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1 德国皮肤病协会带状疱疹临床指南 【Abstract】Varicella zoster virus (VZV) causes varicella (chickenpox), remains dormant in dorsal root and cranial nerve ganglia and can be reactivated as a consequence of declining VZV- specific cellular immunity leading to herpes zoster (shingles).Patients older than 50 years of age affected by herpes zoster may suffer a significant decrease of quality of life. These patients and immunocompromised individuals are at increased risks for severe complications, involving the eye, the peripheral and the central nervous system (prolonged pain, postherpetic neuralgia). Such complications occur with and without cutaneous symptoms. The German Dermatology Society (DDG) has released guidelines in order to guarantee updated management to anyone affected by herpes zoster. Diagnosis is primarily clinical. The gold standard of laboratory diagnosis comprises PCR and direct identifi cation of VZV in cell cultures. Detection of IgM- and IgA-anti VZV antibodies may be helpful in immunocompromised patients. Therapy has become very effective in the last years. Systemic antiviral therapy is able to shorten the healing process of acute herpes zoster, to prevent or to alleviate pain and other acute and chronic complications, particularly, when given within 48 h to a maximum of 72 h after onset of the rash. Systemic antiviral therapy is urgently indicated in patients beyond the age of 50 years and in patients at any age with herpes zoster in the head and neck area, especially in patients with zoster ophthalmicus. Further urgent indications are severe herpes zoster on the trunk and on the extremities, herpes zoster in immunosuppressed patients and in patients with severe atopic dermatitis and severe ekzema. Only relative indications for antiviral therapy exist in patients younger than 50 years with zoster on the trunk and on the extremities. In Germany acyclovir, valacyclovir, famciclovir and brivudin are approved for the systemic antiviral treatment of herpes zoster. These compounds are all well tolerated by the patients and do not differ with regard to effi cacy and safety. Brivudin has a markedly higher anti-VZV potency than oral acyclovir, valacyclovir and famciclovir and thus offers a simpler dosing regimen. It must be given only once daily during 7 days in comparison to three and fi ve times dosing per day of valacyclovir, famciclovir and acyclovir, respectively. Brivudin is an antiviral agent with no nephrotoxic properties, which is an advantage when compared to acyclovir. The most important aim of therapy of herpes zoster is to achieve painlessness. Appropriately dosed analgesics in combination with a neuroactive agent (i.e. amitriptylin) are very helpful when given together with antiviral therapy. The additive therapy with corticosteroids may shorten the degree and duration of acute zoster pain, but has no essential effect on the development of postherpetic neuralgia, which is a very diffi cult condition to treat. Thus early presentation to a pain therapist is recommended in specifi c cases. 2003 Elsevier Science B.V. All rights reserved. Keywords: Herpes zoster (zoster, shingles), complications; Diagnosis; Antiviral treatment; Indications for treatment; Acyclovir,famciclovir, foscavir, valacyclovir, brivudin; Zoster-associated pain, postherpetic neuralgia prevention, treatment Journal of Clinical Virology 26 (2003) 277/289 2 【摘要】引起水痘的水痘带状疱疹病毒(VZV) 潜伏在脊神经后根和脑神经中枢，VZV特异性 细胞免疫降低的情况下，会导致VZV被激活从 而引起带状疱疹。50岁以上的带状疱疹病人的 生活质量可能会降低，他们和一些免疫妥协的 个体，患严重并发症的风险会增加，包括眼部 的，末梢的和中枢神经系统疾病（疼痛延长， 带状疱疹后遗神经痛）。这些并发症出现或者 不出现表皮症状。德国皮肤病协会（DDG） 已经发表了一篇用药指导以保证任何一个带状 疱疹患者得到最新的治疗。诊断主要以临床的 为主。目前实验(室)诊断的最佳标准包括PCR 和在细胞培养中对VZV的直接识别。检识免 疫球蛋白M和免疫球蛋白A，抗VZV抗体对免 疫妥协病人可能会有帮助。近些年来，治疗已 经变得非常有效，系统的抗病毒疗法可以缩短 急性带状疱疹的治愈过程，可以预防或阻止疼 痛以及其它的急性和慢性并发症，尤其是，发 疹72小时内或水疱48小时内使用可以达到最高 血药浓度。系统性的抗病毒疗法主要针对50岁 以上的患者，以及头部和颈部带状疱疹的各年 龄段的患者，尤其是眼部带状疱疹患者。更迫 切的适应症是肢体和躯干的严重带状疱疹，免 疫抑制病人，严重的特应性皮炎病人，以及有 严重湿疹的带状疱疹病人。50岁以下的患者， 只有当躯干和四肢出现疱疹时才应用抗病毒疗 法。在德国，阿昔洛韦，伐昔洛韦，泛昔洛韦 和溴夫定是被批准使用的系统的抗病毒疗法。 这些化合物对患者都有很好的耐受性，在安全 性和有效性上没有差别。和口服阿昔洛韦，伐 昔洛韦，泛昔洛韦相比，溴夫定有更好的效 能，而且有一个更简单的给药方案。它只需要 一星期中每日服药一次。然而，阿昔洛韦，伐 昔洛韦，泛昔洛韦需要每日服药3-5次。溴夫 定作为一个抗病毒药，和阿昔洛韦相比，它有 一个很大的优点：没有肾脏毒性。治疗带状疱 疹的最重要的目的是达到无痛。适当剂量的镇 痛药结合刺激神经的药物对进行抗病毒疗法是 非常有帮助的。附加的皮质激素治疗法可能会 减轻或缩短急性带状疱疹引起的疼痛的程度和 持续时间，但是对于难以治疗的神经痛则没有 效果。因此，在一些个别病例中，早一些将病 例呈现给疼痛治疗学家（以咨询疼痛治疗方 案）是被大为推荐的。 1 定义 带状疱疹是随着人的生理性衰老过程，或 免疫抑制或免疫缺陷引起的VZV细胞免疫的 降低导致的神经与皮肤的疾病。带状疱疹发病 危险因素是随着年龄增长。虽然50岁以上带状 疱疹的发生病例数大致和50岁以下的发病数一 样，但是年龄特异性的带状疱疹发病率在50岁 以上增高。 与一些慢性疾病相同，例如糖尿病，冠心 病和抑郁症，带状疱疹会很大程度上的通过一 些表皮并发症或者相伴的神经后遗的并发症， 而损伤患者生命质量。带状疱疹的特点是疼 痛，特别是那些难以治愈的神经痛。 在德国，不断增加的寿命预期和老龄化已 经导致了带状疱疹和长期带状疱疹疼痛发病人 数的增加。同样，在免疫抑制个体、器官移植 接受者、癌症病人和爱艾滋病人等非常严重的 患者也需要有效的治疗。 早期的全身抑制病毒生长的抗病毒疗法可 以缩短带状疱疹皮肤损伤的治疗时间，并且能 够预防很多病例的严重疼痛和其它的并发症。 2 病因学 带状疱疹起源于神经系统内源性的持续感 染引起的VZV再激活。VZV被认为是水痘和带 状疱疹的致病因子，类似于HSV-1和HSV-2， 它属于寄居于皮肤的神经性疱疹病毒。VZV和 HSV-1，HSV-2都属于疱疹病毒群的alpha疱疹 亚科。电子显微镜下他们很难被鉴别出来，分 Journal of Clinical Virology 26 (2003) 277/289 3 子生物学上，他们也非常相似。 早期VZV感染后，它产生的水痘核苷酸在 感觉神经节中是休眠的。在VZV被激活之前， 这个休眠期通常持续几十年。不像HSV（在初 期感染后潜伏），只有当一个临床症状复发的 时候VZV感染才出现，在它的中期通常以带状 疱疹的形式出现。再激活和复制导致受累的感 觉神经节坏死和发炎。VZV从感觉神经移动到 皮肤，引起具有特征性疼痛的带状疱疹和成簇 的丘疹水疱，随后是脓疱的皮损。在疼痛疹发 展之前，受VZV激活影响的皮肤将会出现前驱 性的疼痛和异常感觉。 在某些情况下，受累的神经节炎症通过体 液引起脑膜炎，大多不会伴发大脑炎。皮肤症 状和急性疼痛消失后，病人会发展成为，也被 认为是PHN的慢性带状疱疹。很少的病例出现 有无疹性带状疱疹。 3 流行病学 VZV激活感染在血清反应阳性个体中大 约占20%。通常，VZV感染在一生中只发病一 次。在极个别的病例中，免疫低下的病人在同 一个皮肤区会发病两次，有的甚至几次。不同 于HSV感染，HSV感染在一生中有多达300个 有症状和无症状激活反应，随着年龄的增加， HSV感染的风险会减少，而感染带状疱疹的风 险会随着年龄的增加而增加。 两个国际最大的研究组织已经描述了在 一般群体中带状疱疹发病率的不同特点。在对 英国的普通群体的患者调查中，Hope-Simpson 发现，带状疱疹的发病率是每年1000个人中有 3.39个人发病，而在美国是每年1000个人中有 1.3个人发病。最主要的是，带状疱疹在生命 中的任何一个阶段都会发病。成人期前，带状 疱疹发病率持续增加，然后以每年1000个人 中2-3个人的发病率保持稳定。50岁以后，发 病率不断增长到几乎每年1000个人中5个人发 病.60-70岁的人发病率是每年1000个人中6-7个 人发病。80岁以上的个体每年1000个人中多于 10个人发病。考虑到这些数据，达到85岁的老 人在他们的一生的任何一个阶段，有一半以上 的人可能患带状疱疹。 有任何一种严重免疫缺乏的人患带状疱疹 的风险会增大。15%的白血病儿童，30%的骨 髓移植接受者和20%HIV感染者在血清转换后 的12年内将会遭受VZV激活。 HIV感染者，患癌症的成年人比同龄的具 有免疫能力的病人，带状疱疹的患病率高很多 倍。白血病儿童是同龄的健康儿童带状疱疹的 患病率的50-100倍。 4 带状疱疹的受累皮肤区域表现 80% 的带状疱疹患者在疾病开始的前兆 期开始出现皮肤症状，持续大概3至5天。在这 个时期，不同病人的症状不同。病人经常会抱 怨乏力，疲倦，脾气大以及一些其他一般性症 状。另外，在病灶皮肤区的灼烧疼痛感，感觉 异常和局限疼痛感常会被误解为心肌梗死、胆 囊胆管绞痛、肾绞痛、阑尾炎和腰间盘突出的 症状。在某种情况下，在病灶皮肤区即使没有 带状疱疹形成的疱疹，也会感觉到疼痛，这就 是被称作无疹性带状疱疹。 带状疱疹经常侵 犯一个皮肤区域，但是这些皮肤区域会相互重 叠。顺着人的脊柱中线分布极为少见，在一些 更极为少见的病例中，可能会有不对称性的皮 肤区域受累，即身体的两侧。 在受病毒侵犯的神经段，离散的斑点会 发展成为疼痛的、不对称的红斑，在接下来的 12到24小时内，成群的小囊泡开始出现。在接 下来的2到4天，这些小囊泡就会融合。在第三 天，这些囊泡会模糊，然后在接下来的7到12 天会干掉。对于免疫正常的病人，从疱疹出现 到消失结痂一般要两到三个星期。有时候，免 疫缺陷的病人会有持续的慢性皮肤症状，反复 Journal of Clinical Virology 26 (2003) 277/289 4 出现的囊泡会持续恶化。 5 带状疱疹的发病位置 带状疱疹可以发生在任何皮区，但是最 常侵犯的部位是胸皮部和头部。一些比较研究 显示，胸部皮区的带状疱疹侵犯率接近了50- 56%。头部区域，例如三叉神经和颅神经等部 位的被侵犯率达到20%。然后依次容易被侵犯 的部位是，颈神经，腰和骶神经。在免疫正 常人体中，病毒经由血液扩散的病例只有大 约1-2%，而在免疫缺陷中发生的概率要高很 多。这种情况的特点表现为出现小瘤样和水痘 样表象，因此很难与水痘区分。一些体内器官 例如肺，尤其是神经系统也可能会累及。 带状疱疹一般通过它分布的不对称性，在 皮肤受损区由红斑向囊泡，脓疱，最终结痂的 表现来跟一般局部皮疹区别。水痘样症状特别 在一些艾滋病和癌症患者病例中报道。这些具 有损害性的症状并不是在同一个时期发生的， 因此为该病的诊断鉴别带来了麻烦。 6 症状 在大多数的病例中，像疼痛或感觉异常这 样的前驱症状，在带状疱疹的临床表现之前。 发生在皮疹之前，之中或之后的疼痛叫带状疱 疹相关的疼痛。表皮症状消失之后的疼痛被定 义为Postzosteric或PHN。 慢性带状疱疹疼痛不同发病机理正在研 究：炎症性的神经损伤伴随着外周神经结构及 感觉神经节中的神经元被破坏，以及中枢神经 系统在VZV复发时的传导过程中的改变，可能 是诱发因素。 7 并发症和带状疱疹的后遗症 影响到皮肤，眼睛和中枢神经系统的急性 和慢性并发症是很常见的，但是涉及到内部器 官的并发症是较少见的。 在急性期，皮肤主要由于受细菌继发性感 染侵袭，伴随脓疮溃疡，其它主要的皮肤并发 症是出血，化脓性坏疽，持续性的皮肤损伤和 传染。后者常出现在免疫低下的病人上。 皮 肤的慢性后遗症包括皮下伤疤和脱色伤疤，少 见肉芽肿反应和牛皮癣。 眼科并发症包括眼睑带状疱疹和继后伤 疤的形成，结膜炎，巩膜外层炎，巩膜炎，上 皮，内皮，皮间质的角膜炎。此外，眼色素层 炎可能会引起继发性青光眼甚至急性视网膜坏 死。视神经也会受到影响。 视神经损坏引起的脉络膜视网膜炎和神经 炎在AIDS患者中常见。曾有报道HIV阳性病人 患的VZV 感染引起的疱疹性的视网膜坏死有 双目失明的危险。 另外的神经学的并发症包括带状疱疹脑 膜炎，运动神经病和麻痹，Guillain-Barre综 合症，肉芽肿动脉炎和脑神经病变。带状疱疹 影响神经系统的最重要和最常见的并发症是急 性和慢性疼痛，也被称为PHN。PHN指的是 超过4周的持续疼痛或者无疼痛4周后再出现疼 痛。大约10-20%各个年龄的带状疱疹病人患 过PHN。慢性带状疱疹在儿童中很少见。 PHN的患病率显示了明显的年龄相关 性。55，60和70岁的带状疱疹病人中PHN的患 病率分别的是27，47和73%。女性带状疱疹病 人和眼部带状疱疹病人似乎更加容易患PHN。 免疫低下对慢性疼痛似乎没有什么影响。 被充分证明的并发症是神经病变和麻痹 比如神经病发作，腹疝，膀胱功能障碍和膀胱 炎。在一些部分麻痹病例中，这些症状可能被 误诊。其他的神经系统并发症是分段麻痹，一 般有比较好的预后 。 Journal of Clinical Virology 26 (2003) 277/289 5 Journal of Clinical Virology 26 (2003) 277/289 表1 带状疱疹的并发症 表皮与粘膜皮肤神经系统眼部内脏器官 急性并发症细菌引起的继发性感染 带状疱疹痔疾 带状疱疹坏疽性天疱疮 泛发性带状疱疹 大脑炎 脑膜炎 肉芽肿的动脉炎 分节性麻痹痴呆 带状疱疹面神经瘫 结膜炎 巩膜外层炎 眼色素层炎 虹膜睫状体炎 肺炎 食管炎 心肌炎 小肠结肠炎 胰腺炎 关节炎 慢性并发症持续性带状疱疹 瘢痕形成 色素脱失 肉芽肿的皮肤损伤 假淋巴瘤 牛皮癣 PHN 急性感染性多发性神经炎 脊髓炎 运动神经病 腹疝 精神病发作 膀胱功能障碍 脉络膜视网膜炎 球后视神经炎 血管炎 全眼球炎 视神经萎缩 8 免疫低下病人的带状疱疹 病理性的或医源性的免疫低下病人可能 呈现不典型的带状疱疹。皮疹和相关症状可能 会出现减轻。然而，在大多数的病例中，炎症 部分会伴随出血症状，偶尔伴随着坏死。在一 些病例中，与具有免疫力的病人相比，免疫低 下病人可能会不止一个皮区受累，而且疹子可 能会持续较长的时间。 免疫低下病人更容易出现传播性带状疱 疹和牵连内脏。带状疱疹被认为是HIV感染的 早期标志。因此，对于50岁以下的带状疱疹患 者，HIV感染应当在血清学上被排除。 随着细胞免疫力的降低，带状疱疹的疹子 可能伴随不规则水痘样的或疣状的或脓疮样的 皮肤损伤。 9 诊断 按皮区分布的疹子和成簇的小囊泡经常作 为带状疱疹的诊断标准，进一步的证据皮疹不 超过身体正中线，它的皮肤排列和其前驱的和 带状疱疹相关的疼痛是更进一步的诊断证据。 当仅仅有红斑皮肤损伤出现时，尤其是在前驱 或带状疱疹前期，诊断可能会是一个很大的问 题。 9.1 实验室诊断 对滤过性病原体诊断来说，从单纯性疱疹 和大疱性皮肤病的VZV感染的分化是一个重要 的指征。并且，孕妇和新生儿的VZV感染，免 疫低下病人的非典型感染和中枢神经系统的可 疑VZV感染必须被实验室诊断确定。 目前，VZV多聚酶链式反应，细胞培养中 病毒的直接检测和在特殊情况下VZV特定抗体 的检测是被推荐使用的。 对VZV特定的免疫球蛋白IgG, IgM and IgA族的检测，酶联免疫吸附法和免疫荧光技 术是非常适用的。VZV-IgG可能会自发性的升 高，也可能是在HSV再发性感染中升高，这 种反应因为抗原决定簇的激活。然而，对IgM 和高效价的IgA抗VZV抗体的检测通常表明了 6 VZV感染的再激活，不管损伤是否可见。通常 病人是在症状出现后的1-3天后咨询大夫的。 因此，临床诊断主要依赖于血清学检查结果。 对于患VZV感染的免疫低下的病人，血清学检 查是非常有效和有帮助的。 在带状疱疹早期（红斑阶段）用VZV相关 PCR在组织上诊断VZV感染有时是有益的。另 外，VZV感染可以用免疫荧光试验检测。另一 个间接地但不是很敏感的检测程序是所谓的察 内克试验，它是用特异的多核巨细胞和核内含 物来检测VZV在表皮的细胞病变效应。但是， 这种效应不是VZV专属的，因为它对表皮HSV 感染也能呈现。 电子显微镜技术使疱疹病毒以泡状的液 体或涂片的形式进行形态学上的检测成为可 能。然而，它不能检测疱疹病毒VZV的变异， HSV-1，HSV-2。而且，电子显微镜技术不能 常规性的使用。 9.2 诊断鉴别 带状疱疹主要的鉴别诊断是带状疱疹样的 单纯性疱疹和类丹毒的不同形式，比如出血类 丹毒和大疱类丹毒。 其他的鉴别诊断是针对接触性皮炎、虫 咬、大疱性皮肤病，比如大疱性皮肤病和寻常 天疱疮。蜂窝织炎和脂膜炎有较少鉴别诊断上 的问题。在临床存在不典型症状的情况下，尤 其是没有症状出现时，应该用PCR，病毒培养 和血清学，也可以用察内克试验法进行病毒检 测。 如果带状疱疹治愈后慢性疼痛依然持续， 可以用血清学的实验确定诊断。在这个时期， 病毒检测是不太可能的。 10 治疗 带状疱疹治疗的目的是缓解急性期的疼 痛，减少带状疱疹皮肤损伤的扩散和持续时 间，预防或缓和PHN和其他的急性和慢性并发 症。专科医生治疗眼部疾病应该尽快的考虑到 眼部并发症是非常重要的。和其他脑神经相关 的带状疱疹像耳带状疱疹经常需要向专科医生 咨询。 10.1 带状疱疹的对症治疗 根据带状疱疹的不同阶段，可以在局部 通过干燥或消毒，例如用湿敷裹，用白色洗液 （氯碘喹啉-锌混合溶液）进行治疗，或后期 痂皮去除。局部抗病毒治疗有效的疗法还没有 被发现。 通过适当镇痛药（曲马多）和刺激神经剂 （阿米替林）联合用药可以达到止痛效果。然 而，在带状疱疹早期使用镇痛法是否阻止PHN 的发展是未知的。 10.2 抗病毒化学疗法的适应症 带状疱疹是一种影响到皮肤和神经系统的 自限性疾病。 即使没有有效的抗病毒治疗，年轻个体躯 干和四肢的带状疱疹通常会自愈，并且没有并 发症的危险。 抗病毒治疗可以缩短治愈过程，如果临床 过程复杂，它是非常重要的。 系统的抗病毒疗法针对50岁以上的病 人，和恶性疾病的病人，脑神经相关疾病，尤 其是三叉神经第一分支有病变的病人，还针对 患有耳带状疱疹的病人。另外，它还针对严重 的皮炎和湿疹。值得注意的是眼部带状疱疹和 耳带状疱疹和50岁以上的患者患PHN的风险最 大。 此外，如果小囊泡在不止一个皮区发展， 抗病毒疗法应该被启用。有出血性皮损的病人 和粘膜病变的病人应该接受系统抗病毒疗法。 皮肤病学研究合作组织(下属于德国皮肤病协 会和保罗Ehrlich协会)的带状疱疹研究协会发 布了一个带状疱疹评分，它可以作为启用系统 抗病毒疗法的决策协助。这个评分考虑了下边 的危险因素。 Journal of Clinical Virology 26 (2003) 277/289 50岁以上，皮肤疼痛，女性，多于50个皮 疹，出血性皮疹，涉及到颅或骶骨皮区。这个 评分系统的实用性已经被Rostock大学的皮肤 病和性病学系证实了。 表2 带状疱疹系统抗病毒疗法的适应症 紧急适应症： 50岁以上各个部位的带状疱疹病人 各个年龄的头颈部带状疱疹病人 躯干和四肢的急性带状疱疹病人 免疫低下的带状疱疹病人 有严重遗传过敏性皮炎和严重湿疹的带状疱 疹病人 相对的适应症： 50岁以下的躯干和四肢的带状疱疹病人 10.3 什么时候实施系统抗病毒疗法 成功的抗病毒疗法取决于疗法的起始时 间。系统的抑制病毒生长的疗法必须尽快实 施，最好是在皮肤出现症状的48小时到72小时 内。抗病毒药物必须能够迅速地达到起效浓度 并且维持一个合适的疗效。在下列的情况下， 系统抗病毒疗法也可以晚些时候开始（72小时 后）。 传播性的带状疱疹并且有免疫低下和内 脏器官病变的症状，眼部带状疱疹和耳带状疱 疹。而且，即使72小时后，带状疱疹的抗病毒 疗法对所有的已知免疫低下的病人也是适用 的。一些最新的数据显示阿昔洛韦的前体-伐 昔洛韦，对预防PHN是有益的，即使是症状出 现72小时后给药。 10.4 带状疱疹的抗病毒疗法 所有的4种不同的治疗带状疱疹的抗病毒 药物在德国已经使用了,它们是：阿昔洛韦， 伐昔洛韦，泛昔洛韦，溴夫定，它们最近已 经被证实有疗效。然而，在美国，只有3种药 物：阿昔洛韦，伐昔洛韦，泛昔洛韦在使用。 这些药都可以口服给药，只有阿昔洛韦既 可以经肠胃给药又可以不经肠胃给药。目前为 止，伐昔洛韦和泛昔洛韦是世界上最常用的口 服药物治疗不复杂的带状疱疹的的药物。较好 的药代动力学，较好的生物利用度和简单的使 用方法使它们优于口服阿昔洛韦。最近的一项 双盲随机化研究显示了伐昔洛韦和泛昔洛韦对 带状疱疹引起的疼痛和免疫力正常的PHN病人 具有相似的效果。伐昔洛韦和泛昔洛韦每天要 口服3次，连续7天，然而阿昔洛韦每天要口服 800毫克，每天5次。溴夫定有很大的优势：每 天只服用1次。在VZV感染中，溴夫定的抗病 毒效能显著高于阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛 韦。溴夫定每天给1次（7天，每天125毫克） 疗效优于口服阿昔洛韦（每天5次）。（见表 格3） 50岁以上的病人是患PHN的高危人群，这 是个不争的事实。与口服阿昔洛韦进行治疗的 患者相比，用溴夫定治疗的患者能够更快地阻 止病毒复制。Wutzler et al在1995年就已经证明 对于免疫低下的急性带状疱疹患者每次口服溴 夫定125毫克，每天4次的效果相当于每1千克 注射阿昔洛韦10毫克。 最近，一个随机的观察研究表明用溴夫 定治疗的患者组患PHN（32.7%）的比率比用 阿昔洛韦（43.5%）低11个百分点。对于免疫 抑制病人，儿童和孕期或哺乳期的妇女限用。 另外，溴夫定不能和5-氟尿嘧啶或含有5-氟尿 嘧啶的药物联合使用。去年，在德国，已经证 明口服溴夫定可以治疗带状疱疹。鉴于溴夫定 非常显著的方便性，它似乎优于口服抗病毒药 伐昔洛韦（1000毫克，每天3次）和泛昔洛韦 （250毫克，每天3次），尤其对于老年人。 一个对2027个病人的大规模的，多中心 的，前瞻性的，双盲的，随机的研究表明溴夫 定（125毫克，每天1次）对于预防PHN至少与 抗病毒药泛昔洛韦（250毫克，每天3次）是等 效的。每天服用一次溴夫定和服用三次剂量的 泛昔洛韦对PHN持续的时间和带状疱疹引起的 Journal of Clinical Virology 26 (2003) 277/289 7 疼痛是一样的。最近德国介绍的抗病毒疗法如 表3所示。 表3 目前带状疱疹病人的抗病毒疗法情况 口服伐昔洛韦 1000mg 每日3次 7天 口服阿昔洛韦 800mg 每日5次 7天 静注阿昔洛韦 5-7.5mg 每日3次 7天 静注阿昔洛韦a 8-10mg 每日3次 7-10天 口服泛昔洛韦 250mg 每日3次 7天 口服溴夫定 125mg 每日1次 7天 注： a:免疫低下的带状疱疹病人 10.5 静脉抗病毒治疗 安泰乐联用阿昔洛韦（5-10mg每千克体 重，每日三次）是用于治疗免疫缺陷病人的带 状疱疹标准治疗方案。与静注阿昔洛韦和口服 溴夫定的比较研究不同，目前在这组病人中还 没有进行静注阿昔洛韦同口服阿昔洛韦，伐昔 洛韦或泛昔洛韦的比较研究。 对于肾功能低下的患者，静注阿昔洛韦， 口服阿昔洛韦，伐昔洛韦或泛昔洛韦的剂量应 该适当的调节。相反，即使是肌酐清除率低下 的情况，溴夫定也没有必要改变口服的剂量。 10.6 治疗带状疱疹的颅神经侵犯 还没有对照研究比较静注阿昔洛韦和口服 阿昔洛韦，伐昔洛韦或泛昔洛韦，对于眼部带 状疱疹和耳带状疱疹的治疗情况。保持充足的 病毒抑制作用的血液供应，对于治疗这些地方 的带状疱疹是最重要的。因此，在大多数情况 下，静注阿昔洛韦在稳定的情况下要优于口服 抗病毒治疗。 10.6.1 眼科并发症 全身静脉注射或者口服抗病毒治疗眼部带 状疱疹必须尽快进行。对于口服治疗，推荐阿 昔洛韦800毫克，每天5次，至少7天，伐昔洛 韦1000毫克每天3次，7天。Colin et al.指出后 者的剂量和阿昔洛韦800毫克，每天5次对于预 防带状疱疹引起的眼部并发症例如结膜炎，角 膜炎和疼痛是同效的。偶尔较久的治疗是必须 的，但是，对照研究表明阿昔洛韦给药14天或 21天临床疗效并没有更好的提高。 上皮病毒性角膜炎必须局部用抑制病毒生 长药物来治疗。最好完全避免甾类激素治疗， 除了内皮组织和小梁网在这种情况下，推荐用 系统的联合给药治疗，包括阿昔洛韦和泼尼松 龙。应当慎重考虑类固醇剂量以平衡抗病毒效 力和组织损伤免疫应答。 10.6.2 耳带状疱疹 耳带状疱疹起因于颅神经VII和VIII的神 经节细胞感染。临床上，它的表现特征大多是 严重耳痛，失听，眩晕和面瘫。ENT咨询和特 殊耳科学诊断后，通常用以下的疗法：大剂 量抗病毒疗法（最好是静脉内给药）联合糖 皮质激素类，生理盐水溶液输入治疗和血管活 性物质，镇痛药，抗眩晕药物（如果有眩晕症 状）。 10.7类皮质甾酮疗法 带状疱疹另外的疗法是用大剂量的类固醇 以缩短急性带状疱疹疼痛的持续时间，但是它 对慢性疼痛没有明显的疗效。这是两个大规模 的前瞻性的研究结果。尤其是考虑到潜在的副 作用，皮质激素必须谨慎地使用。仅使用皮质 激素而没有系统的抗病毒疗法是不被推荐的。 研究结果仅仅提供了泼尼松龙(40和60毫克每 天, 10-14天以后，剂量减少到5毫克每天)和阿 昔洛韦的联合疗法。然而，还没有听到泼尼松 龙和伐昔洛韦，溴夫定或泛昔洛韦联合治疗的 反对声音。 10.8 神经痛的疗法：一步一步的计划 在疼痛治疗方面，特殊病人的情况和副作 用是考虑的最重要的因素。早期就诊于疼痛治 疗专家或疼痛门诊时必须： 1）第一，非甾体镇痛药（比如对乙酰氨 基酚，1.5-5克每天） 2）第二，附加的低效能的阿片类镇痛药 （如曲马多，200-400毫克每天。可待 Journal of Clinical Virology 26 (2003) 277/289 8 因，120毫克每天），如果可能，联 合制剂。 3）第三，除了外周止痛剂外，给高效能 的中枢阿片类药物（丁丙诺啡，1.5- 1.6毫克每天；吗啡30-360毫克每天） 也可以。这是针对对治疗方法没有反 应（耐药）的患者。 对于严重的神经痛，第一和第二联合抗惊 厥剂（卡马西平，400-1200毫克每天），抗惊 厥的（卡马西平）可以减轻刀刺样疼痛，但是 对于持续性疼痛没有效果。另一种选择是加巴 喷丁 (9002400毫克每天)。而且，抗抑郁药 阿米替林 （1075 毫克)和安定药(左美丙嗪 20150 毫克每天)可能也有效，尤其对老年患 者。 进一步可能的治疗包括辣椒碱的局部治 疗，封闭交感神经的局麻药，经皮神经电刺 激，如果需要，神经外科学（(脊髓灰质)胶状 质的热凝固术）在罕见的病例中也可以。 10.9 其它带状疱疹的神经系统并发症的疗 法 带状疱疹脑膜炎，带状疱疹大脑炎，带状 疱疹脊髓炎应该用非口服的阿昔洛韦（每1千 克体重给药10毫克，每天3次）治疗。而且， 对于严重的眼部带状疱疹和耳带状疱疹，静脉 注射阿昔洛韦优于经肠胃给药。 10.10 儿童和青少年带状疱疹的疗法 儿童期的带状疱疹通常没有严格的适应症 去进行系统抗病毒疗法。带状疱疹感染脑神经 是一个例外。有遗传的或后天的免疫低下的儿 童和遗传性过敏症的儿童可能会从系统抗病毒 疗法受益。因为还没有对患有免疫低下和带状 疱疹的儿童的控制性治疗研究可以参考，只能 推测早点实施抗病毒是否能阻止病毒的扩散， 是否能降低炎症的严重性，是否能预防再次免 疫抑制。很有可能但是还没有被证实的是，早 期抗病毒疗法可能降低组织损伤的严重程度， 减少继发细菌感染，减少瘢痕形成。类推到一 些严重程度，但是针对个别的有HIV感染的带 状疱疹患者的不可预料的病程，我们建议用静 脉输注阿昔洛韦治疗免疫低下和遗传性过敏症 的儿童。 10.11免疫缺失病人的带状疱疹治疗 目前只有批准在一些免疫低下的病人中 应用阿昔洛韦治疗带状疱疹。另有一些口服抗 病毒药物例如溴夫定，伐昔洛韦，泛昔洛韦在 一些HIV感染的病人中显示出了有效的阳性结 果，但是这些药物应用在这类病人中还没有经 过官方批准。这种情况下，主治大夫在仔细评 价危险性后，方可选择给予此类药物。 目前已经表明，阿昔洛韦治疗方案依赖 于病人的免疫缺失严重性和临床所见。如果 CD4细胞大致在正常范围内，（400个细胞每 微升），分段性疱疹病毒，可以用标准剂量 的阿昔洛韦静注治疗（每八小时按每公斤体重 5-7.5mg给予）。在一些重症免疫缺失伴随皮 肤病损，特别是具有神经症状的病人，应进行 高剂量的阿昔洛韦静注（每八小时按每公斤体 重10mg给予），并且持续监测肾功能指标。 由于阿昔洛韦具有对肾功能损害，血清 的肌酐清除率必须在第一次给予阿昔洛韦时就 开始监测。为了防止血清肌酐清除率降低，必 须监测注射阿昔洛韦后的8到12小时，甚至是 24小时（根据阿昔洛韦制造厂商提供的数据 图表）。在临床观察没有好转效应出现的情况 下，应予以考虑耐药性。在这种情况下，另一 种治疗方案是静注膦甲酸，但是依然具有很强 的肾毒性。 除了在德国持续增长的HIV感染病例外， 那些其他免疫低下病人例如器官移植病人，服 用免疫抑制剂的病人和肿瘤患者，需要治疗方 案以应对阿昔洛韦耐药的发生。还有，对于那 些肾功能损伤的疱疹病毒感染患者，需要新型 的非肾毒性的抗病毒制剂。 Journal of Clinical Virology 26 (2003) 277/289 9 10.12孕期治疗带状疱疹病毒 和水痘不同，孕妇的带状疱疹病毒并不 构成对胎儿的威胁。对孕妇用阿昔洛韦进行抗 病毒治疗仅在很少数的病例中可见。如果可能 的话，怀孕期间感染带状疱疹病毒应该在局部 治疗或者对症治疗。不推荐在局部应用阿昔洛 韦治疗。在妇科对孕妇的抗带状疱疹病毒的策 略，应该是避免没有免疫保护的未怀孕妇女感 染水痘。 11带状疱疹病毒的抗药性 水痘-带状疱疹病毒可以产生对核苷类药 物的耐药，例如阿昔洛韦，伐昔洛韦，泛昔洛 韦或者溴夫定。其机制可能是由于在聚合酶基 因上发生脱氧胸腺嘧啶苷激酶基因的突变。具 有脱氧胸腺嘧啶苷激酶基因突变的病毒株常会 抵抗阿昔洛韦，泛昔洛韦甚至更昔洛韦。这些 毒株已经从患有急性带状疱疹病毒感染，并长 期服用阿昔洛韦的HIV病人中分离出来。对阿 昔洛韦耐药的带状疱疹病毒株确实或者具非常 态的脱氧胸腺嘧啶苷激酶，因为已经改变了底 物特异性。一般来讲，这种情况不可以通过增 加剂量而避免。对付这种耐药情况，治疗方案 应该选择静注膦甲酸，每天三次每次40mg， 或者每天两次一次50mg。但是，膦甲酸可能 对聚合酶基因突变的毒株无效。这样，唯一替 代的疗法是静注西多福韦。 Journal of Clinical Virology 26 (2003) 277/289 10 References Balfour HH. Varicella zoster virus infections in immunocompromised hosts. Am J Med 1988;85:68/73. Barr RJ, Hertens J, Graham JH. Rapid method for Tzanck preparation. J Am Med Ass 1977;237:1119/20. G. Gross et al. / Journal of Clinical Virology 26 (2003) 277/289 287 Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, et al. Valacyclovir compared with acyclovir for improved therapy for herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1546/53. Bloss G, Ebisch MA, Kunz M, Gross G. Bilateraler asymmetrischer Zoster im Jugendalter. Hautarzt 2001;4:335/8. Breton G, Fillet AM, Katlama C, et al. Acyclovir-resistant herpes zoster in human immunodeficiency virus-infected patients: results of foscarnet therapy. Clin Infect Dis 1998;27:1525/7. Cohen RR, Beltraini VP, Grossman ME. Disseminated herpes zoster in patients with human immunodeficiency virus infection. Am J Med 1998;84:1076/80. Colin J, Prisant O, Cochener B, et al. Comparison of the efficacy and safety of valacyclovir and acyclovir for the treatment of herpes zoster ophthalmicus. Ophthalmology 2000;107:1507/11. De Clercq E, Descamps J, De Somer P, et al. (E)- 5-(2Bromovinyl)-2?-deoxyuridine: a potent and reactive antiherpes agent. Proc Natl Acad Sci USA 1979;76:2947/51. Doerr HW, Rabenau H. Dermatrotrope Herpesviren. Infektionsbiologie, Epidemiologie und Diagnostik. Chemotherapie J 1996;1:1/8. Doerr HW, Rentschler M, Schleifler G. Serologic detection of active infections with human herpes viruses (CMV, EBV, HSV, VZV): diagnostic potential of IgA class and IgG subclass-specifi c antibodies. Infection 1987;15:93/8. Dworkin RH, Carrington D, Cunningham A, et al. Assessment of pain in herpes zoster: lessons learned from antiviral trials. Antivir Res 1997;33:73/85. Feldman S, Hughes WT, Kim HY. Herpes zoster in children with cancer. Am J Dis Child 1973;126:178/84. Friedmann-Kiein AE, Lafleur FL, Gendler E, et al. Herpes zoster: a possible early sign for Journal of Clinical Virology 26 (2003) 277/289 11 development of acquired immunodeficiency syndrome in high-risk individuals. J Am Acad Dermatol 1986;14:1023/8. Galagher JG, Merigan TC. Prolonged herpes zoster infection associated with immunosuppressive therapy. Am Intern Med 1979;91:842/6. Glynn C, Crockford G, Garaghan D, et al. Epidemiology of shingles. J R Soc Med 1990;83:617/9. Gnann JW, Whitley RJ. Herpes zoster. N Engl J Med 2002;347:340/6. Gross G. Zoster. Dtsch med Wschr 1997;122:132/9. Gross G, Doerr HW. Labordiagnose dermatotroper Virusinfektionen: Erregerisolierung. In: Korting HC, Sterry W, editors. Diagnostische Verfahren in der Dermatologie. Berlin, Wien: Blackwell Wissenschaftsverlag; 1997. p. 197/202. Gross G, Laskowski J. Virustatika. In: Korting HC, Sterry W, editors. Therapeutische Verfahren in der Dermatologie. Berlin, Wien: Blackwell Wissenschafts