希罗达维持治疗案例.ppt

XchangeXpertise:维持案例收集,时间表,介绍视频,DrJoyceOShaughnessyBaylor-SammonsCancerCenterDallas,TX,USA,XchangeXpertise:维持案例收集背景,越来越多的反馈表明有些MBC患者受益于卡培他滨长期治疗有报道称卡培他滨治疗时间远远长于预期，长达80个治疗疗程（3-5年）问题：与其它化疗药物相比，患者可以受益于卡培他滨长期治疗是什么原因？,XchangeXpertise:维持案例收集目的,建立一个国际化乳腺癌专家小组，讨论并验证常见的临床实践制定收集同类案例的标准评估收集到的案例整理出具有教育意义且持久的材料，就其出版策略达成一致,XchangeXpertise:维持案例收集案例收集形式,不同国家长期收集的案例,案例数,确诊时患者年龄,Medianage=54years,平均年龄=54岁,患者数,确诊时年龄,卡培他滨治疗时间(疗程数),Mediannumberofcycles=17,希罗达治疗疗程,中位给药疗程：17,患者数目,我们对化疗治疗时间及其对患者影响的认识,DavidMilesMountVernonCancerCentre,Middlesex,UK,较长时间一线化疗治疗MBC的优势,对11项一线随机治疗MBC（n=2,269)并公布了患者生存时间的临床试验进行meta分析，以了解化疗时间长短的影响结果延长化疗时间可以显著改善患者总生存时间及PFS(OS:HR0.92,95%CI0.840.99;p=0.046;PFS:HR0.66,95%CI0.610.72;p65岁(TTPp=0.0142;OSp=0.8150)及出现手足综合症(TTPp=0.0378;OSp=0.0256)的患者疗效改善这些数据使得卡培他滨一线单药治疗列入德国AGO治疗指南中,KaufmannM,etal.EurJCancer2010,主要研究终点:PFS次要研究终点:OS,PFS,RR,与健康相关的生活质量及安全性,N=325不适于接受强烈化疗的MBC患者分层因素：研究机构,PS,肝脏或脑转移,计划服用的二磷酸盐,随机入组,PS=体能状况;PFS=无进展生存,StocklerMR,etal.JClinOncol2007,多中心III期临床试验：卡培他滨单药对比CMF方案一线治疗MBC,卡培他滨间隔给药1,000mg/m2b.i.d.,d114,q21,卡培他滨连续给药650mg/m2b.i.d.,d121,q21天,CMF方案口服环磷酰胺100mg/m2,d114i.v.甲氨蝶呤40mg/m2,d1,8i.v.5-FU600mg/m2,d1,8,q28,卡培他滨显著延长总生存时间,0,6,12,18,24,30,36,42,48,月,1.00.80.60.40.20,存活率,StocklerMR,etal.JClinOncol2007,中位值HR95%CIp值X(int+cont)220.720.550.940.02CMF18,18,22,X=卡培他滨,卡培他滨治疗时间延长,中位PFS=6个月中位OS=22个月,StocklerMR,etal.JClinOncol2007,案例1:反馈与讨论,SunilVermaSunnybrookOdetteCancerCentre,Toronto,Canada,案例2:卡培他滨二线治疗HER2阴性MBC,BjrnJagdtGeneralhospitalofRied,Schlossberg,Germany,案例报告.卡培他滨长期治疗内脏转移MBC,BjrnJagdtBarmherzigeSchwesternRiedAustria,病史,健康女性(生于1960,41岁)-体重正常-无患癌家族史-未生育,无其他风险因素自检发现左乳后乳出现一结节2001年6月20日活检确诊为乳腺癌,组织学检查及手术,2001年6月26日行乳房切除术组织学检查:小叶腺癌(组织学II级),ER阳性/PR阴性/HER-2阴性TNM状况:pT2pN1(3/21LK)M0,UICCIIa其他:接受乳房再造术(2003年5月，扩张器埋置；2004年4月植入硅胶),辅助治疗,根据临床治疗指南.不适于放疗.未接受辅助化疗内分泌治疗(07/200107/2004).阿那曲唑+戈舍瑞林治疗三年(ABSCG-12对照组未给药唑来磷酸!),确诊,手术,ABSCG-12:阿那曲唑+戈舍瑞林,随访(07/200101/2008),每6个月随访一次:临床检查腹部/腋下超声检查胸部X线检查临床检查实验室检查（包括Ca-15/3）.每年接受一次乳腺摄影未出现相关症状,确诊,手术,ABSCG-12:阿那曲唑+戈舍瑞林,疾病复发,2008年7月患者出现呼吸困难,体重下降胸部CT:淋巴管肿瘤转移肝脏CT:两叶多处出现大病灶骨扫描:多处出现病灶肋骨,骶骨,恥骨,髂骨，脊柱Ca-15/3升高473U/ml肝脏活检组织学状况和以前相同,确诊,手术,ABSCG-12:阿那曲唑+戈舍瑞林,复发治疗(一线),2008年12月8日：FEC方案化疗5-FU:100mg/m表柔比星:500mg/m环磷酰胺:500mg/m2008年12月部分缓解(PR)胸部CT:未发现淋巴血管瘤肝脏CT:所有病灶萎缩,其中一些消失骨扫描:稳定,未出现新的病灶,每3周一个疗程，共6个疗程,确诊,手术,ABSCG-12:阿那曲唑+戈舍瑞林,复发,复发治疗(维持治疗),2009年1月卡培他滨+内分泌治疗卡培他滨:2,000mg/m=3,500mg/天，连用两周戈舍瑞林:10.8mg/3月(Pat.绝经前)来曲咗:2.5mg/天氯曲膦酸二钠(Bonefos):800mg/天每6个月进行一次分期:胸部CT:未出现相关病理变化肝脏CT:疾病稳定所有病灶稳定或缩小骨扫描:稳定,未发现新病灶,疾病稳定未出现新的病灶,-未出现相关不良反应(HFSI)-接受治疗21个月!,确诊,手术,ABSCG-12:阿那曲唑+戈舍瑞林,复发,FEC,肝脏处病灶变化,确诊,手术,ABSCG-12:阿那曲唑+戈舍瑞林,复发,FEC,小结,DFS:术后85个月48个月未接受任何治疗(内分泌治疗结束后）,确诊,手术,复发,FEC,48个月未接受药物治疗,PR/PFS:26个月,DFS:手术后85个月,PR/SD/PFS:疾病复发确诊后26个月接受21个月卡培他滨/来曲唑/戈舍瑞林治疗即使出现内脏转移,ABSCG-12:阿那曲唑+戈舍瑞林,未来问题,我们应该延长多长治疗时间?有理由停止该治疗吗?患者的想法是什么?继续治疗直到.疾病进展出现不良反应,这才是我们要做的!,确诊,手术,ABSCG-12:阿那曲唑+戈舍瑞林,复发,FEC,48周未接受药物治疗,案例2:反馈及讨论,GntherGStegerMedicalUniversityofVienna,ViennaAustria,病史,女性,生于1924年12月4日14岁初潮育有3个孩子(1948,1952,1957)母乳喂养68个月52岁自然绝经无乳腺癌、卵巢癌家族史除了高血压以外，1984年以来没有相关疾病史ACE抑制剂控制疾病良好自1984年起，每两年接受常规乳腺X线检查,诊断,2001年6月15日：左乳确诊乳腺癌,乳腺四分区象限切除术+腋窝淋巴结清扫术侵袭性导管癌;pT1c(18mm);pN0(0/14);G2,L0,V0ER阳性:+PR:阴性HER2:IHC检测阴性(0%)Ki67:30%M0：胸部/腹部CT及骨扫描未发现转移,他莫昔芬辅助治疗20mg/天，辅助化疗50Gy+10Gyteleboost,临床治疗,2002年12月：肺部出现多处转移病灶(常规CT扫描)，达2cm（无症状）CA15-3:167U/ml(正常值:025)CEA:12ng/ml(正常值:03.4)阿那曲唑1mg/天2003年3月：肺部病灶出现疾病进展(CT)CA15-3:202U/ml;CEA:18ng/ml依西美坦25mg/天2003年6月：疾病稳定(CT)2003年9月：肺部病灶出现疾病进展(定量及定性分析)患者仍然未出现症状3个疗程的FEC60q21天,临床治疗:卡培他滨,12/2003肺部病灶疾病进展CA15-3:320U/ml;CEA:42ng/ml患者仍然未出现症状因为家庭责任，患者要求接受“不会掉头发，不需要经常去医院”的化疗药物治疗卡培他滨1000mg/mbidq21天,临床治疗:卡培他滨,两疗程治疗后出现手足综合症(I2级)剂量减少至850mg/mbidq21未出现任何新的副作用2004年2月：疾病稳定(CT)CA15-3:155U/ml;CEA14ng/ml2004年5月：部分缓解(CT)CA15-3:67U/ml;CAE8ng/ml2004年8月：部分缓解(CT)CA15-3:35U/ml;CEA3ng/ml,结果,自2004年10月每6个月接受一次检查（包括肿瘤标示物、CT扫描及X线/超声波检查），疾病状况维持部分缓解2007年6月：给药方案调整为850mg/mbidq28(应患者要求为了减少去医院的次数)最后一次随访2010年9月部分缓解CA15-3:27U/ml;CEA3.8ng/ml患者目前已接受102个卡培他滨化疗疗程下次随访时间：2011年1月患者:“无论发生什么，我都不愿意像2003年那样错过与我的孙子，重孙过圣诞节”,卡培他滨治疗既往接受过治疗的MBC,*PFS,案例3:卡培他滨治疗三阴性MBC,PresentedonbehalfofAnaGonzalezCentroOncolgicodeGalicia,ACorua,SpainbyChristophZielinskiMedicalUniversityVienna,Austria,案例3:病史,45岁，女性，生于1941三阴性浸润性导管癌，T2N2MO1987年10月-1988年11月，手术后于接受12个疗程的CMF-P辅助化疗治疗整整221个月，患者保持无疾病状态,案例3:MBC治疗,2006年1月，患者疾病复发，出现3处以上骨转移接受3个疗程的阿霉素(75mg/m2)序贯3疗程的多西他赛一线治疗疾病保持稳定11个月2007年6月,接受卡培他滨治疗，2,500mg/m2b.i.d.,114天,每21天一个疗程,案例3:临床治疗过程,第1疗程，出现严重的手足综合症(HFS)卡培他滨给药剂量减少至2,000mg/m2b.i.d.,第114天,每21天一个疗程第2疗程,出现轻微中性粒细胞减少卡培他滨给药剂量减少至1,700mg/m2b.i.d.,第114天,每21天一个疗程,案例3:卡培他滨长期治疗，维持骨疾病稳定,化疗前,卡培他滨化疗51个疗程后,案例3:卡培他滨长期治疗，维持骨疾病稳定,化疗前,卡培他滨化疗51个疗程后,案例3:结论,卡培他滨可以长期控制疾病疾病稳定超过37个月(51个治疗疗程)截止2010年7月，患者仍然接受卡培他滨单药治疗，未出现疾病进展迹象该案例支持RIBBON-1III期化疗联合贝伐珠单抗的临床试验结果1，以及III期EBC研究2，3，该研究证实卡培他滨治疗三阴性乳腺癌的疗效,1RobertN,etal.JClinOncol20092JoensuuH,etal.ASCO20103StegerG,etal.ESMO2010,病史:2005年10月,女性,生于1955,生育两个孩子1990年确诊三阴性乳腺癌N1(2/10)，乳腺四分区象限切除术后接受CMF辅助化疗及辅助放疗治疗2004年出现局部同侧复发(T1NxM1,三阴性)伴随皮肤转移。乳房切除术后，接受表层放疗及FEC90 x6及多西他赛x4化疗治疗2009年肺部、肝部及纵膈出现癌转移,ER=oestrogenreceptor;PgR=progesteronereceptor,临床治疗,2009年9月，出现肺、肝及纵膈转移，CA15-3升至224U/ml肺部:出现多处结节，达0.7cm纵膈:出现淋巴结病变，达2.3cm肝脏:出现多处结节，达1.2cm,治疗及结果,根据病人的建议，最大的肝转移位点（第6片段，0.6x1.2cm)施行冷冻治疗2009年9月至2010年9月，给药卡培他滨2,000mg/m2d114,q21(12个月=16疗程)疾病反应肺部:部分缓解(包括数量及大小)纵膈:淋巴结病变萎缩至0.8cm(最初为2.3cm)肝脏:部分缓解(包括数量及大小),结果:CA15-3,2009年9月:224IU/ml2010年3月:76IU/ml2010年6月:46IU/ml2010年9月:33IU/ml,卡培他滨不良反应,未出现3级/4级毒性反应有2级手足综合症发生，但不需要调整治疗方案或剂量,卡培他滨(1,000mg/m2b.i.d.x14天)以蒽环类为基础的化疗方案(AC,EC,FAC,FEC)紫杉类(多西紫杉醇or蛋白质结合的紫杉醇)安慰剂或贝伐珠单抗(15mg/kgq3w),研究者选择化疗药物,卡培他滨,紫杉类,或蒽环类,既往未接受治疗的MBC患者(N=1,237)分层因素:无疾病间隔时间既往接受的辅助化疗转移位点数目卡培他滨,紫杉类或蒽环类,治疗直至疾病进展,RobertN,etal.JClinOncol2009,2:1随机分配入组,RIBBON-1:化疗贝伐珠单抗一线治疗HER2阴性MBCIII期临床试验,卡培他滨+贝伐珠单抗(n=409),紫杉类/蒽环类+贝伐珠单抗(n=415),卡培他滨+安慰剂(n=206),紫杉类/蒽环类+安慰剂(n=207),任选二线化疗+贝伐珠单抗,RIBBON-1:中位PFS（非三阴性及三阴性乳腺癌患者）,HR0.72(95%CI:0.491.06),HR0.69(95%CI:0.540.86),n=314,非三阴性乳腺癌患者,三阴性乳腺癌患者,n=148,n=87,n=50,LindmanH,etal.EurJCancerSuppls2010,中位PFS(月）,卡培他滨-贝伐珠单抗卡培他滨-安慰剂,卡培他滨-贝伐珠单抗卡培他滨-安慰剂,C600E75F600,C600E75,D60,D60,D60,2,3,4,5,1,6,疗程,X900,X900,X900,X900,X900,X900,D80,D80,D80,*X(卡培他滨)900mg/m2b.i.d.d114q3wD=多西紫杉醇l;C=环磷酰胺;E=表柔比星;F=5-FUER=雌激素受体,放疗阿那曲唑/他莫昔芬治疗5年(ER阳性者),放疗阿那曲唑/他莫昔芬治疗5年(ER阳性者),*,随机入组,FinXX:芬兰乳腺癌研究小组开展的III期辅助治疗研究,主要研究终点:无复发生存时间次要研究终点:总生存时间,安全性,Joensuu,etal.LancetOncology2009,组织学证实为侵袭性乳腺癌复发风险为中/高级年龄65岁分层因素：研究中心,阳性淋巴结数目，HER2状况N=1,500,高危患者:非TNBC129412799895851630TNBC,XTCEX93907644130TNBC,TCEF109977544160,0,1,2,3,4,5,0,20,40,60,80,100,TNBCTCEFvsTNBCXTCEXHR0.43(95%CI:0.210.90)p=0.024,年,TNBCXTCEX,TNBCTCEF,患者(%),非TNBC,JoensuuH,etal.ASCO2010,XTCEX方案显著改善三阴性乳腺癌患者预后，疗效同非三阴性患者,TNBC=三阴性乳腺癌,案例3:反馈及讨论,ChristophZielinskiMedicalUniversityVienna,Austria,卡培他滨联合标准ED方案新辅助治疗TNBC,GntherGStegerMedicalUniversityofVienna,ViennaAustria,N=512,随访入组,6x表柔比星多西紫杉醇,6x表柔比星多西紫杉醇卡培他滨,手术,HER2阳性,HER2阴性,HER2阳性,随机入组,曲妥珠单抗,不接受曲妥珠单抗治疗,n=89,HER2阴性,ABCSG-24:表柔比星/多西紫杉醇/卡培他滨(EDC)对比表柔比星/多西紫杉醇(ED)新辅助治疗EBC随机III期临床研究,组织学检查证实为侵袭性乳腺癌(T4d除外)侵犯/未侵犯淋巴结,分层绝经与否激素受体是否阳性组织学分级HER2状况研究中心,ED=表柔比星75mg/m+多西紫杉醇75mg/mi.v.q3w;EDC=ED+卡培他滨1,000mg/mb.i.d.p.o.d1-14，q3w第2日所有患者均接受pegfilgrastim6mgs.c.,主要研究终点:pCR次要研究终点:腋窝淋巴结阴性比率及实施保乳手术比率目的:对预先计划的分析，以确定三阴性患者是否受益于EDC方案,活检,无论接受何种治疗方案，三阴性乳腺癌患者实现病理完全缓解（pCR）的可能性显著高于非三阴性患者(风险比:5.29;p0.0001)三阴性乳腺癌患者接受ED联合卡培他滨方案，pCR值最高TNBC(47.5%)与ED方案比，pCR率提高16%，但未实现显著差异非三阴性乳腺癌患者同样受益于ED+C治疗方案,卡培他滨联合ED方案新辅助治疗三阴性乳腺癌，显著改善PCR,案例4:卡培他滨治疗HER2阳性MBC,DaniilStroyakovskiyMoscowcityoncologyhospital#62,Moscow,Russia,案例4:病史,68岁，女性，生于19412009年5月确诊为HER2阳性，ER/PR阴性局部晚期乳腺癌疾病分期:T4N3M0肿瘤状况右乳(多处，大小未测量)淋巴结胸骨旁(直径11mm)腋窝右淋巴结(2处病灶,直径16mm)锁骨下右淋巴结(直径23mm),案例4:治疗,患者参与HAXII期临床试验(MO21926)主要研究终点:ORR次要研究终点:PFS,OS,TTP,safety,曲妥珠单抗(H)+贝伐珠单抗(A)+卡培他滨(X)(q3w)H:*86mg/kgd1A:15mg/kgd1X:1,000mg/m2b.i.d.d114,可测,局部复发BC或MBCHER2阳性MBCER/PgR状况已知既往未接受化疗治疗局部复发或转移性乳腺癌,疾病进展或出现毒副反应,随访,*曲妥珠单抗第一次给药必须在贝伐珠单抗给药前,案例4:临床反应,第2疗程部分缓解:仅腋窝淋巴结(8mm)及乳房处存在病灶第4疗程部分缓解:仅乳房处存在病灶第15疗程完全缓解,案例4:治疗15个疗程后，疾病完全缓解,基线,卡培他滨治疗15个疗程后,案例4:不良反应,未出现3/4级不良反应第2疗程轻微虚弱第3疗程轻微腹泻第6疗程轻微HFS第3疗程，卡培他滨给药剂量减少25%2级腹泻症状消失,案例4:总结,卡培他滨联合曲妥珠单抗/贝伐珠单抗，治疗15个疗程后，实现疾病完全缓解患者仍继续接受治疗截止2010年9月29日，患者已接受22个化疗疗程未出现疾病进展迹象,案例4:反馈及讨论,LauraBiganzoliHospitalofPrato,Prato,Italy,卡培他滨联合曲妥珠单抗抑制BT474乳腺癌移植瘤活性,Fujimoto-OuchiKF,etal.CancerChemotherPharmacol2002,1,000800600400200100,2025303540455055,*,*,*,肿瘤体积大小(mm3),对照卡培他滨(C)曲妥珠单抗(T)C+T,接种后天数,*p0.05,卡培他滨联合曲妥珠单抗,主要研究终点:ORR,可测,不可切除,HER2阳性MBC年龄18岁,ECOGPS02,1次或者最多两次化疗治疗MBC后疾病进展,卡培他滨:1,250mg/m2b.i.d.,d114,q21d直至疾病进展,曲妥珠单抗:负荷剂量4mg/kg,以后2mg/kg每周一次，直至疾病进展,SchallerG,etal.JClinOncol2007,II期临床研究：卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗既往接受蒽环类或紫杉类药物治疗的HER2阳性MBC,卡培他滨联合曲妥珠单抗:耐受性良好,患者(%),恶心,呕吐,腹泻,口角炎,脱发,HFS,贫血,白细胞减少,血小板减少,中位治疗疗程=8(范围224),SchallerG,etal.JClinOncol2007,HXT一线治疗HER2阳性MBC(CHAT):研究设计,HT(n=110)曲妥珠单抗:8mg/kg(负荷剂量)d1,随后6mg/kg,q21d多西他赛:100mg/m2,d1,q21d,HXT(n=112)曲妥珠单抗:8mg/kg(负荷剂量),第1天随后6mg/kg,q21d卡培他滨:950mg/m2b.i.d.,d114,q21d多西他赛:75mg/m2,d1,q21d,RANDOMISATION,HER2阳性无法手术LABC/MBC既往未接受H,X或T治疗分层:既往接受蒽环类药物治疗肝转移ECOGPS,WardleyAM,etal.JClinOncol2010,主要研究终点:ORR次要研究终点:PFS,TTP,OS及安全性,H=曲妥珠单抗;X=卡培他滨;T=多西他赛,HXT方案疾病缓解率高,患者(%),80706050403020100,p=0.717,72.7,70.5,16.4,23.2,56.4,47.3,16.4,25.0,9.1,3.6,*RECIST反应