变态反应医学PPT.ppt

超敏反应,.,依据免疫球蛋白重链恒定区肽链抗原特异性的不同可将人免疫球蛋白分为五类,功能区（domain）轻链L:可变区VL，稳定区CL重链H:可变区VH，稳定区（CH1，CH2，CH3）,木瓜蛋白酶作用于IgG分子重链间二硫键的N端侧，将其裂解为Fab段和Fc段。胃蛋白酶则切在该二硫键之C端侧，产生F(ab)2和pFc段。,免疫分子指的是参与机体免疫应答过程的的各种相关分子。机体所有的免疫活动都离不开免疫分子。免疫分子包括许多种类：抗体（Ig），补体、MHC、细胞因子、粘附分子等。,协同刺激信号与免疫应答调节,B细胞与TH细胞间相互作用,抗体产生过程中免疫细胞间相互作用,超敏反应(hypersensitivity),又称变态反应(allergy)：指已致敏的机体再次接触同一抗原后，发生的生理功能紊乱或病理损伤。,变应原:引起超敏反应的抗原物质,超敏反应分为四型（依发生机制和临床特点）：型超敏反应(速发型超敏反应)型超敏反应(细胞溶解型或细胞毒型)型超敏反应(免疫复合物型或血管炎型)型超敏反应(迟发型超敏反应),第一节型超敏反应特点：由IgE介导，肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与；发生快，恢复快，一般无组织损伤；有明显的个体差异和遗传背景。一.参与型超敏反应的成分(一)抗原呼吸道-花粉、尘螨、霉菌等；消化道-鱼、虾、肉、蛋、牛奶等；皮肤-昆虫的毒素、化学物质等；肌肉、静脉-化学药物及异种动物血清等。,(二)抗体-IgE抗体Th2细胞IL-4抗原B细胞IgE(三)IgEFc段受体（FcR）：FcR-高亲和性受体；组成：链（1条）、链（1条）和链（2条）存在：肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜(主要)及嗜酸性粒细胞(活化)。FcR-低亲和力受体。,（四）肥大细胞和嗜碱性粒细胞分布：肥大细胞-皮肤、粘膜下层及血管周围的疏松结缔组织；嗜碱性粒细胞-血液。作用：释放生物活性物质，介导型超敏反应。（五）嗜酸性粒细胞(eosinophils)分布：呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜组织中。作用：A.对型超敏反应产生负反馈调节作用；B.参与型超敏反应晚期反应。,二.型超敏反应的发生机制（一）致敏阶段抗原机体产生IgE结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞（FcR）；（二）发敏阶段1.细胞活化释放生物活性介质相同抗原与IgEFab段(肥大细胞及嗜碱性粒细胞)结合IgE(两个或两个以上)交联FcR的微集聚启动肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化释放生物活性介质；,2.释放的生物活性介质及其作用（1）储存介质组胺（histamine）作用：a.舒张微血管；b.平滑肌收缩；c.外腺分泌细胞分泌增加。激肽原酶（kininogenase）激肽原(血浆)缓激肽(9个氨基酸)作用：a.平滑肌收缩；b.血管扩张,通透性增加。嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF-A)作用：a.对嗜酸粒细胞有趋化作用；b.对早期反应有抑制作用。,激肽原酶,（2）细胞内新合成的介质白三烯（leucotrienes，LTs）作用：a.强支气管平滑肌收缩作用（比组胺强1001000倍），且效应持久；b.也可引起血管扩张、通透性增加及促进腺体分泌。前列腺素D2（prostaglandin-D2，PGD2）作用：a.能使支气管平滑肌收缩；b.血管扩张、通透性增强。血小板活化因子(plateletacti-vatingfactor，PAF)作用：凝集、活化血小板释放血管活性胺血管通透性增加。,三.型超敏反应的常见疾病（一）过敏性休克1.药物过敏性休克药物：青霉素(最常见)、普鲁卡因、利多卡因、链霉素、磺胺、有机碘等。机制：青霉素机体青霉噻唑醛酸和青霉烯酸与人体组织蛋白结合（完全抗原）产生特异性IgE过敏性休克。2.血清过敏性休克动物血清：抗毒素血清，如破伤抗毒素血清和白喉抗毒素血清,（二）呼吸道过敏反应过敏原：尘土、花粉、霉菌、动物皮屑或呼吸道感染等。常见病：过敏性鼻炎和过敏性哮喘。（三）消化道过敏反应过敏原：鱼、虾、蛋、奶及一些药物。常见病：过敏性胃肠炎。（四）皮肤过敏反应过敏原：多种抗原，或冷热刺激、日光照射、肠内寄生虫感染等。常见病：荨麻疹、湿疹、皮炎、神经血管性水肿。,四.型超敏反应的防治原则(一)检出抗原并避免接触查找过敏原：可通过询问病史和皮试来完成；皮试法。(二)急性脱敏治疗(acutedesensitization)方法：采用小量(0.1ml、0.2ml、0.3ml),短间隔（2030分钟）、多次注射；应用：外毒素所致疾病危及生命又对抗毒素血清过敏者。,荨麻疹,湿疹,结膜炎,哮喘病,I型超敏反应免疫学检测,测定方法,1.过敏原皮肤试验2.血清总IgE的测定3.特异性IgE的测定4.嗜酸性粒细胞计数5.嗜碱性粒细胞计数,第二节型超敏反应概念：由IgG或IgM类抗体与细胞表面的抗原结合，在补体、吞噬细胞及NK细胞等参与下，引起的以细胞裂解死亡为主的病理损伤。一.型超敏反应发生机制1.抗原-常为细胞性抗原；2.抗体-调理性抗体；3.损伤细胞机制-补体、吞噬细胞、NK细胞等参与。,（一）抗原1.细胞固有抗原同种异型抗原：如ABO血型抗原、Rh抗原、HLA和血小板。2.外来抗原或半抗原吸附于细胞表面：如病原微生物抗原和某些化学药物等半抗原。（二）抗体主要为IgG和IgM类抗体,（三）损伤细胞机制1.激活补体的经典途径抗体（IgG或IgM）+抗原（靶细胞表面）激活补体膜攻击复合体破坏靶细胞。2.促进吞噬细胞的吞噬作用(调理作用)IgG抗体+靶细胞抗原FcR结合(M)吞噬破坏靶细胞。IgG（或IgM）抗体+靶细胞抗原C3bCR(吞噬细胞)吞噬破坏靶细胞。3.ADCC作用IgG抗体+靶细胞抗原FcR(NK细胞)结合杀伤靶细胞。,二.型超敏反应的常见疾病（一）输血反应1.ABO血型不符的输血;2.反复输血抗白细胞、抗血小板或抗血浆蛋白等抗体白细胞、血小板等其它血细胞破坏。（二）新生儿溶血症（三）血细胞减少症药物（青霉素等）半抗原+红细胞膜产生抗体自身免疫性溶血性贫血；药物（奎宁等）+血小板（或粒细胞）抗血小板(或粒细胞)抗体血小板（或粒细胞）溶解血小板减少性紫癜(或粒细胞减少症)。,Rh+父亲,Rh-母亲,+,子1Rh+,胎盘损伤RBC进入母体,抗Rh抗体IgG,产生,新生儿溶血（Rh血型不符）,Rh+父亲,Rh-母亲,+,抗Rh抗体IgG,产生,新生儿溶血（Rh血型不符）,子2Rh+,型超敏反应,RBC溶解,IgG通过胎盘进入胎儿体内,（四）链球菌感染后肾小球肾炎发生机理：链球菌机体肾小球基底膜抗原改变产生特异性抗体与肾小球基底膜结合*链球菌机体产生特异性抗体与肾小球基底膜结合(交叉反应)*补体、ADCC及吞噬细胞参与肾小球基底膜损伤注：链球菌感染后肾小球肾炎可由、型超敏反应引起，型占20%左右。,（五）肺出血肾炎综合征又称Goodpastures综合征，临床以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征。病毒或细菌肺泡基底膜抗原改变产生抗体(IgG类)肺泡基底膜和肾小球基底膜(共同抗原)结合组织损伤。（六）甲状腺机能亢进(Grave病)正常情况：脑垂体TSH+甲状腺刺激素受体（TSH-R,甲状腺细胞表面）分泌甲状腺素T3、T4。甲亢：抗TSH-R抗体(IgG类)与TSH-R结合分泌甲状腺素(过量)刺激靶细胞功能亢进。,正常,Graves病,脑垂体,II型超敏反应发生的机制抗体与抗原靶细胞结合刺激细胞分泌功能亢进（刺激型）,（一）抗血细胞抗体的检测,1.Rh抗体的检测2.抗球蛋白检测（Coombs试验）,(1)直接Coombs试验(2)间接Coombs试验,型超敏反应免疫学检测,(二)临床意义,抗球蛋白试验又称Coombs试验,抗球蛋白试验,（一）直接Coombs试验,检测红细胞上不完全抗体,（二）间接Coombs试验,检测血清中的抗红细胞抗体,第三节型超敏反应概念：血液循环中的可溶性抗原与相应的抗体（IgG、IgM类）结合形成可溶性的免疫复合物，在一定条件下沉积于组织，通过激活补体并在血小板、中性粒细胞等其它细胞的参与下，引起组织损伤的过程。,一.发病机制（一）抗原；（二）免疫复合物的形成和沉积；（三）免疫复合物沉积后引起组织损伤。（一）抗原内源性抗原：如变性IgG，核抗原；外源性抗原：微生物、寄生虫感染；生物制剂（如抗毒素血清）、药物等。（二）免疫复合物的形成和沉积抗原机体产生抗体（IgG、IgM）免疫复合物形成组织内沉积。,影响免疫复合物形成与沉积的条件：1.抗原成分在体内长期滞留滞留的抗原持续抗体产生免疫复合物不断形成。2.免疫复合物的性质颗粒性抗原(细菌、细胞等)+抗体免疫复合物易被吞噬细胞清除。可溶性抗原+抗体形成可溶性免疫复合物(小)吞噬清除或肾小球基底膜滤出。可溶性抗原+抗体形成可溶性免疫复合物(中）组织内沉积。,3.抗原抗体的比例抗原或抗体过剩形成免疫复合物(小)；抗原和抗体比例适当形成免疫复合物(大)；抗原略多于抗体（抗原决定簇有剩余）形成免疫复合物(中)。4.组织的解剖学及血流动力学免疫复合物易沉积于静脉压较高的毛细血管迂回处，如肾小球基底膜及关节滑膜、肝、脾、血管等部位。,(三)免疫复合物引起组织损伤机制1.补体的作用免疫复合物激活补体经典途径C3a、C5a与C3a、C5a受体(肥大细胞或嗜碱性粒细胞)结合炎性介质毛细血管通透性增加、渗出和水肿。吸引中性粒细胞至免疫复合物沉积部位。,2.中性粒细胞的作用中性粒细胞吞噬免疫复合物释放溶酶体酶(包括蛋白水解酶、胶原酶和弹力纤维酶)水解损伤周围组织。3.血小板的作用肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化释放血小板活化因子激活血小板促凝血，形成血栓局部缺血、坏死释放血管活性胺血管通透性水肿,组织损伤特点：血管扩张、渗出；中性粒细胞浸润；出血坏死及血栓为特征的血管炎。,型变态反应过程（图）,二.型超敏反应的常见疾病(一)局部免疫复合物病1.Arthus反应马血清家兔再次注入马血清局部红肿、出血及坏死。2.人类局部免疫复合物病（1）胰岛素糖尿病人局部出现红肿。（2）粉尘吸入(含霉菌孢子或动植物物蛋白等)变应性肺炎，如农民肺。,皮下多次注射,局部多次注射,Arthussreaction,经抗原反复免疫之后,皮下注射抗原后出现局部红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。,（二）全身免疫复合物病1.血清病抗毒素血清(大量)机体产生抗体与抗原(局部尚未被完全排除)结合局部红肿、全身皮疹、发热、关节肿痛、淋巴结肿大、肾损伤等症状及体征。2.链球菌感染后肾小球肾炎（免疫复合物型肾炎）溶血性链球菌（可溶性抗原）机体产生抗体形成免疫复合物沉积于肾小球基底膜肾小球肾炎。,3.系统性红斑狼疮细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)抗原抗核抗体沉积于全身各个部位引起损伤。4.类风湿性关节炎变性IgG(抗原)抗变性IgG的抗体(IgM类，称为类风湿因子)形成免疫复合物积于全身小关节滑膜处小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。,血清病,患者体内抗毒素抗体已经产生而抗毒素尚未完全排除，二者结合形成中等大小可溶性循环免疫复合物所致。,通常在初次大量注射抗毒素（马血清）后12周发生。,链球菌感染后肾小球肾炎,链球菌与肾小球基底膜之间存在异嗜性抗原,链球菌使肾小球基底膜抗原改变,补体、ADCC及吞噬细胞参与,肾小球基底膜表面形成Ag-Ab复合物,肾小球基底膜损伤,细胞核物质(如DNA、RNA、核内可溶性蛋白)刺激机体产生抗核抗体，形成IC，沉积于周身毛细血管、关节滑膜、心脏瓣膜等处，引起全身性损伤。,系统性红斑狼疮,类风湿性关节炎,体内变性IgG刺激机体产生抗体(称为类风湿因子，IgM类)，形成IC，沉积于全身小关节滑膜处，引起小关节红肿、变形僵直、失去运动功能。,型变态反应疾病的诊断试验,循环免疫复合物的检测抗原特异性方法：不常用非抗原特异性方法：常用聚乙二醇法补体相关测定法抗球蛋白测定法细胞技术测定法,聚乙二醇法（PEG法）,3%4%的PEG（6000）可选择性沉淀大分子免疫复合物简单易行，但易受大分子蛋白、温度等干扰,补体相关测定法,抗补体试验定量补体+血清标本(灭活)+致敏羊红细胞溶血:标本中无CIC存在不溶血:标本中有CIC存在,补体相关测定技术,胶固素结合试验（检测已与补体结合的IC）胶固素是牛血清中的一种正常蛋白,能与C3d结合胶固素+血清标本胶固素IC+同位素标记的抗人IgG或酶标抗人IgG测放射活性或酶活性,抗球蛋白测定法,类风湿因子(mRF)固相抑制试验固相mRF+血清标本同位素标记的热聚IgG固相中放射性与CIC的含量呈负相关,细胞技术测定法,Raji细胞试验:Raji细胞是从Burkit淋巴瘤患者分离的一种B细胞株,表面有C1qC3bC3d受体,能与带有补体IC结合。,Raji细胞试验,固相Raji细胞+标本离心沉淀荧光标记抗人IgG或同位素标记抗人IgG测沉淀细胞的放射活性方法简单、敏感性高、特异性强，但易受血清游离IgG影响，且Raji细胞培养较困难。,CIC理想的检测方法应具备的特点1.敏感性高2.特异性强3.可重复性好4.适用面广,WHO推荐的试验,C1q结合试验胶固素结合试验Raji细胞试验RF抑制试验,第四节型超敏反应,主要特点,T细胞参与反应，抗体补体不参与,迟发型超敏反应致敏T细胞再次接触同一抗原24小时后出现反应，4872小时达高峰。,主要病变为慢性炎症反应，以单核细胞、淋巴细胞浸润为主的慢性炎症反应,抗原、免疫细胞,抗原病原生物：胞内寄生菌（如结核菌）真菌寄生虫细胞抗原：（肿瘤、移植细胞）,免疫细胞,T细胞：CD4+Th1CD8+Tc,活化的单个核吞噬细胞,APC,型变态反应过程（图）,IV型超敏反应发生的机制（一）,局部的APC摄取处理抗原,APC将抗原多肽以MHC-II-多肽复合物表达在其表面，提呈给特异性的Th1识别并活化。,IV型超敏反应发生的机制（二）,活化的Th1释放细胞因子活化血管上皮细胞，增加粘附分子的表达,募集M、更多Th1进入局部浸润，激活的M释放炎症因子，血浆渗出，扩大炎症反应。,IV型超敏反应发生的机制（三）,靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞）将抗原肽段-MHC-I复合物表达在其表面给Tc识别。,Tc在杀伤靶细胞的同时造成局部组织的损伤,IV型超敏反应发生的机制,APC,致敏T细胞,CD4+Th1释放细胞因子（IL-2，IFN-r，TNF，LT）,Th、Tc增殖,M活化,血管内皮细胞活化粘附分子表达增加,M浸润,CD8+Tc释放穿孔素、细胞毒素直接杀伤靶细胞,TCR-Ag-MHC三元体,协同刺激分子,DTH反应的过程,DTH开始由T细胞识别APC表面与MHC分子结合的抗原，这种细胞可以是CD4+T也可以是CD8+T细胞；由T细胞分泌的不同的CK在DTH不同阶段起不同的作用。,型超敏反应的特点,接触性皮炎,麻风病人的肉芽肿,组织中的异物（硅、矿物质、真菌、分枝杆菌、寄生虫等）长期得不到彻底清除，引起巨噬细胞和上皮样细胞的聚集。结节中心的外周有T细胞围绕，并伴有一定程度的纤维化。,慢性肉芽肿,常见迟发型超敏反应疾病,胞内微生物感染,传染性迟发型超敏反应,结核病、麻风病病毒感染某些真菌感染某些寄生虫感染,小分子物质与皮肤细胞蛋白结合,接触性皮炎,同种异型抗原,移植物排斥反应,自身抗原,某些自身免疫性疾病,油漆、染料、农药、化妆品、药物等,结核菌素反应,迟发型超敏反应（DTH）：检验卡介苗的接种效果衡量免疫应答状态。,接触性皮炎,接触性结膜皮肤炎,接触橡胶后的皮肤炎症,皮革,(一)、过敏原皮肤试验,1.斑贴试验2.结核菌素试验,型超敏反应免疫学检测,各型超敏反应与疾病的关系,超敏反应性疾病常为混合型，但以某型为主。,同一疾病过程可有几种类型免疫损伤共同参与,相同变应原可通过不同途径导致多种类型的超敏反应,肾小球肾炎,过敏性哮喘可由、型超敏反应引起,青霉素可致、型超敏反应,各型超敏反应特性比较,IgE肥大细胞嗜碱性粒细胞,分型,I型速发型,机理,IgM/IgG补体NK中性粒细胞巨噬细胞,II型细胞毒型,III型免疫复合物型,APCTh1/Tc细胞巨噬细胞,IV型迟发型,参加成分,IgG/IgM补体血小板中性粒细胞嗜碱性粒细胞,机体致敏变应原与细胞表面的IgE结合FcRI交联导致脱颗粒活性介质作用于效应器官,抗体与自身抗原靶细胞结合激活补体溶解靶细胞（CDC）增加巨噬细胞等调理吞噬作