慢性肝炎规范治疗.ppt

1,病毒性肝炎的规范化治疗,1,.,病毒性肝炎类型,甲型肝炎病毒（HAV）RNA乙型肝炎病毒（HBV）DNA丙型肝炎病毒（HCV）RNA丁型肝炎病毒（HDV）RNA戊型肝炎病毒（HEV）RNA,2,.,直径2728nm，无包膜，球形，32个壳粒组成的20面体,3,HBV形态结构,大球形颗粒（Dane颗粒）,小球形颗粒,管形颗粒,4,乙肝病毒感染的全球分布,NIHConsensusHEPATOLOGY,Vol.49,No.5,Suppl.,2009,5,中国HBsAg阳性率从9.8%降到7.2%,6,中国的乙肝病人数,9300万HBsAg(+)携带者20003000万患者处于免疫清除期,7,8,WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.,HCV感染：全球性流行,9,10,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,10,1992,IFN被批准CHB治疗1,1998,LAM2,2002,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,4006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8,*核准上市的首年1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(LAMivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:15211531.5Roche.Pegasys(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:6573.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EUSPC.Feb2007.,10,10,11,慢乙肝防治指南不断更新,11,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD10,美国消化协会治疗规范11,APASL12,美国消化协会治疗规范9,美国消化协会治疗规范5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,2009,EASL13,AASLD14,2010,中国指南8,中国指南15,1.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825841.2.LokAS50:227242.14.LokAS52:886-893.,16,17,持续HBVDNA阳性，但达不到适应证的患者，需要更加关注年龄和组织学进展情况,17,1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：3483572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16,17,17,18,年龄40岁的慢性HBV携带者需考虑抗病毒治疗,18,1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：3483572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-16,18,18,19,HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽,慢性肝炎、肝硬化和HCC已发现于较低HBVDNA水平患者中,对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期3,1.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志2005,10(4)：3483572.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-163.LokAS101:297-303.2.HadziyannisS,etal.EASL2005.,佩乐能(PEG-IFNa-2b1),PEG-IFNa-2a2,0,3,6,9,12,15,An=23,2%,0%,0%,Bn=76,Cn=162,Dn=9,18,22%,病人(%),21,24,27,佩乐能治疗HBeAg(+)乙肝长期随访结果,HBeAg(-):36%HBsAg(-):7%,81%仍维持HBeAg(-)11%HBsAg(-),1.Janssenetal.Lancet20052.Busteretal.GastroenterologyVol135,No22008,28,达到HBeAg消失者的HBsAg消失率较高,1.Janssenetal.Lancet20052.Busteretal.GastroenterologyVol135,No22008,29,0,2,4,6,8,10,12,14,0,16,32,48,64,78,周,0,2,4,6,8,10,12,ALT,HBVDNA,ALT(xULN),佩乐能,0,5,10,15,20,25,0,16,32,48,64,78,周,0,2,4,6,8,10,12,LogHBVDNA,佩乐能+LAM,宿主免疫诱导的ALT升高,病毒复制诱导的ALT升高,Flinketal.Gut2005,根据肝炎发作的ALT预测应答（1）,30,77%,13%,15%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,应答率%,宿主自发,不确定,病毒诱导,Flinketal.Gut2005P0.001,N=17,N=24,N=26,根据肝炎发作的ALT预测应答（2）,31,基线HBVDNA109copies/ml,Janssen,congresspresentation.,32,IFN/LAM失败者：HBeAg血清转换率,NR=Non-responder不应答者,AmJGastroenterol2006;101:2523,33,佩乐能治疗普通IFN或拉米夫定失败者治疗前ALT4ULN，应答率50%,P=0.036*,P=0.28,P=0.29,AmJGastroenterol2006;101:2523,34,Martijn,Jetal,Hepatology2006;44:721-727,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,LogHBVDNA,10,9,8,7,6,5,4,3,2,0-4周早期下降(n=23),HBeAg消失*:51%HBsAg消失:4%,周,4-32周延迟下降(n=32),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,LogHBVDNA,9,8,7,6,5,4,3,2,HBeAg消失:63%HBsAg消失:22%,周,LogHBVDNA,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,11,10,9,8,7,6,52周治疗结束后下降(n=11),HBeAg消失:27%HBsAg消失:0%,周,32-52晚期下降(n=13),80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,LogHBVDNA,9,8,7,6,5,4,3,2,HBeAg消失:31%HBsAg消失:0%,周,80,72,64,56,48,40,32,24,16,8,0,LogHBVDNA,10,9,8,7,6,0-78周无下降(n=44),HBeAg消失:11%HBsAg消失:0%,*HBeAg消失指78周随访结束时的应答率,HBVDNA延迟下降(432周)的应答率最高,35,干扰素的不良反应及其处理,1流感样症候群表现在睡前注射IFN-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药2一过性外周血细胞减少如中性粒细胞绝对计数0.75109/L和（或）血小板50109/L，应降低IFN-剂量；如中性粒细胞绝对计数0.5109/L和（或）血小板4Log（平均值）,ETV强效抑制HBV复制HBVDNA下降速度快,38,39,ChangTT,etal.HEPATOLOGY2010;52:886-893,ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善,39,抗HBV治疗停药指征,1.Yun-FanLiaw,2008APASLguildelineforHBVmanagement.HepatolInt(2008)2:263283.EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):227-242.Anna.S.F.Loketal.,Hepatology,2009，50:1-36.中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏杂志2011年1月第19卷第1期.p1321.,40,慢性乙肝不规范治疗的患者增多,多数患者不能坚持抗病毒治疗,63.2%自行中断过治疗，65只能坚持13年的治疗1相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查2,1。庄辉.规范乙肝的抗病毒治疗.中国医学论坛报,2010.6.3.2.2009年7月6日中国肝炎基金会主办“百家医院与你同行百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告,41,42,核苷（酸）类药物的耐药率,42,1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-162。EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofchronichepatitisB.JHepatol,2009.50(2):p.227-42.3。LokAS131(6):1743-51.,42,43,43,YangH,etal.Hepatology2003;38:705A.LaiCL,etal.Hepatology2003;38:262A.,拉米夫定,恩替卡韦,替比夫定,恩曲他滨,V173L,L180M,A181V,A184G,S202I,M204I,M204V,N236T,M250V,阿德福韦酯,YMDD,核苷(酸)类似物交叉耐药谱,43,44,核苷（酸）类药物治疗的安全性,1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).临床肝胆病杂志2011,27(1)：1-162。LokASFungSK,etal.JHepatol2006;44:283290;LocarniniS,etal.JHepatol2006;44:422431.AhnSH,etal.Hepatology2007;46(Suppl.1):642A.TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother2004;48:34983507;Baraclude(entecavir)SummaryofProductCharacteristics.Bristol-MyersSquibbPharmaEEIG.January2008,ETVr病毒,47,中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯HBVDNA转阴率高,邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD变异患者抗病毒治疗144周的临床研究.第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:72-4.,120例拉米夫定耐药患者分4组：A组30例换用ADV;B组30例ADV联合LAM治疗12周后，单用ADV；C组30例ADV联合LAM；D组30例换用恩替卡韦1mg/天，治疗144周,48,ETV1.0mg(n=24),ADV10mg(n=44),LAM+ADV10mg(n=36),预先治疗病毒学、生化学,随机1:1:1,研究终点,2年,6个月病毒学、生化学,12个月病毒学、生化学,6月,12月,HJKimetal.JournalofGastroenterologyandHepatology25(2010)137480,主要临床终点：6个月到研究结束期间HBVDNA下降次要临床终点：HBVDNA阴性，ALT复常，HBeAg转阴/转换，病毒学突破和基因型耐药，副作用,目的：比较拉米夫定（LAM）耐药患者换用恩替卡韦（ETV）单药、阿德福韦酯（ADV）单药或加用ADV联合治疗的疗效方法：,韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用ETV研究LAM+ADVvsETV1.0mg,(n=104),49,LAM耐药患者联合A