解热镇痛药及非甾体抗炎药

第六章解热镇痛药及非甾体抗炎药,第一节解热镇痛药Antipyreticanalgesics,概念：,解热镇痛药：能使发热病人的体温降至正常，并能缓解中等程度疼痛的药物。其中多数还兼有抗炎和抗风湿的作用。,作用机制：,选择性地抑制花生四烯酸环氧化酶的活性，阻断或减少前列腺素的生物合成，而达到消炎、解热、镇痛作用。,了解：前列腺素（PG）,是一族含有一个五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中。是一种制热源，合成和释放的增多能使体温上升本身致痛作用较弱，但能增强其他致痛物质的致痛作用是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用,解热镇痛药的解热作用机制：,解热镇痛药的镇痛、抗炎作用机制：,抑制炎症部位PG合成。,解热镇痛药与镇痛药比较：,作用部位：解热镇痛药主要在外周,镇痛药中枢,作用靶点：解热镇痛药环氧酶,镇痛药阿片受体,解热镇痛药不能代替吗啡类使用它只对慢性钝痛有良好作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等无成隐性,分类：（按结构分）,水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：安乃近,代表药物：阿司匹林（乙酰水杨酸）,发现理化性质合成作用机制及应用不良反应药物改造构效关系,一、乙酰水杨酸类,羧基,乙酰氧基,2-(乙酰氧基)苯甲酸,发现：,咀嚼柳树皮可减轻牙痛植物中提取得水杨苷合成水杨酸乙酰水杨酸,水杨苷,水杨酸,乙酰水杨酸,理化性质：,1、物理性质,白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带乙酸臭，味微酸。易溶于乙醇，溶于氯仿或乙醚，微溶于水或无水乙醚。熔点为135140。溶液显酸性，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。,2、化学性质,（1）水解性,（2）水解后遇空气易氧化变色,（3）鉴别,a、水解后用硫酸酸化可析出白色水杨酸沉淀。,b、水解后加入FeCl3显紫色。,合成：,副反应：,主要杂质：,作用机制及应用：,为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂（解热镇痛）抑制血小板聚集（防治血栓性疾病）,不良反应：,游离羧基对胃粘膜的刺激胃出血,药物改造：,成盐赖氨匹林,水溶性增加，可配成注射剂，克服口服对肠胃道的刺激,成酰胺水杨酰胺,镇痛作用是阿司匹林的7倍，对胃几乎无刺激,成酯贝诺酯,是阿司匹林的前药，对胃无刺激作用,其他长效消炎镇痛药,构效关系：,代表药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛),发现理化性质合成作用机理及应用,二、苯胺类,酚羟基,乙酰氨基,N-（4-羟基苯基）乙酰胺,发现：,非那西丁,扑热息痛,对中枢神经毒性大，并严重破坏血红蛋白,苯胺,乙酰苯胺,易中毒，引起虚脱、贫血,对氨基苯酚,毒性仍较大,对肾毒性大易致癌,理化性质：,1、物理性质,白色结晶或结晶粉末；无臭，味微苦。熔点168172。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。本品饱和水溶液pH为6时性质稳定。,2、化学性质,（1）结构中有酚羟基，遇FeCl3溶液显蓝紫色。,（2）酸性或碱性条件下水解。,（3）成品中可能含少量对氨基苯酚，毒性大，药典规定其含量不得超过十万分之五。,对氨基酚的检测：,1、对氨基酚在空气中易氧化变色。,黄色红色棕色黑色,2、对氨基酚在碱性条件下与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配合物。,3、对氨基酚在酸性条件下，与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性-萘酚试液偶合成红色的偶氮化合物。,合成：,以对氯硝基苯为原料水解制得对硝基苯酚后，用铁粉还原,以硝基苯为原料氢化还原后，酸性调节下转位得到对硝基苯酚,以苯酚为原料在酸性、低温条件下与亚硝酸钠反应，生成对亚硝基苯酚后用硫化钠还原，制得对氨基苯酚钠，再经酸化,苯胺类药物只能抑制体温调节中枢PG的合成，不影响外周PG的合成。故临床上用于感冒、发烧、头痛、关节痛、神经痛等，而对炎症无抗炎作用。,作用机制及应用：,三、吡唑酮类,代表药物：安乃近,发展理化性质,发展：,RH,R,R,R,安替比林，毒性较大,氨基比林，骨髓抑制,安乃近，溶于水，骨髓抑制,异丙基安替比林,理化性质：,1、物理性质,白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。在水中易溶，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。,2、化学性质,（1）本品置空气中易氧化变黄色，应避光保存。,（2）本品溶于稀盐酸中，加次氯酸钠试液，产生瞬间的蓝色，加热煮沸后变成黄色。,（3）本品与稀盐酸共热后，产生二氧化硫和甲醛的特臭。,（4）由于本品分子4位上的N-亚甲基磺酸钠具有还原性，可被碘氧化。,作业1,1、什么是解热镇痛药？作用机制是什么？可分为哪些类型？2、阿司匹林的合成方法？生产中可能带入的杂质是什么？3、阿司匹林的构效关系？如何对其进行结构改造，起什么作用？,第二节非甾体抗炎药nonsteroidalanti-inflammatoryagents,概念：,炎症：机体对感染的一种防御机制。常见病理症状为局部组织红、肿、热、痛。,炎性介质：一类参与炎症反应并具有致炎作用的活性物质。,前列腺素PG：花生四稀酸的代谢物，是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎物质有增敏作用。,作用机制：,非甾体抗炎药能抑制环氧化酶，减少PG的合成，消除PG对致炎物质的增敏作用，故有解热、镇痛及抗炎的作用。,应用：,治疗胶原组织疾病。如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。,在抗炎药物中作用最强的是甾体激素类药物，即肾上腺皮质激素，它们的化学结构上有都呈甾体的特点。20世纪40年代末医学家揭示了醋酸可的松治疗类风湿性关节炎具有良好抗炎作用；但使用大剂量甾体抗炎药是危险的，因而人们致力于开发非甾体抗炎药。,了解：甾体类抗炎药,醋酸可的松,分类：（按结构分）,芳基乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬苯并噻唑类：吡罗昔康,一、芳基乙酸类,代表药物：吲哚美辛（消炎痛）,发现作用机制理化性质合成构效关系同类药物,2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-吲哚-3-乙酸,发现：,5-羟色胺是炎症介质之一，它在体内的合成与色氨酸有关，色氨酸的代谢物中都有吲哚结构。,吲哚乙酸具有抗炎作用，因此对其衍生物进行研究，以寻求有效的抗炎药物。,350个吲哚类衍生物中发现吲哚美辛具很强的抗炎活性。,5-HT,作用机制：,不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢而是抑制环氧化酶，减少PG的合成,理化性质：,1、物理性质,类白色或微黄色结晶性粉末；几乎无臭，无味。溶于丙酮，略溶于乙醚、乙醇、甲醇及氯仿，微溶于苯，不溶于水，溶于氢氧化钠溶液。熔点为158162。,2、化学性质,酸性：pKa4.5，几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。,颜色反应：稀碱溶液与重铬酸钾试液共热后，用硫酸酸化并缓慢加热，显紫色；与亚硝酸钠溶液共热，用盐酸酸化显绿色，放置后，渐变黄色。,稳定性：,在室温下空气中稳定，但对光敏感；水溶液在pH28时较稳定；在强酸/强碱下水解，水解产物可被氧化成有色物质。,合成：,构效关系：,3-羧酸是抗炎活性所必需的羧基若用醛、醇、酯或酰基取代，则活性降低抗炎活性强度与酸性强度成正比，酸性强则抗炎活性增大。,同类药物：,齐多美辛,为吲哚美辛中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比吲哚美辛的抗炎作用强，且毒性较低,利用生物电子等排原理用-CH=代替吲哚美辛中N=其抗炎效果是吲哚美辛的一半，镇痛作用略强属前体药物，在体内经肝代谢还原为甲硫基化合物显示生物活性,舒林酸,托美丁,为吡咯乙酸结构有较强消炎镇痛作用，口服吸收迅速，是一种安全、低速效的药物,双氯芬酸钠,为苯乙酸结构镇痛作用强于吲哚美辛，副作用小，药效强,依托度酸,吡喃乙酸类化合物消炎镇痛作用与阿司匹林相同。,二、芳基丙酸类,代表药物：布洛芬,发现理化性质合成构效关系同类药物,2-(4-异丁基苯基)丙酸,发现：,20世纪60年代在研究某些植物生长激素时，发现萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代的苯氧乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。,在研究芳基烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关系时，发现在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强。4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。,大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高；在乙酸基的a-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低；为临床常用的镇痛消炎药，即布洛芬。,4-异丁基苯乙酸,布洛芬,理化性质：,1、物理性质,白色结晶性粉末，稍有特异臭。几乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、三氯甲烷、氢氧化钠或碳酸钠水溶液。,2、化学性质,酸性：pKa5.2，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。,鉴别反应：与氯化亚砜试液作用后，与乙醇反应成酯。然后碱性条件下加盐酸羟胺，再在酸性条件下加氯化铁试液生成红色至暗红色的强五酸铁。,合成：,构效关系：,小结：,羧酸与一具平面结构的芳核相连，其间相距一个或一个以上的碳原子。羧基的位应引入一个甲基或乙基，以限制羧基的自由旋转。药物以S构型消炎作用强。芳核上羧酸基对位可取代烷基、芳基、杂基、酯基，对药物产生抗炎作用较为重要。芳环上还可间为取代F、Cl等吸电子取代基，药物抗炎作用好。,布洛芬分子结构中含一个手性碳，形成S和R两种异构体布洛芬的活性成分是S构型，无论服用布洛芬的哪种异构体，最终都将在体内可以转化为S构型临床使用布洛芬的外消旋体在其它芳基丙酸类药物中该现象也能被观测,同类药物：,氟洛芬,酮洛芬,萘普生,吲哚洛芬,吡洛芬,三、1，2-苯并噻唑类（昔康类）,代表药物：吡罗昔康（炎痛喜康）,2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,理化性质合成构效关系同类药物药物特点,理化性质：,1、物理性质,类白色或淡黄绿色晶形粉末；无臭，无味；氯仿中易溶，略溶于丙酮，不溶于水，微溶于乙醇或乙醚；酸中溶解。熔点198202，熔融同时分解。,2、化学性质,弱酸性：分子中含烯醇式羟基结构，显弱酸性，因此易溶于碱。,鉴别反应：本品的氯仿溶液加FeCl3试液，显玫瑰红色。,合成：,构效关系：,同类药物：,药物特点：,此类药物结构中含烯羟基，不含羧基，具弱酸性，较一般非甾体药物的胃肠道刺激反应小