γ氨基丁酸及其在母猪养殖中的应用

Y 一氨基丁酸及其在母猪养殖中的应用 范志勇1 t 2 邓近平1 2贺建华1沈维军1吴明夏2 姜洁凌2 ( 1 湖南农业大学动科院动物营养研究所，长沙4 1 0 1 2 8 ； 2 湖南正虹科技股份有限公司博士后工作站，长沙4 1 0 0 1 1 ) 摘要热应激对母猪健康噩繁殖力的损害很大。一氨基丁酸作为一种广泛分布于动物体内的重要神经递 质，在促进动物生长、调节食欲和抗应激方面表现出良好的效果。本文主要从G A B A 的基本生物学特性着手， 对其抗应激作用厦可能的机制做了分析，并预洲了其在母猪日粮中的应用前景。 关键词 一氨基丁酸母猪应激 现代密集饲养条件下，环境应激( 主要是高温高湿) 对母猪产生极大危害，不仅影响母猪对养 分的摄食与机体健康，还严重降低了母猪的生产性能和饲养效益，给养猪业造成巨大的损失。因此在 母猪的饲养中，高效、安全的绿色环保型母猪专用抗应激添加剂的开发就显得日益迫切。在医药与食 品工业中已有广泛应用的1 一氨基丁酸( G a m m a a 向一b u t ca c i d ，G A B A ) 是一种广泛分布于哺 乳动物神经中枢的重要神经递质，除镇静、降血压和抗惊厥等生理作用外，在促进动物生长、调节食 欲和抗应激方面表现出良好效果，受到人们越来越多的关注。本文着重综述G A B A 的基本生物学特 性，分析了其抗应激作用及其可能的机制，并探讨了G A B A 在母猪日粮中的应用的可行性。 1 G A B A 及其受体概述 一氨基丁酸( Q m m a a m i n o b u t y r i ca c i d ，G A B A ) 最初是从微生物、植物的代谢产物中发现 的，1 9 5 0 年关于哺乳动物脑与视网膜中G A B A 含量高的报道，提示G A B A 可能在神经活动中发挥重 要作用。作为哺乳动物神经系统的一种重要神经递质，G A B A 主要分布于脑内，脑内各部位G A B A 浓 度差别很大，在黑质和苍白球含量最高，下丘脑次之，其余依次为中脑的上丘、下丘，小脑的尺状核 及中央灰质，大脑和小脑皮层含量较低，脑的白质含量最低。在脊椎动物的外周自主神经系统中也有 G A B A 的存在，可能作为一种神经递质或局部激素调节胃肠道的活动和分泌，但我们对其在外周的分 布仍然所知甚少。 G A B A 神经终末有囊泡，但生成的G A B A 可能主要在胞质中，部分与囊泡结合。G A B A 的释放可 能有两种机制：神经末梢新合成的G A B A 不断自发的漏出到神经元外( 这种释放不需要c a 2 + 存在) ， 漏出的G A B A 有一部分重新被摄入神经末梢( 需N a + 存在) ；当神经冲动到来时，这部分储存的G A B A 释放人突触间隙，这一过程需c a 2 + 参与。离体脑片能从培养液中摄取G A B A ，在曾经实验过的几 种氨基酸中，G A B A 的摄取是最快的。分离出的突触体也能摄取G A B A ，而且是高亲和力的摄取，可 能具有特异性的转运系统。不过，从神经元释放出的G A B A 是否可经再摄取机制而被移除，目前还 缺乏明确的证据”1 。 迄今为止，已知的G A B A 受体主要有A ，B ，c 三种”J 。其中，G A B A A R 是化学门控离子通道 类受体，多分布于中枢神经元和外周交感神经元突触后膜，主要介导突触后抑制效应。G A B 从一R 可看作G A B A 苯二氮卓氯离子通道大分子复合体的一部分，这复合体主要有五个结合位点：G A B A 、 苯二氮卓( B D ) 、巴比妥酸盐、印防己毒素( P i c ) 和类固醇结合位点。其中氯离子通道贯穿膜结 2 0 6 毋摧营养研究 构，G A B A 结合位点处于直接开启氯通道的位置，其他结合位点是调制受体对G A B A 刺激的效应”1 。 到目前为止，已经发现的G A B A A 受体亚单位共有6 类1 9 种，包括n 1 6 ，p l 一4 ，1 1 4 ，8 ，p l 一 3 和8 。1 2 又有2 种变型，长型Y 2 L 和短型Y 2 s ，如此众多的亚单位按照不同的排列组合而形成的 G A B A A 受体的种类是非常惊人的，加之中枢部位不同，存在的受体种类和多寡不同，因此中枢内 G A B 从受体的分布情况非常复杂” 。G A B A A 受体亚型单位种类虽多，但大多数G A B A A 受体由至少 一种q 、B 与1 组成，三者的组成比可能是2 以B 1 1 ，其中a 亚单位对G A B A 、受体复合物的组装及功 能可能起主要作用”，。 G A B A B 受体分布在整个神经系统中，就突触而言，G A B A B 受体主要分布在突触前末梢，但也分 布在突触后膜，甚至分布在非突触部位。c A B A B 受体是G 蛋白耦联受体，通过激活第二信使及c a 2 + 和K + 离子通道从而影响细胞膜的离子通透性。G A B A B 受体激活后与G 蛋白耦联，从而导致c A M P 生 成增加，然后通过激活蛋白激酶A 对靶蛋白产生磷酸化作用，使细胞膜K + 通透性增加，此外还作用 于电压门控的C a “通道，使c a 2 + 内流减少，减少兴奋性递质的释放，起突触前抑制的作用o “。 G A G A ( c ) 受体是相对单一形式的配体门控离子通道受体，它仅由一种类型的蛋白亚基构成， 从结构上看与G A B A ( A ) 受体的结构极为相似。G A B A ( c ) 受体主要分布在脊椎动物视网膜，当 然中枢神经系统也有G A B A ( c ) 受体的存在，特别是海马。由于受体的药理学特性很大程度上决定 于受体亚基的结构，G A G A ( C ) 受体具有一些不同与G A B A ( A ) 受体的药理学特性。G A B A ( c ) 受体不被G A B A ( A ) 受体的特异性阻断剂荷包牡丹碱( b i c l u j n e ) 所阻断，也不被固醇类、巴比 妥酸等所调制。反过来G A B A ( A ) 受体对G A B A ( c ) 受体的特异性激动剂和拮抗剂也不敏感”1 。 2 G A B A 的主要生物学作用 2 1G A B A 与摄食 G A B A 调控采食的机制十分复杂，可能存在多种作用形式或作用途径，目前尚未完全弄清楚。研 究显示，将G A B A 注入下丘脑腹内侧核、视旁核内侧部和中缝背核，可使大鼠摄食量大增。s t r a 怕r d 和K e e v 报道悼。将u s c i 1 0 l ( G A B A A 受体激动剂) 和b a c l o f e n ( G A B A B 受体激动剂) 注人中枢 ( n u c l e u sa c c u m b e n ss h e u ，A c b s h ) 可引起饱食大鼠摄食的显著增加。两种药品在实验所用剂量上都显 著降低了准备摄食的潜伏期，增大了摄食的持续时间而不影响水的摄入及运动行为。且由m m c i m o l 诱导的摄食可被同时注b i c u c u I l i n e ( G A B A A 受体拮抗剂) 所阻断，s a c l o f e n ( G A B A B 受体拮抗剂) 则 不起任何作用；同样，b a c l o f e n 诱导的摄食可被S a c l o f e n 抑制，对b i c u c l l l l i n e 却不敏感，从而提出G A B A 的A 受体和B 受体可通过两种不同的机制起到促食作用。进一步研究发现，随着内源性G A B A 局 部浓度的增加，试验动物也表现出了一种紧张性的、剂量依赖性的摄食行为，提示内源性G A B A 在 摄食调控上也发挥了重要作用。另据报道，中枢( A c b S H ) 给予G A G A ( A ) 受体激动剂m u s c i I n o l ， 室周部位( P A ) 大部分的食欲素( o r e x i n ) 神经元被激活，而黑素浓集激素和c A R T 神经元的活性没 有受到影响，表现为弓状核( A R c ) ，阿片一促黑素细胞皮质素原( P O M c ) 神经元的活性受到了显 著抑制，而神经肽Y ( N P Y ) 神经元的活性则有激活的趋势”J 。这说明，A c b s H 内灌注G A B A 受体 激动剂m u s c i m 0 1 提高饱食鼠的摄食效果能被心室给与N P Y 矾和Y 5 受体的拮抗剂阻断，所以G A B A 在A c b s h 中促采食的效果可能部分是通过激活N P Y 神经元介导的。 据研究，中枢注射N P Y 可引起多种动物强烈的摄食行为，定位于下丘脑弓状核( A R c ) 及脑干 的N P Y 已被证明可在下丘脑室旁核及周围区域发挥促食功能”。形态学及相关实验表明，N P Y 既可 通过自身也可通过其他增食信号发挥作用。s h u y e 报道”“，在A R C 产生N P Y 的一个亚区也产生G A - B A ，N P Y 和G A B A 共存的轴突占室旁核( P V N ) 轴突总量的2 6 。将一定剂量的G A B A 的激动剂 m u s c i m o l 及N P Y 分别注射到大鼠的P v N 中，都可引起大鼠剂量依赖性的摄食增加，并可被其相应的 拮抗剂阻断，它们各自的拮抗剂对另一方则无任何作用，说明G A B A 和N P Y 各自通过不同的机制参 与摄食调控。而将同样剂量的m u ”i m o l 与N P Y 共同注入大鼠的P V N 中，所引起的摄食反应显著大于 2 0 7 猪营养与饲料研究进展 这两种物质分别注射时各自引起的摄食反应，表明在G A B A 与N P Y 调节摄食的机制中，可能有共同 的信号转导途径。 此外，在下丘脑弓状核，G A B A 能够和N P Y 和甘丙肽( G A L ) 共同表达，同时由于经脑室或者 P v N 直接给予N P Y 和M u S ，能够产生协同促采食的作用，所以在P v N 和周边地区的N P Y 和G A B A 共释放能够放大动物的摄食行为”“。在A R c 中N P Y 和G A B A 共同表达的神经元能够调控P o M c 神 经元的a M S H 和p 一内啡肽( B E N D ) 的释放，对于其他的抑食欲因子的释放也可能有一定的影 响。由于G A B A 在中枢神经系统的作用通常是抑制性的，而G A G A 对于摄食的刺激是兴奋性的，这 可能与G A B A 加强了对抑食欲神经元的抑制或者减弱了a M S H 的作用，加强了N P Y 的作用有关。 所以G A G A 促食欲的一种机制是：在P v N 和P A 部位，抑制P O M C 神经元的活性，加强了N P Y 的 作用。 由此可见，N P Y 、P O M V 与G A B A 及其神经元在调控摄食时，彼此之间必然存在密切而复杂的联 系。研究显示，G A B A 神经元与N P Y 或者N P Y 神经元的关系主要有以下几种关系：( 1 ) 在促食欲方 面，G A B A 可以与N P Y 形成协同作用。如在P v N 部位，G A B A 和N P Y 联合经P v N 给予，促摄食的程 度大于单独给予G A B A 或者N P Y ，这可能是G A B A 激活了N P Y 神经元，或者加强了N P Y 目标部位对 于N P Y 的反应”；( 2 ) N P Y 能抑制纹状体对G A B A 的再吸收，提高纹状体的G A B A 浓度；( 3 ) N P Y 也有抑制G A G A 释放的作用，通过不同的N P Y 受体介导，去抑制N P Y 神经元对P O M c 神经元的作 用”“。所以在A R c 中的N P Y 神经元，P O M c 神经元，G A B A 神经元之间存在互作关系，这可能是机 体保持能量平衡的一个关键基础。 除了在中枢神经系统的复杂调控作用外，G A B A 还能通过影响消化系统如胃肠道的物理与化学感 受器的敏感性、抑制生长抑素分泌，提高胃泌素水平以及减少中枢神经系统胆囊收缩素( C C K ) 的 释放等多种作用形式，促进养分的消化吸收，减弱消化道食糜对动物摄食行为的负反馈作用，从而增 加采食量”“。可见，动物食欲的调控是一个极为庞大而复杂的过程，受到机体多层次、多因素的调 节，而G A B A 在此过程中也必然发挥着十分广泛的作用。 2 2 G A B A 的生殖生理调控作用 早期的研究发现，机体3 0 多种外周组织中均含有G A B A ，其中以卵巢与输卵管中的含量最高， 超过脑含量的2 倍以上，提示G A B A 可能对性腺的生理功能具有调节作用”“。据研究，G A B A 能够 通过下丘脑一垂体一性腺轴影响垂体及性腺的生理机能，从而参与生殖激素( 如孕酮、促黄体素L H 及促乳素P R L ) 的分泌调节。不过，c A B A 对孕酮的生成调节到底通过何种机制，迄今，研究得并不 清楚。研究表明，G A B A 能促进孕酮的分泌，呈双向调节特点，且具有浓度依赖性”“。其原因可能 与大鼠卵巢上主要存在G A B AA 受体，其作用是双向的，可以经c A M P 酶和氯离子通道介导两种机制 实现有关。利用腺苷酸环化酶激动剂f o k o l i n 来增加内源性c A M P 浓度，能促进黄体细胞孕酮的分泌 这提示G A B A 对黄体细胞孕酮生成的影响可能与腺苷酸环化酶系统有关。G A B A 受体B 亚单位膜内有 一个依赖c A M P 的蛋白酶作用的磷酸化位置，说明G A B A 可能与G A B A 受体的B 亚单位结合，通过腺 苷酸环化酶c A M P 系统，影响黄体细胞甾体激素的分泌。不过，G A B A 作用下黄体细胞羟自由基 ( o H ) 的不断增多，导致D N A 断裂，随着自由基在体内累积，侵袭细胞内的蛋白质，脂类及其膜质 使之发生氧化，又会导致孕酮合成减少”。 至于L H ，G A B A 通过下丘脑一垂体一性腺轴系影响卵巢激素的分泌，并且协同卵巢分泌的甾体 类激素影响垂体激素的分泌。V k a l i aC 研究发现，用雌激素苯甲酸盐处理切除卵巢的大鼠，可改变丘 脑下部未定层中多巴胺含量和G A B Am R N A 的表达，同时刺激L H 的分泌”。在向未定层中G A B A 爱 体人工注人G A B A 制剂，可抑制L H 的释放，说明该作用机制可能是通过多巴胺抑制系统来实现的 但孕酮在促进L H 释放的同时，也增强了多巴胺的活性，其原因可能与孕酮消除了G A B A 对G n R H 的 抑制作用有关。但在大脑中多巴胺浓度增加时，G A B Am R N A 在未定层的表达并没有降低，这提示多 巴睦一G A B A 相互作用可能发生在转录阶段。孕酮对【J I 正反馈作用降低G A B Am R N A 在未定层的表 2 0 8 母猪营养研究 达，从而诱使G A B A 活性降低，消除了G A B A 系统对促性腺激素分泌的抑制作用，引发L H 的释放和 L D O P A 、D OP A c 浓度升高。总的看来，类固醇激素刺激多巴胺活性，孕酮又刺激了酪氨酸水解酶 活性使多巴胺释放量增加，丘脑下部未定层中G A B A 对L H 抑制作用可能就通过降低酪氨酸水解酶活 性和减少多巴胺的释放量来实现的。与此同时，孕酮和雌激素能够去除G A B A 对L H 分泌的抑制作 用。促进后者的分泌增加。 3 热应激对母猪的影响及G A B A 的抗应激作用 3 1 热应激对母猪的影响 热应激干扰了妊娠母猪正常的内分泌机能，导致母猪子宫内分泌功能失调，孕酮和雌二醇分泌失 衡，排卵的数量和质量均明显下降；同时外周血液循环加强，使身体内部的血液供应量减少，影响蛋 白质合成，使胚胎营养不足，可能是导致胚胎存活率下降的主要原因”。热应激导致促性腺激素 ( 促黄体素L H 和卵泡刺激素F s H ) 分泌减少，引起输卵管和阴道的收缩不力和紊乱，影响受精卵的 运送和分娩过程，导致死产仔猪数增加1 。可见，热应激能降低母猪的受胎率及产仔数，高温季节 与常温季节相比，可使母猪的受胎率降低7 以上，这种情况在高湿条件下表现更为严重。 热应激特别是高温、高湿季节对泌乳母猪影响主要表现为采食量，引起营养供给不足，过度动用 体储备、体重损失过多，导致泌乳量下降、仔猪增重降低及断奶一发情间隔延长”“。据报道，热应 激( 2 8 3 2 ) 与适温条件( 1 8 2 2 ) 相比，可使泌乳母猪哺乳期采食量降低4 0 、泌乳量减少 2 5 、体重损失增加2 6 倍，使仔猪增重减少达2 0 4 1 。分析原因，采食量和产奶量降低是泌乳母 猪减少产热、增加散热的结果。热应激时，母猪皮肤血流量增大，进入乳腺的血液减少，合成乳汁所 需要的养分相应减少导致泌乳量降低9 1 。 热应激通过影响泌乳母猪的代谢及内分泌，特别是机体甲状腺素、皮质醇、血清促黄体生成素和 泌乳刺激素的水平，进一步降低泌乳母猪的繁殖性能”“。研究显示，炎热条件下整个泌乳期间母猪 体内雌二醇浓度都比适温低，这与断奶至再发情的间隔时间延长有关4 1 。 3 2G A J B A 的抗应激作用及其在母猪日粮上应用的可行性 少量研究表明，G A B A 在减轻热应激动物的基础代谢，改善其生产性能及对饲料养分的利用效率 方面，具有良好的效果。韦习会( 2 0 0 4 ) 考察了日粮中添加G A B A 对生长猪采食量的效果，发现在 1 0 n k g 与2 0 m g k g 的添加水平时，试验猪采食量显著提高，但达到4 0 m g k g 时采食量改善强度有下 降趋势1 。F a n ( 2 0 0 7 ) 的研究也发现，e A B A 能有效改善生长猪的生产性能，增加采食量，降低料 肉比，但作用程度随试验阶段和激素种类不同而存在一定差别。其原因可能与G A B A 对猪体内与生 长、摄食及机体代谢密切相关激素的有效调控有关1 。陈忠等( 2 0 0 4 ) 发现，G A B A 能够降低热应 激雏鸡的呼吸频率，显著改善料肉比与日增重”J 。这些初步的研究，进一步揭示了G A B A 在抗热应 激上的良好效果以及今后在母猪日粮中应用的可行性。 截至目前，尚未见到G A B A 直接应用于母猪，考察其对母猪热应激的营养调控机理的相关报道。 因此，今后在G A B A 在减轻热应激对母猪生产性能与繁殖性状的损害方面的效果进行研究就显得十 分必要。在此基础上，进一步阐明G A B A 对母猪热应激的营养调控机理，必将为新一代抗热应激饲 料添加剂的研发提供良好的理论基础，符合国内外对食品安全、饲料安全及畜禽养殖可持续发展的 要求。 参考文献 1 h e d e d cw i n r l o c k ，z l I i d o f I g u “g ，R e 雎D eP I o f Lc o r r e l a 曲nh e t w e e n G A B r e l e a 矗D m 叫i B k tB c e l l 8B n d t l e 打m 咖一 c8 吼e J A mJP h y e i o lE i l d o c d n o l M e t a b ，2 0 0 2 ，2 8 2 ：E 9 3 7 一E 9 也 2 c h e nR wG A B A 朋d i n h i b i t o r y8 y 越p d ch 哪I I I j s 咖n i l t l l eb r 血 J s e m i n 舯i n t l l e N e I I r o i 明c ，1 9 9 6 ，3 ：1 7 5 2 6 n 2 0 9 箍营养与饲料研究进展 3 王秀坤，N i 山e n M G ABA 受体药理学研究进展 J 国外医学药学分册2 0 0 l ，2 8 ( 1 ) ：2 9 3 4 4 P l 帆h u kN ，B 。c k s i 出r 1 学肾AG ，c o l 【r - e 措wEM I 1 b p l eN P Y 北c e 岬I n h i b hG A B A ( A ) s y m p t i cm s p m I 蝴0 ff mm e d i a l p a r 嘲l d 盯e j d 盯m I l r o 惜i nt 1 eh y p m h a l a 埘c 岬朗t r i m l a r 删d 哪s J E r I d 0 盯i n d 叼，2 她，1 4 3 ：5 3 5 5 4 3 5 】眦唧k e ，H 撕“n gs u ，锄dD i 帅ekO D o W d “B AR e c e 岬c o n “n 呱R d ls l l b u n 洫M e d i a t eF 曲l1 1 1 1 1 i b i 呻s y l l 咿 6 cT r a m 血s s i 曲i nD r o s 叩h i l BN e u r 0 岫 J 工N e u r 0 8 c i ，2 0 0 3 2 3 ：4 6 2 5 4 6 3 4 6 P i g L - e 瑚L ，V j c e n t eMP e 而p h e r a lc A B A a 8 缸s 协s 6 m u l a t 。g 曲h i ca c i d 眈c r e t i 衄i n “c e J B r i t i 出J 0 u m a l0 fP I l 铲 m a c 0 1 0 9 y ，2 0 0 4 ，1 4 2 ：1 0 3 8 1 0 4 8 7 c 啪1JM ，N o e lJB ，M 阻d c eG ，J i 巾D 蛐dsAD e I l c h a 隗E v i d e n f o ri I l I l i b i n 加血e d i a l e db yo 8 解m b l yo fG A B A 锄d G A B A cr e c e p l o r B l l b u n 池i nn a t i v ec e n h mn e u l 0 肚 J J o u 皿a 1o f N e u r o 辩i ，2 0 0 4 ，4 ：7 2 4 l 7 2 5 0 8 s 汹| d T R ，K e u 8 y A EE “d e n c eo fa m c d o n a l 坤k i 彻目h i pb e t w e e n t l l en u c l e 曲耻c u r n b e m8 h e ua n d l a l e T a l I 卵0 t h a l a - 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