不过度和侵袭检查的原因：病人的生活质量可能受到损害经济负担加重多数UPC原发灶发现与否并不影响预后延误治疗时机原发灶查找常常无果,DIAGNOSTICEVALUATION,能明确原发灶的病人仅13-25明确原发灶的病人中，肺癌和胰腺癌为主即便是尸检，也只有70明确的原发灶,DIAGNOSTICEVALUATION,有例外，明确诊断为第一步。例如：颈部可切除的孤立肿块，不伴有其他明显病变（非锁骨上肿块）。这些病人原发灶一般位于头颈部，应详尽检查，采用各种内窥镜、鼻窦摄片、对可疑部位盲目活检，PET可能有帮助。如果仍不能明确诊断，可以肿块切除活检。注意应当遵循该顺序，如果病灶发现则可按照相应疾病的规范处理,DIAGNOSTICEVALUATION,治疗的基本观点对全身治疗有效的病例或病变限于淋巴结，应积极治疗，以治愈和显著延长生存时间为目的。该类病人为25%。,TREATMENT,治疗的基本观点,其余病人，治疗效果多不乐观，但新的治疗方法出现，这些病人依然有获得有效治疗的机会。一般以提高生活质量、减轻痛苦的姑息治疗为主。,TREATMENT,DIAGNOSTICEVALUATION,推荐措施详细病史和体格检查常规实验室检查、胸片和腹部CT特殊检查需要有明确依据不过度检查和无指征侵袭性检查,GENERALCONSIDERATION,初步检查提纲,年轻男性病人分化不良癌应当做AFPHCG女性腋窝淋巴结肿大应该乳腺摄片男性成骨性骨转移应检查PSA颈部淋巴结转移性鳞癌在头颈部寻找原发灶腹股沟淋巴结鳞状细胞癌原发灶经常位于会阴区域。女性应仔细检查阴户、阴道和宫颈。男性应仔细检查阴茎和阴囊。肛镜排除肛门和直肠区域病变。,ROUTINEPATHOLOGICEVALUATION,取材部位适当标本量足够。对分化肿瘤，FNA标本够量。分化不良肿瘤，应尽量获取活检大标本固定方法合适病理医师、临床医师密切合作,GENERALCONSIDERATION,病理-光镜,某些光镜结构指向特殊位置或器官系统。但这些特征并不非常敏感和特异，分析时候应结合其他发现。相应的病理线索见下印戒细胞癌：胃肠道、乳腺、卵巢乳头样结构：甲状腺、卵巢、间皮瘤非腺样细胞巢：类癌、黑色素瘤、神经节旁瘤,InitialLightMicroscopicDiagnosis,腺癌（高中分化）adenocarcinoma鳞状细胞癌squamouscellcarcinoma分化不良癌poorlydifferentiatedarcinoma分化不良肿瘤poorlydifferentiatedneoplasm应视为进一步明确诊断的最主要线索,SPECIALIZEDPATHOLOGICSTUDIES,免疫酶染色Immunoperoxidasestaining电镜electronmicroscopy染色体分析chromosomalanalysis,Immunoperoxidasestaining,免疫过氧化物酶染色,ADDITIONALPATHOLOGICSTUDIES,目前最常用的肿瘤分类辅助手段适于多种标本可原位标记多种细胞成分或蛋白产物如：酶、中间丝或其他细胞正常成分、激素、癌胚抗原，以及其他肿瘤标志。独立不能作出诊断，必须结合光镜,IMMUNOPEROXIDASESTAINING,工作要点,结合病史，减少检测抗体的数量结果解释要慎重首要任务在于识别高度可治肿瘤,IMMUNOPEROXIDASESTAINING,四大任务,区分lymphoma和carcinomaLCA、keratin识别neuroendocrinecarcinomaNSE、chromogranin,synaptophysin,IMMUNOPEROXIDASESTAINING,四大任务,识别prostatecarcinoma男性转移腺癌，PSA+识别amelanoticmelanoma、sarcoma、S-100、Hmb-45antigen、vimentin，desmin、vimentin、factorVIII,IMMUNOPEROXIDASESTAINING,几点注意,需经验医师操作和解释结果应可重复多数抗原不特异（除LCA、PSA等）假阳性和假阴性常见单一结果多不能确立或排除诊断,IMMUNOPEROXIDASESTAINING,ELECTRONMICROSCOPY,电镜,ADDITIONALPATHOLOGICSTUDIES,ELECTRONMICROSCOPY,通过对特殊超微结构的识别，获得某些分化不良肿瘤的明确诊断一个重要的明确病理类型的保留手段。,应用,可靠区分淋巴瘤与其他分化不良肿瘤识别neuroendocrinetumors(neurosecretorygranules)、melanoma(premelanosomes)识别腺癌intracellularlumina、surfacemicrovilli；鳞癌desmosomes、prekeratinfilaments,ELECTRONMICROSCOPY,缺陷,取材后需马上特殊固定相对昂贵设备不普及缺乏特殊超微结构细胞，电镜无助于诊断超微结构为依据的诊断，治疗及预后意义不清,ELECTRONMICROSCOPY,CHROMOSOMALANALYSIS,染色体分析,ADDITIONALPATHOLOGICSTUDIES,CHROMOSOMALANALYSIS,对肿瘤预后估计日益重要，诊断价值有限研究最多的属血液和淋巴肿瘤多数B-cell、T-cellnon-Hodgkinlymphomas可检测到肿瘤特异性免疫球蛋白基因、TCR基因重排，有诊断意义,例证,CHROMOSOMALANALYSIS,t(14:18)、t(8:14)、t(11:14)：提示淋巴瘤T(11:22)：提示外周原始神经外胚层肿瘤以及Ewing肉瘤T(2:13)见于腺泡型横纹肌肉瘤其它：生殖细胞肿瘤12p等臂染色体、小细胞肺癌3p删除。神经母细胞瘤1p删除。滑膜肉瘤t（X:18）,可用FISH、PCR、comparativegenomichybridizationtechnique可用存档蜡块、新鲜组织等,CHROMOSOMALANALYSIS,常用方法,POORLYDIFFERENTIATEDNEOPLASMS,分化不良肿瘤,分化不良肿瘤,POORLYDIFFERENTIATEDNEOPLASMS,病理确定为恶性肿瘤，但不能区分为癌或其它肿瘤如：淋巴瘤、黑色素瘤，或肉瘤占所有UPC的5%，是极有必要进一步明确诊断的一类肿瘤,non-Hodgkinlymphoma：3460%Neuroendocrinecarcinoma：1015%melanoma+sarcoma：15%,POORLYDIFFERENTIATEDNEOPLASMS,POORLYDIFFERENTIATEDNEOPLASMS,首先应当活检标本够量，而非针吸活检彻底的病理学评价。大部分光镜下的分化不良肿瘤在特殊的病理学染色后，将会有明确的类别发现。分化不良肿瘤如果不能归属特殊细胞类型。治疗原则类似于原发灶不明的腺癌。,诊断治疗原则,POORLYDIFFERENTIATEDCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,分化不良的原发灶不明癌,EPIDEMIOLOGY,占UPC30%。分化不良癌占20%，分化不良腺癌10%仅靠光镜不能区分敏感与不敏感肿瘤IP、EM、GA有助于评价分化不良癌,EPIDEMIOLOGY,这些肿瘤虽然与分化较好腺癌在组织学上有类似地方，但的确存在实质性差异：同高分化腺癌相比中位年龄较轻侵犯部位常见于淋巴结、腹膜、纵隔、腹膜后，而非内脏器官和骨症状进展迅速对化疗非常敏感，对以铂类为基础的化疗可以完全缓解,PROGNOSIS,有报道分化不良癌的中位生存大约13个月，分化不良腺癌的中位生存为8个月。该研究排除了结外生殖细胞肿瘤肿瘤和神经内分泌肿瘤。,DIAGNOSTICEVALUATION,详细病史、体格检查，常规实验室和胸部射线胸部、腹部CT。了解纵隔和腹膜后情况HCG和-fetoprotein。CEA、CA125、CA19-9、CA15-3无助于治疗反应预测,TREATMENT,特殊类型肿瘤，按规范Lymphoma、Ewingtumor、sarcomas、neuroendocrinecarcinoma,TREATMENT,如果不属于特殊或任何特殊亚类肿瘤，可能受益铂类联合化疗有报道，RR为64，其中27CR.中位生存20个月，13病人无病生存超过8年。,尽管某些临床特征与中位生存超过40个月相关：年轻、不抽烟、神经内分泌特征、单一转移部位（少于3处）、肿瘤位于纵隔、腹膜后、外周淋巴结缺乏上述临床特征的病人，化疗选择应个体化。基于病人的PS状况和对经验性、试验性毒性治疗的迫切程度。,TREATMENT,年轻男性（50岁）肿瘤位于中线：纵隔或腹膜后症状发生时间短TM升高：HCG、-fetoprotein等,生殖肿瘤综合征,POORLYDIFFERENTIATEDCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,Mostyoungmaleswithpoorlydifferentiatedcarcinomaandclinicalfeaturesofextragonadalgermcelltumorhaveexcellentresponsestochemotherapy,andsomearecuredwithtreatmentfollowingguidelinesforextragonadalgermcelltumors,POORLYDIFFERENTIATEDCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,geneticanalysisenablesdefinitivediagnosisbydetectingthei(12p)chromosomalabnormalityspecificforgermcelltumors,POORLYDIFFERENTIATEDCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,妊娠性绒癌,POORLYDIFFERENTIATEDCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,年轻女性分化不良癌，尤其肺结节转移近期的怀孕史，自发性流产、停经血清HCG升高腹部影像提示子宫增大,大部分病人化疗可以治愈,随着IP染色技术的改进，神经内分泌特征经常可见于分化不良癌，主要有两个亚类组织学分级较低的癌，具有类癌和胰岛细胞肿瘤的组织结构特征组织学分级较高的分化不良的癌,POORLYDIFFERENTIATEDCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,神经内分泌型癌,POORLYDIFFERENTIATEDCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,神经内分泌型癌,常常具有类癌和胰岛细胞肿瘤的组织结构特征。临床症状的产生与生物学活性物质的释放有关（类癌综合征、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、卓艾氏综合征）原发灶位于小肠、直肠、支气管、胰腺，惰性生物学行为，进展缓慢。,组织学分级较低的癌,处理应遵照专业性类癌或胰岛细胞肿瘤治疗规范。依照临床情形，合适的措施包括，局部治疗（栓塞、切除、肝动脉结扎）、观察、善待定类似物、5Fu为基础或者其他化疗。,POORLYDIFFERENTIATEDCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,神经内分泌型癌,组织学分级较低的癌,POORLYDIFFERENTIATEDCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,神经内分泌型癌,组织学分级较高的癌,例如肺外小细胞癌，增值型类癌、MERKEL细胞肿瘤，结旁神经瘤侵袭型生物学行为，光镜诊断困难，IP染色可获得诊断可能化疗敏感，方案同小细胞肺癌,POORLYDIFFERENTIATEDCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,应做胸部CT和纤维支气管镜寻找支气管原发癌灶。肺外来源的部位包括膀胱、宫颈、食管、卵巢、前列腺、唾液腺化疗敏感，小细胞肺癌的标准方案,转移性小细胞癌,高、中分化腺癌,ADENOCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,EPIDEMIOLOGY,是最常见的原发灶不明癌类型，60%随年龄增加，发病率增加常不止一个转移灶，一般状况差临床表现常由肝、肺、结节、骨转移灶引起,原发灶最终出现的仅1520%。甚至尸检，20%30%仍不可见原发灶。尸检提示：4050%原发灶位于胰腺、胆道、肺；其次为GI；乳腺、前列腺少见。,EPIDEMIOLOGY,多数预后不良，中位生存46ms但可识别的敏感类型，新药联合、经验性化疗，有效率高，PS高者生存改善明显大多数肿瘤的起源器官多来自肺或者胰腺，对全身治疗反应较差,PROGNOSIS,PATHOLOGY,据腺管样结构，光镜诊断多明确“papillaryfeatures”，多为卵巢、甲状腺“signetringcells”，来自胃PSA+，前列腺；ER+，提示女性乳腺,TREATMENT,特殊类型治疗如后述如果不能归为任何特殊亚类，应当以减症治疗为目的。放疗可以用于脑转移、痛性骨病、脊髓压迫、上腔静脉综合征的症状减轻。外科手术可用来缓解泌尿和胃肠道的梗阻。PS较好的病人可以全身化疗。少有证据支持能够改善中位生存的治疗，长期完全缓解罕见。,没有任何一个单一化疗方案可以作为理想的经验选择。近年新药的出现，重新激起了人们的兴趣有报道卡铂、紫杉醇、VP-16联合治疗腺癌，RR47%，中位生存期11个月。紫杉醇与卡铂联合结果类似，有效率40，中位生存7个月,TREATMENT,PATHOLOGY,高度关注分化不良腺癌可能误诊（仅见少量或可疑腺管）可能对治疗敏感，生物学性质独特重点进一步区分敏感肿瘤（IHS等）,PATHOLOGY,重点识别治疗相关性癌蛋白EGFR,HER-2，等特异性治疗的靶蛋白,DIAGNOSTICEVALUATION,详细的病史和体格检查标准的实验室筛选检查及胸部X线、腹部CT所有男性，检查前列腺；女性乳腺、卵巢,DIAGNOSTICEVALUATION,仅对有症状区进一步检查无指征不必常规内镜检查CEA、CA19-9、CA15-3、CA125、-HCG、-fetoprotein。对诊断和预后意义不大，但升高对评估疗效意义重大,TREATMENT,部分亚组有特殊治疗方法其余经验性治疗,多来自卵巢，少数可因胃、乳腺卵巢外浆液性多灶癌临床表现、组织学特征均似卵巢，癌限于腹膜表面CA125显著高，BRCA1易突变，偶见于男性,ADENOCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,女性恶性腹水,WomenwithPeritonealCarcinomatosis,ADENOCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,女性恶性腹水,WomenwithPeritonealCarcinomatosis,治疗应当按照三期卵巢癌处理。包括：减容手术后续治疗为以铂类为基础的联合化疗中位生存1231个月。,检测ER、PR。+，提示乳腺癌，详细检查乳腺无其他转移灶，按隐匿期乳腺癌规范处理（手术、放疗、化疗）术后标本4482%发现隐匿病灶，2cm不手术者，随后50%原发灶显现,女性腋窝淋巴结腺癌,WomenwithAxillaryLymphNodeMetastases,ADENOCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,男性骨转移癌,MenwithSkeletalMetastases,成骨性破坏，前列腺。PSA，DE不典型前列腺，肺、纵膈、上腹淋巴结侵犯，无骨与盆腔淋巴结转移均按前列腺癌治疗（激素治疗）溶骨性破坏、PSA-，应查肺、肾、结肠、甲状腺。考虑经验性化疗。,ADENOCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,孤立转移灶。如果技术上可行，切除。切除后可放疗化疗有争议，但分化不良者极有可能受益于铂类为基础的联合化疗,腺癌孤立转移灶,AdenocarcinomaPresentingasaSingleMetastaticLesion,ADENOCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,5-Fuordoxorubicinbasedregimens效果欠佳cisplatin-basedregimens无优势显出Novelagents：taxane-platinumregimens,腺癌的经验性化疗,EmpiricChemotherapyforUPC,ADENOCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,TREATMENT,single-agentgemcitabinegemcitabineirinotecan(1,000mg/m2days1and8)and(100mg/m2days1and8),repeatedevery21days,ADENOCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,可能受益于化疗：转移灶位于淋巴结、软组织；转移病灶少；女性；分化不良癌预后差：肝、骨转移者PS好，应经验性化疗；PS差，仅支持治疗,ADENOCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,SQUAMOUSCARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,鳞癌,EPIDEMIOLOGY,不常见，占UPC5%。一般光镜能明确鳞癌诊断除两大亚组，于按隐匿性肺癌处理,PROGNOSIS,不属于任何特殊临床亚类的病人，预后不良，中位生存时间类似于肺或食道癌在1539例病人的回顾性分析中发现，不经治疗的原发灶不明的鳞状细胞癌其中位生存时间为2.4个月。经验化疗者为11个月，但该分析病例中包含有颈部淋巴结鳞癌转移,TREATMENT,特殊亚组按规范其余，PS较好的病人，非小细胞肺癌的化疗方案有效,SQUAMOUSCELLCARCINOMAINVOLVINGCERVICALLYMPHNODES,颈部淋巴结鳞癌转移,最常见一般为中老年患者，吸烟、饮酒上、中颈部淋巴结：头颈部，咽、喉、食管上段（全内镜检查）下颈部、锁骨上淋巴结：肺,SQUAMOUSCELLCARCINOMAINVOLVINGCERVICALLYMPHNODES,中高位颈部淋巴结鳞癌转移,如果发现原发灶，治疗方案应按原发肿瘤的位置和区域淋巴结进行选择如果不能发现原发灶，根治性颈部淋巴结清扫，放疗。或者两者联合，长期无病生存可达到3070。,SQUAMOUSCELLCARCINOMAINVOLVINGCERVICALLYMPHNODES,低颈部和锁上淋巴结鳞癌转移,该亚组应怀疑肺部是原发肿瘤部位预后不如高位颈部转移癌如果锁骨下未发现病灶，应给予强力局部治疗（外科手术或放疗）。10-15病人将获得长期无病生存。,特殊研究措施,chromosomalanalysisDetectionofEpsteinBarrvirusgenome,SQUAMOUSCELLCARCINOMAINVOLVINGCERVICALLYMPHNODES,lowcervicalorsupraclavicular：asprimarylungcancer,andresultsareinferiornodetectablediseasebelowtheclavicleshouldbetreatedwiththesameapproachasarepatientswithhighercervicalnodes,SQUAMOUSCELLCARCINOMAINVOLVINGCERVICALLYMPHNODES,SQUAMOUSCELLCARCINOMAINVOLVINGINGUINALLYMPHNODES,鳞癌腹股沟淋巴结转移,多数来源于生殖道、肛门直肠区不能明确者，单发病灶可切除、放疗platinum-basedchemotherapyconcurrentlywithradiationtherapy,多数原发肺PS好可考虑NSCLC化疗方案分化不上良鳞癌，进一步查；仍不能明确按分化不良癌处理,鳞癌其他位置转移,SQUAMOUSCELLCARCINOMAMETASTATICTOOTHERSITES,NEUROENDOCRINECARCINOMAOFUNKNOWNPRIMARYSITE,原发灶不明的神经内分泌癌,EPIDEMIOLOGY,病理技术的进步，各种各样的神经内分泌来源癌被识别多具有惰性的生物学行为和特征的组织学结构,EPIDEMIOLOGY,carcinoidtumors,isletcelltumors,paragangliomas,pheochromocytomasTypifiedbysmallcelllungcancerhashighgradebiologyandnodistinctiveneuroendocrinefeaturesbylightmicroscopy,组织分级较低的神经内分泌肿瘤,类癌转移，多无明显原发灶发现，伴肝转移可存在肿瘤分泌的生物活性物质所引起的症状可来自类癌、胰岛细胞瘤，少数来自于肠惰性生物学行为,LOW-GRADENEUROENDOCRINEC