乙肝彻底治愈CTL病毒分离技术怎么样ppt课件

CTL病毒分离技术怎么样,西安华西肝病研究院始终走在新技术治肝的前列。医院全程参与了“CTL病毒分离技术”的研发和临床推广，并在2013年成为该技术全国唯一指定临床应用和推广机构。自临床应用该技术2年以来，不断坚持对该疗法的临床推广和创新应用，医院已完成CTL病毒分离技术治疗实验室建设，并组建了以王军梅为首的CTL病毒分离技术临床专家组，并依据我国乙肝患者的特点推进新技术成果的临床转化。,而前沿治肝成果CTL病毒分离技术能够深入肝脏细胞内部，精准的将患者肝脏核心内的病毒分离出来，全方位无死角治疗，不存在耐药性和病毒转化的产生，快速有效，清除肝炎病毒，打破传统治疗方式无法有效清除肝脏核心内的病毒，从源头解除肝炎病毒的生产复制，解决长期用药带来的不良症状和副作用产生的痛苦，适应人群更广泛，疗效更确切。,CTL病毒分离技术在历经8年成功应用于临床，并取得了重大突破，先后成功帮助上万例大三阳、小三阳、丙肝等肝病患者走向新生，其临床诊治效果获得众多国内外权威医学专家的一致肯定。CTL病毒分离技术帮助众多肝病患者走向新生。,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,1992,IFN被批准CHB治疗1,1998,LVD2,REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8,*核准上市的首年1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:15211531.5Roche.Pegasys(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:6573.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EUSPC.Feb2007.,2003,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,Liaw,etal.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,慢乙肝防治指南不断更新,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD9,KeeffeAlgorithm10,APASL11,KeeffeAlgorithm8,KeeffeAlgorithm5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,中国指南?,2009,EASL12,1.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825841.2.LokAS50:227242.13.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348357,中国指南13,各指南推荐内容的差异和共同点,相似相异:地区、国家指南推荐的比较,相同源于病因一致疾病自然史相同能够获得的治疗手段相似预防、干预的临床结局相似差异源于疾病人群特征不同治疗、检测手段受限经济发展不均衡,CHB临床治疗中的里程碑事件及最终治疗目标,HBeAg(+)CHB,开始治疗,PCR阴性,HBeAg血清学转换,HBeAg转阴,维持PCR阴性,HBsAg转阴,HBeAg(-)CHB,开始治疗,ALT复常,PCR阴性,维持PCR阴性,HBsAg转阴,肝脏炎症和纤维化,最终治疗目标预防-肝硬化-肝功能衰竭-HCC延长生存期,1.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2;2.LokASF,CHB治疗目标：08-09年最新指南,AASLDPRACTICEGUIDELINESHEPATOLOGY,September2009E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlineEASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,2009年最新AASLD共识声明1因此，慢性HBV感染的首要治疗目标是持久抑制HBV复制延缓疾病进展.最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和/或HCC并延长生存期2008年最新CHB治疗规范2CHB的治疗目标是清除或明显抑制HBV复制，预防肝病进展到肝硬化.因此，治疗的首要目的应为降低并维持血清HBVDNA在尽可低的水平(即，达到持久的HBVDNA抑制)2009年最新EASL实践指南3乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标,核苷初治患者治疗指征,核苷初治HBeAg(+)患者:治疗推荐,核苷初治HBeAg(-)患者:治疗推荐,大多数HBeAg(+)患者经过短期治疗后无法达到HBeAg血清学转换,*对照组HBeAg(+)患者1年数据，除非另行说明,只有少数患者治疗可达到HBeAg转阴和血清学转换,KeefeE.ClinGastroandHep2008.doi:10.1016/j.cg,强效且高基因屏障核苷类似物时代的慢乙肝治疗策略,慢乙肝治疗的首要目标:持久HBV抑制2-4,强效长期抑制病毒,高基因屏障避免耐药,“双重保护”的概念1,JacobsonI.JHepatology2008;48:pp687LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp266KeeffeE.B,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlineEASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,在初治患者中使用正确的药物开始抗病毒治疗,1.JFungetal.JournalofGastroenterologyandHepatology23(2008)118211922.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001pp7,初治患者中，抗病毒药物的最佳选择应该是抗病毒效力强且基因屏障高、可降低耐药风险的药物1恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂，且耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药治疗药物2,小结,慢乙肝的最终治疗目标是预防或延缓肝病进展1-3指南推荐强效低耐药的药物作为慢乙肝治疗的首选多数患者可能需要长期抗病毒治疗1，特别是肝硬化患者,E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlinepp15LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2;pp278EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001pp4,慢乙肝治疗目标,慢乙肝是病原性疾病HBV在目前的治疗条件下，HBV不能完全被清除或“治愈”慢乙肝治疗的临床目标：预防或逆转并发症，减少由于严重肝病引起的死亡率,临床上达到治疗目标面临的问题和挑战,指南定义的治疗终点明确，但治疗疗程不确定大部分患者难以在短期治疗下达到治疗目标长期治疗中面临的主要问题耐药问题长期不规范治疗产生的临床耐药人群逐渐增多的多药耐药患者难治人群,一旦耐药出现,耐药的病毒可以”保存”在cccDNA中甚至持续到抗病毒药物停药这些cccDNA在正常的HBV复制过程中不断的传播,机体,肝脏,肝细胞,细胞核,cccDNA,LocarniniS,MasonWS.JHepatol2006;44:422-431,拉米夫定,恩曲它滨,替比夫定,克拉夫定,阿德福韦,替诺福韦,恩替卡韦,L-核苷,无环磷酸盐化合物,环戊烷/烯,从药物分子结构看耐药通路,Locarninietal.JournalofHepatology44(2006)593-606,由于HBV耐药通路的存在限制了后续药物的选择,S.Locarninielat.JournalofHepatology2007,S1,V46,S192;Abstract505BrunelleMNelat.Hepatology2005;41:1391-1398,核苷类似物在核苷初治患者中的累积耐药发生率,非头对头研究;不同的患者人群和试验设计,EASLHBVGuidelines.JHepatol.2009;50:227-242.TennyDJ,etal.EASL2009.Abstract20.,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,降低耐药的策略,挽救预测预防,LokASF45:507539.,预防耐药策略,拉米夫定耐药导致临床难治群体,恩替卡韦单药治疗HBeAg(+)初治患者(n=354)和拉米夫定失效患者(n=141)48周的应答情况,*所有HBVDNA值通过RocheCOBASAmplicorPCR检测。未完成者=失效分析.,初治患者恩替卡韦0.5mg,LVD耐药患者恩替卡韦1.0mg,HBVDNA自基线的平均改变(log10拷贝/ml),恩替卡韦4年基因型耐药累计发生率,ETV耐药突变的患者比例*(%),TTChangelat.TheNewEnglandJournalofMedicineV354No.10:1001-1010MorrisShermanelat.Gastroenterology2006;130:2039-2049ColonnoRJ,etal.JHepatol.2007;46(suppl1):s294,1,0.1,核苷初治患者,LVD耐药患者,10,HBVDNA自基线的平均改变(log10拷贝/ml),ADV耐药突变的患者比例*(%),阿德福韦单药治疗初治患者(n=38)和拉米夫定耐药患者(n=57)48周的应答情况,p=0.01,-4.04,-2.39,拉米夫定耐药导致临床难治群体,LeeY-Setal.Hepatology2006;43:1385-91,0,20,40,60,80,100,核苷初治患者,LVD耐药患者,18%,10/57,0/38,*N236T或A181T/V,预测耐药需要准确的HBVDNA监测和及时修正治疗方案临床实际：仍在采用晚期挽救治疗预测耐药的策略难以将耐药降到最低,预防耐药策略,Roadmap预测的概念,KeeffeEB,etal.ClinicalGastroenterolHepatol2007;5:890897.,12周检测:原发应答判断,病毒学应答,早期治疗失败,依从性良好,依从性不好,24周检测:早期应答,PCR检测阴性完全病毒学应答,介于300和104copies/ml部分病毒学应答,104copies/ml病毒学应答不好,开始治疗,加用第二种药物,继续原方案治疗每6个月监测一次,初始选择低耐药基因屏障药物：加用不同变异位点的药物,初始选择高耐药基因屏障药物：每3个月监测一次，持续超过48周,初始选择抗病毒疗效弱药物：每3个月监测一次，持续至48周,48周时完全应答，继续治疗,48周时不完全应答，加用疗效更强并且不交叉耐药的药物,耐药发生的动态表现基因型耐药发生于病毒学突破之前,最低点,时间,抗病毒药物,HBVDNA(log10IU/mL),ALT(IU/L),LokASF45:507539.,4,6,5,3,2,目前耐药监测的现状,HBVDNA检测下限不是指南所用的300拷贝/ml,而是500或1000拷贝/mlHBVDNA检测范围不广，3log10到7log10拷贝/mlHBVDNA检测敏感度不高，一般有1对数值的偏差尚未广泛使用国际单位耐药变异位点的监测临床应用很少,预测策略的局限,预防耐药策略,最大限度抑制病毒复制,提高耐药基因屏障防止耐药病毒“逃逸”,避免序贯治疗避免中断治疗,选择需要多个位点置换才耐药的药物,使用最强抗病毒疗效的药物,LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9(5):679693.,提高药动学屏障,提高药物的暴露剂量提高病人的依从性,耐药基因屏障-核苷类药物发生耐药所需置换位点数目,注:LdT说明书报告细胞培养中L180M/M204V二个位点置换和A181V位点置换分别显示1000-和3-到5-倍敏感度的下降,LocarniniS,etal.AntivirTher2004;9(5):679693.,耐药管理预防策略,1.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263283.2.LokASF6:268274.,小结,挽救策略-临床应用最多，但后续治疗效果不佳，费用增加预测策略-可减少部分耐药，但无法从根本上避免耐药。且受检测技术准确性的局限，影响后续治疗方案预防策略-各指南推荐的最佳方案，初始选择强效高耐药屏障的药物，防微杜渐,总结,2009最新指南均推荐强效高耐药屏障药物作为慢乙肝治疗首选在核苷患者中开始抗病毒治疗是保证持久抑制病毒复制的最佳治疗策略，并带来组织学的改善最佳耐药管理策略是选用强效且高基因屏障的抗病毒药物3,E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlinepp15LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2;pp278EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001pp4,HBV携带者的肝病病程进展,死亡,2-6%HBeAg(+)慢乙肝8-10%forHBeAg(-)慢乙肝,20-50%,ModifiedfromFattovichetal,Gastroenterology2004;127(5Suppl1):S35,1、Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5,肝硬化的结局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率),R.E.V.E.A.L研究:慢性乙肝肝硬化发生与血清HBVDNA水平密切相关,随访年数,肝硬化累积发生率(%受试者),BaselineHBVDNAlevel,copies/ml,Logranktestoftrendp0.001,106(n=602)105106(n=333)104105(n=628)300104(n=1,150)300(n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582),IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.,相关风险系数(95%CI),9.8(6.7-14.4),5.9(3.9-9.0),2.5(1.6-3.8),1.4(0.9-2.2),1.0(reference),影响肝硬化恶化的因素,HBVDNA载量年龄肝功能：白蛋白、胆红素、ALT反复增高门静脉高压：血小板、脾肿大,RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-66,基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间（年）,低HBVDNA(+)1.6x103105copies/mLRR=1.5(0.212.1),HBVDNA(-)1.6x103c/mL,高HBVDNA(+)105copies/mLRR=15.2*(2.1109.8),ChenG,etal.J.ofAmericanGastroenterology2006;101:1797-1803,*ptrend3年）的安全性与耐受性良好治疗愈早获益愈多，在失代偿前开始治疗(CPscore6),NUCB4006研究结论,拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加,阿德福韦1,3(N236T/A181V),拉米夫定2*(M204V/I),0%,3%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,Year1,Year2,Year3,Year4,出现耐药患者比例%,28%,Year5,*Year5datanotavailablefromthisstudy,Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492,博路定治疗核苷初治患者达到300拷贝/mL,博路定治疗2-3年:核苷初治患者达到HBVDNA不可测,CumulativeevaluationofETV-treatedpatientsw/PCRmeasurementsontreatment,%Patientsw/HBVDNA90%,2年91%3年94%,拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率,Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.Hepatology2005;42:754A.Colonnoetal.Hepatology2005;42:573A574A.,核苷初治患者1年(n=679)2年(n=310)3年(n=152),因耐药引起的反弹,1%,LVDr耐药置换是发生ETVr病毒学反弹的必要条件ETVr主要置换在RT位点T184,S202和M250，仅出现在有LVDr置换的病毒中ETVr主要置换可以被LVD治疗选择出来，并证实基线时LVD失效患者中有6%出现,博路定:目前治疗初治患者耐药发生最低的核苷类药物,博路定III期临床研究肝硬化患者*亚组分析,ChangTT，APASL2006,*肝硬化定义为基线Knodell纤维化评分=4,基线(肝活检),48周(肝活检),LVD100mg(N=9),ETV1.0mg(N=14),LVD100mg(N=28),ETV0.5mg(N=19),ETV0.5mg(N=25),LVD100mg(N=27),博路定治疗肝硬化患者48周HBVDNA300拷贝/毫升的患者比例高于拉米夫定,ChangTT,APASL2006,博路定治疗肝硬化患者48周获得组织学改善的患者比例高于拉米夫定,ChangTT,APASL2006,博路定治疗肝硬化患者48周ALT复常的患者比例高于拉米夫定,ChangTT,APASL2006,联合抗病毒治疗肝硬化策略演变,第一阶段：单药治疗+耐药后换药第二阶段：单药治疗+耐药后联合第三阶段：优化治疗或者初始联合治疗,耐药后的挽救联合治疗,HBVDNA(logcp/ml),ADV10mg/daily,Months,ALTlevels150402527252223252026,LLQ,LAM100mg/daily,LamperticoPetal.Hepatology2005;42:14149;andGastroenterology2007;133:144551.,联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率）,0,20,40,60,80,100,LAMADVforLAM-Rcli(20012003),LAMADVforLAM-Rvbk(20032005),35%,LAMmono(19962001),ResponderstoLAMmono,100%,%patientswithHBVDNA3.3logcp/ml,83%,LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186.Abstract499.,N=124,Months,Patientswithdecompensation(%),Patientsstillatrisk,124,123,121,119,115,112,109,98,91,78,65,47,31,No.FUPDecomp.LAMresponders43560LAM-Rcli+ADV42668(19%)LAM-Rvbk+ADV39630,8%,LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186.Abstract499.,联合治疗节点前移可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者6年累计失代偿发生率）,Months,PatientsdevelopingHCC(%),Patientsstillatrisk,124,117,112,108,104,103,103,94,83,74,61,45,30,No.FUPHCCLAMresponders435611(26%)LAM-Rcli+ADV426614(33%)LAM-Rvbk+ADV39636(15%),31%,LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186.Abstract499.,联合治疗节点前移可降低乙肝肝硬化患者HCC（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者6年累计失代偿发生率）,初始联合治疗:提高代偿性肝硬化患者HBVDNA阴转率,H.Pan,AASLD,2008,Abstract,N=288,H.Pan,AASLD,2008,Abstract,N=288,一项随机对照研究，比较了LAM+ADV初始联合与各单药治疗288例肝硬化患者随访4年结果表明，联合用药组（n=96）的病毒学突破发生率仅有6,病毒学突破发生率：对抗病毒治疗依从，且达到最初应答的患者维持治疗，但经2次间隔1个月检测，血清HBVDNA由最低点上升1log10IU/ml,初始联合治疗:降低代偿性肝硬化患者病毒学突破发生率,初始联合治疗失代偿肝硬化：抑制病毒复制作用更强,*联合治疗组与LAM组比，P0.05,n=30,n=30,n=28,n=28,n=34,n=34,霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379,*,*,联合治疗：乙肝肝硬化抗病毒治疗的趋势,EASL，2009对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑联合阿德福韦酯或替诺福韦。AASLD,2009失代偿肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯,但推荐两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒。,EASL，2009,慢乙肝防治指南荟萃,慢乙肝治疗原则及抗病毒药物选择,各指南抗病毒治疗适应症对照,1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：3483572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:131513415.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,*ALT的正常上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L,肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程对照,1.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：3483572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)