药物合成中常见反应

第二章药物合成中常见反应,一、卤化反应HalogenationReaction,定义：分子中形成C-X的反应特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成其它官能团。如：制备药物中间体糖皮质激素醋酸可的松,一、卤化反应HalogenationReaction,制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物,卤化反应的类型,饱和烷烃取代不饱和烃加成芳香环上的卤取代烯丙位、苄位上的卤置换醛酮羰基-位的卤置换羧酸羟基的卤置换,不饱和烃加卤素,FCIBrIF与不饱和烃反应太剧烈CH2=CH2+Br2BrCH2CH2Br+CI2CICH2CH2CI+I2ICH2CH2I(I2太贵，需用I2时,用NaI发生置换反应),卤素对炔加成得反式二卤烯烃,不饱和酸卤内酯反应,脂肪烃的卤取代反应,脂肪烃的卤取代反应,脂肪烃的卤取代反应,芳烃卤代反应,芳烃卤代反应,芳烃卤代反应,二、烃化反应HydrocarbylationReaction,定义：有机物分子中C、N、O被烃基取代的反应,烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香,分类1）按形成键的形式分类,C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚C-N(NH3)变为伯、仲、叔胺C-C,分类2）按反应历程分类,SN1SN2亲电取代,分类3）按烃化剂的种类分类,卤代烷：RX最常用硫酸酯、磺酸酯醇烯烃环氧烷：发生羟乙基化CH2N2：很好的重氮化试剂,应用,丁卡因药效为普鲁卡因的10倍,氧原子上的烃化反应,一）醇的O-烃化1卤代烷为烃化剂2磺酸酯3环氧乙烷类作烃化剂4烯烃作为烃化剂5醇作为烃化剂6其它烃化剂二）酚的O-烃化1烃化剂2多元酚的选择性烃化,1、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,通式Williamson醚合成方法,结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,1、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,伯卤代烷RCH2X按SN2历程随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1因此，在实际工作中应结合实际情况选择合适的卤代烃及恰当的反应条件，避免重排或消除反应的出现。,1、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,1、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,2、以磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基,2、以磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基,3、以环氧乙烷类作烃化剂,三、缩合反应CondensationReaction,1Aldol缩合（羟醛缩合）,定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）,1Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）,1Aldol缩合1）自身缩合（一般用碱性催化剂）,应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产,1Aldol缩合2）不同的醛酮之间的缩合,应用,2芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成-羟基酮,机理（关键：如何来制造一个碳负离子）,四、酰化反应AcylationReaction,常用的酰化试剂,1、氧原子的酰化反应,是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应,1、氧原子的酰化反应,1)羧酸为酰化剂提高收率:加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能),(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）,例：镇痛药盐酸哌替啶的合成例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,2、氮原子的酰化反应,五、重排反应RearrangementReaction,定义:同一分子内部一个原子重排到另一个原子,形成新分子。A:重排起点原子,B:重排终点原子,W:重排基团,Wangner-Meerwein重排醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除反应时烯烃进行亲电加成时发生的重排,六、氧化反应OxidationReaction,定义:狭义：加氧去氢广义：电子转移，使C上电子云降低,特点：条件难以控制实验室和工业上不同,工业上用O2,1氧化成醛,铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化苄位甲基形成醛基,二氯铬酰（Etard埃塔试剂）制备：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸馏除水,硝酸铈铵（Ce(NH4)2(NO2)6）CAN,（反应在酸性介质中进行，不论有几个甲基，最终只氧化一个）,2氧化成酸或酮,七、还原反应ReductionReaction,催化剂Ni,Pd,Pt,1、镍为催化剂:,RNi(RaneyNi)(活性Ni):,2、铂（Pt）为催化剂,亚当斯催化剂,亚当斯1889年生于美国波士顿，1908年毕业于哈佛大学，曾在柏林费歇尔实验室从事博士后研究工作。这一年的国外学习为他以后一生的事业奠定了基础，使他成长为美国化学界最有代表性的人物之一1913年回国后，亚当斯先在哈佛大学任讲师，主要研究课题是有机合成，他合成了许多药物，如丁卡因就是由他首次合成的。还有他合成的催化剂，后来成为实验室中最常用的一种催化剂，人们将其称为亚当斯催化剂。他对具有生理特效的天然产物也一直进行研究，并取得很多成果。此外他还对有机化学理论及美国有机化学工业都作出了很大贡献，他一生发表了405篇文章。美国亚当斯化学奖RogerAdamsAwa