胰岛素抵抗综合征ppt课件

胰岛素抵抗和代谢综合征,1,内容,胰岛素抵抗概念和发生机制胰岛素抵抗评估方法代谢综合征改善胰岛素抵抗的药物介绍,2,胰岛素抵抗概念,胰岛素敏感性胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力刺激葡萄糖的利用:肌肉与脂肪抑制葡萄糖生成:肝脏胰岛素敏感性降低胰岛素抵抗肌肉与脂肪肝脏,3,胰岛素对葡萄糖代谢的主要作用,肝脏：通过抑制糖异生和糖原分解而阻止肝脏对葡萄糖的合成和肝糖输出。肌肉与脂肪：促进葡萄糖在外周组织转运，主要是在骨骼肌，而其他组织相对较少，脂肪仅占外周组织葡萄糖摄取量的1。胰岛素刺激葡萄糖摄取作用是通过肌肉与脂肪细胞膜上的特殊葡萄糖转运蛋白(GluT-4)介导的。,4,5,6,7,8,9,10,11,12,IRSs-PI-3KGLUT4功能障碍葡萄糖摄取葡萄糖利用下降,13,14,骨骼肌中胰岛素作用的缺陷,已证实多数糖尿病病人肌肉组织的胰岛素抵抗是因为胰岛素信号链上具有多种缺陷，但胰岛素作用在肌肉方面的主要生化缺陷还不甚清楚。胰岛素受体结合水平似乎没有任何主要障碍，推测胰岛素抵抗在于受体后水平。胰岛素对GluT-4蛋白的转位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶的表达均同样下降。,15,脂肪组织中胰岛素作用的缺陷,游离脂肪酸(FFA)在胰岛素抵抗的发生发展中起了很重要的作用。FFA被肝和骨骼肌细胞摄取，通过增加肝糖异生和抑制骨骼肌葡萄糖摄取及氧化而拮抗胰岛素作用。这种现象被称为“脂肪毒性作用”，因此糖尿病也被人称为“糖脂病”。,16,17,18,脂肪组织的内分泌功能,TNF-a,Adiponectin,Adiponutrin,Leptin,Angiotensinogen,Resistin,Plasminogenactivatorinhibitor(PAI-1),Adipsin(ASP),IL-6,脂肪细胞,19,20,脂肪组织（肥胖）和T2DM及动脉粥样硬化,21,22,肝脏组织中胰岛素作用的缺陷,2型糖尿病病人的肝脏同样存在胰岛素抵抗。空腹高血糖主要由于肝脏葡萄糖合成增加所致。,23,遗传因素,GluT-4的活性改变。胰岛素受体底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突变。糖原合成酶蛋白磷酸酶调节亚单位：P13激酶基因突变。,24,性激素,雄激素影响胰岛素敏感性，并造成胰岛素抵抗：(1)减少肝脏对胰岛素的降解；(2)减少外周组织对胰岛素的结合与降解；(3)高浓度的睾酮可明显降低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成；(4)睾酮可引起肌肉形态结构改变与胰岛素敏感性下降有关；(5)睾酮参与体内脂肪分布的调节。雌激素具有抗雄激素作用，同时还可调节血脂代谢，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。,25,胎儿宫内营养不良,胎儿营养不良通过直接影响胰岛素敏感组织肌肉和肝脏的生长和分化，引起胰岛素抵抗。其原因可能因为胎儿营养不良可减少胰岛素的分泌，导致一些调节胎儿和胎盘代谢的许多激素平衡失调。肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和p内腓肽升高具有对抗胰岛素的作用，而甲状腺素、胰岛素、胰岛素样生长因子l则降低。,26,27,其他影响胰岛素抵抗的因素,缺乏运动胰岛素原、31，32裂解胰岛素原药物,28,29,胰岛素抵抗与其他疾患的关系,30,胰岛素抵抗和高血压,胰岛素抵抗和高血压：胰岛素抵抗状态下胰岛素水平的升高可使血压发生改变。包括肾脏水钠潴留的增加，细胞膜上Na+H泵活性的加强，这些作用使细胞内钠离子的浓度升高，同时细胞内钙离子的浓度亦升高并致血管平滑肌的收缩增加。这样一来就相应增加了外周血管的阻力使舒张压升高。胰岛素水平的升高同样可能作用于下丘脑的腹侧正中区域，刺激交感神经系统的活性使血压升高。这一论点已在高血压的肥胖病人中得以证实。,31,目前研究表明，胰岛素抵抗与高胰岛素血症导致高血压可能与以下机制有关。1肾脏水钠储留增加:高胰岛素血症可增加肾脏钠的重吸收和细胞内Na+，Ca+浓度，使去甲肾上腺素对血管活性增加，因此产生强大的缩血管效应。2有关研究发现高胰岛素血症可增加交感神经活性，促进肾小管的重吸收，心输出量增多和外周血管阻力增加，且随儿茶酚胺分泌增加，可促进氨基酸的吸收和胆固醇进入血管平滑肌，直接或间接促进血管平滑肌肥厚，以致管腔狭窄，从而导致血压升高。3胰岛素影响细胞膜钠钾泵和钙泵活性:胰岛素抵抗存在时上述两泵活性下降，血管平滑肌细胞由于这些泵活性下降而使细胞内钠及(或)钙含量增加，从而使血管壁紧张性及对血管收缩物质反应性亦都增加，导致血压升高。4血管平滑肌细胞的增殖:胰岛素是一种很强的促细胞增殖因子，可刺激血管壁细胞增殖，使血压升高。5增加缩血管物质对血管的敏感性及降低舒血管物质的敏感性。,32,33,文迪雅在非糖尿病原发高血压人群的降血压作用(文迪雅8mg/日,n=80),34,文迪雅在非糖尿病原发高血压人群的降血压作用是否有临床应用价值,为期3-5年的临床试验荟萃分析SBP下降10-12mmHgDBP下降5-6mmHg致死,非致死脑卒中下降38%心血管事件死亡下降21%充血性心衰下降52%ArchInternMed,1993JAmCollCardiol,1996,35,二甲双胍治疗高血压的研究,70例随机分两组，治疗组45例，对照组25例，两组年龄性别经X2检验无显著差异。两组BMI、血脂水平及基础血压水平、心率经T检验无显著差异。对照组用常规降压药物、调脂药物、阿司匹林和强化生活干预。治疗组在上述治疗基础上加用格华止500毫克，每日2次-3次。疗效判定标准：显效血压130/85mmHg；有效血压140/90mmHg；无效140/90mmHg。治疗结束时检测空腹和餐后2h血糖及胰岛素水平。IR判定采用胰岛紊敏感性指数(ISI)，ISI=ln1(FPGxFINs)。,36,治疗组与对照组降压疗效组别显效数()有效数()无效效()总有效数()治疗组(45例)35例(7778)6例(1333)4例(889)ll例(911l)对照组(25例)11例(4400)6例(2400)8例(3200)17例(6800)注：两组比较，P=25.0高血压：BP140/90mmHg血脂异常：TG=150mg/dL和/或HDL-C:M=6.1或负荷后2hPG=7.8mmol/L或已确诊为糖尿病,中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组.中华糖尿病杂志.2004,12(3):156-161,61,IDF2005代谢综合征的定义,62,63,64,65,胰岛素抵抗病人的药物治疗,胰岛素抵抗被认为是代谢综合征中的一个基础障碍，并贯穿于2型糖尿病发生、发展的始终，因此，及早治疗胰岛素抵抗，改善机体的胰岛素敏感性是治疗代谢综合征、防治2型糖尿病的根本。代谢综合征,66,改善胰岛素抵抗的药物,噻唑烷二酮类药物，双胍类制剂，糖苷酶抑制剂，胰高血糖素样肽1(GLP-1)，血管紧张素转换酶抑制剂，FFA释放抑制剂，B肾上腺素能受体激动药,67,噻唑烷二酮类药物(TZD),这类药物在化学结构上属于噻唑烷二酮衍生物，能在体内诱导产生噻唑烷二酮。目前已经开发同类药物主要包括以下几种：曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、噻格列酮、恩格列酮等。欧美及日本最早应用于临床的是曲格列酮，但临床应用中发现此药最严重的副作用是对肝脏的毒性作用，故目前国外已禁止使用曲格列酮。而罗格列酮和吡格列酮因作用更强、肝毒性更低。我国已有使用该药10年的经验。,68,TZD作用机制,TZD为过氧化物酶体增生激活受体(PPAR-)的高度选择性及强力激动剂。PPAR是类固醇激素受体超家族成员，共有3种亚型，即，。PPAR-与脂肪细胞分化关系最密切。是脂肪细胞的特异性分化转录因子，能促使在脂肪细胞分化中起关键作用的基因转录。,69,TZD作用机制,人类PPAR-在胰岛素作用的关键靶组织：脂肪、肌肉及肝脏中表达。PPAR-与相应配体结合后与另一核受体，即视黄醇酸X受体构成二聚体并向核内移行，然后与目的基因的转录区域直接结合而促进转录。噻唑烷二酮是PPAR-的特异性、高亲和力配体，能诱导间叶细胞性脂肪细胞分化，参与脂肪酸的代谢。,70,TZDs对基因表达的调控,PPARsagonists,71,TZD作用机制,研究显示TZD能通过B细胞对的葡萄糖摄取增加而刺激胰岛素的释放。胰岛素抵抗的多囊卵巢综合征妇女中，用罗格列酮治疗可使胰岛素敏感性增加、睾酮、脱氢异雄酮雌二醇和雌酮水平降低。实验研究Zucker糖尿病脂肪鼠中PPAR-的激活可减少胰岛的三酰甘油成分，防止B细胞凋亡而使胰岛素分泌增加。,72,罗格列酮防止Zucker糖尿病肥胖大鼠的b细胞凋亡,RSG,对照,73,双胍类制剂,双胍类口服降糖药的主要品种包括二甲双胍、苯乙双胍和丁福明(丁双胍)。二甲双胍因较少引起乳酸性酸中毒而现为临床广泛使用。,74,增加胰岛素敏感性的机制,通过抑制糖异生而抑制肝糖的合成；通过非氧化途径增加外周组织对胰岛素介导的葡萄糖处理，非氧化的葡萄糖代谢包括糖原储存、转变成乳酸等。通过热量摄人的减少而使体重下降，而体重下降本身可增加胰岛素敏感性。研究提示二甲双胍的降糖作用是由于减少了脂肪组织FFA的释放和(或)降低脂质的氧化作用。此外，二甲双胍尚能降低完整和裂解的胰岛素原、PAIl的水平和血小板的粘附、聚集作用以抗动脉粥样硬化，减少心血管危险因素。实验研究表明，二甲双胍能促进胰岛素与受体的结合、磷酸化、酪氨酸激酶的活化、提高糖原合成酶的活性以及促进GLUT-4和GLUT1的转位。,75,糖苷酶抑制剂,糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。糖苷酶抑制剂，提高IGT高胰岛素血症病人的胰岛素敏感性，可能是通过降低餐后血糖而减轻葡萄糖诱发的胰岛素抵抗有关。,76,肠促胰岛素,与静脉注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促进更多的胰岛素分泌，因而提出了胃肠-胰岛轴的概念，并经研究发现了胃肠内分泌细胞分泌的肽类物质对胰岛素的分泌调节作用。这些肽类物质统称为肠促胰岛素（Incretin）包括:肠抑胃肽（Gastricinhibitorypolypeptide,GIP），也称葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide,GIP)胃肠释放肽（Gastrinreleasingpeptide,GRP）胰高血糖素样肽-1(Glucagonlikepeptide-1,GLP-1),77,GLP-1增加胰岛素敏感性的机制,GLP-1增加胰岛素敏感性的机制包括其抑制升血糖素的分泌、抑制胃排空、促进肝脏和肌肉合成糖原以及促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取有关。同时GLP-1尚能刺激胰岛B细胞的增生使B细胞数量增加，从而改善葡萄糖耐量。,78,79,胰升糖素样肽1(GLP1),GLP-1的血浆半衰期仅为26min。因为受DDP-4酶的降解而失活。为解决这一难题,学者们已经提出两种方案,一是开发GLP-1类似物,让其既保有GLP-1的功效,又能抵抗降解;二是开发DPP-抑制剂,使体内自身分泌的GLP-1不被降解。目前已在国内上市有GLP-1类似物（艾塞那肽，百泌达）DPP-抑制剂（西格列汀，捷诺维）,80,降压药,目前常用的降压药中，利尿药和受体阻制剂可降低胰岛素敏感性而使糖耐量恶化，故不适用于糖尿病病人。血管紧张素转化酶抑制药(ACEl)和血管紧张素II受体阻滞药有明确的改善胰岛素敏感性的作用。较适用于糖尿病病人。钙离子拮抗药对胰岛素的敏感性尚有争议。ACEI主要通过扩张血管而增加骨骼肌的血流量进而提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用。血管紧张素II受体阻滞药的作用机制与ACEI相似，并能降低血浆甘油三酯、提高HDL的水平。,81,FFA释放抑制剂,FFA可通过葡萄糖脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，进一步加重胰岛素抵抗。目前认为，FFA是引起胰岛素抵抗的最主要的非激素物质之一。因此，降低血浆FFA的水平亦是成功治疗胰岛素抵抗的关键措施。常用的FFA释放抑制剂包括：烟酸诱导剂包括烟酸及其衍生物、腺苷A1受体激动剂、贝特类降脂药等。,82,胰岛素降解抑制剂,胰岛素降解过快是胰岛素抵抗的原因之一。由于胰岛素降解过快，进入靶细胞内的胰岛素量相对不足，从而刺激胰岛B细胞代偿性地分泌过量的胰岛素，进而导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素降解抑制剂通过抑制胰岛素降解的关键酶（胰岛素酶）活性或直接抑制细胞外途径的胰岛素降解，降低高胰岛素血症和改善胰岛素敏感性。目前研究较多的这类药物是氯喹和羟氯喹，但尚未用于临床。,83,脂肪酸氧化抑制剂,肉碱脂酰转移酶抑制剂1(CPT-1)是长链脂肪酰辅酶A进入线粒体的限速酶，如乙莫克舍(依托莫司，etomoxir)在2型糖尿病个体中具有降糖的活性，其机制是抑制肝糖异生及降低血浆三