抗肿瘤药物不良反应及处理ppt课件.ppt

抗肿瘤药物不良反应及处理,概述,抗肿瘤药物毒副作用的分类按时间分类：近期毒性反应、远期毒性反应近期毒性反应一般指发生于给药后4周之内出现的毒性反应，进一步又可分为：局部反应和全身反应。,局部反应,局部刺激性主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。根据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有色素沉着；血流不畅伴疼痛；坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至深达肌层。,3,化疗外渗漏和化学性静脉炎预防措施：,用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；注药前先向血管内注入510ml生理盐水，以确保静脉血管通畅；应选择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或疼痛,4,立即停止注射，制动并保留注射针头,尽量回抽残留药物,可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压,注入皮质激素，并拔掉针头,据所用抗癌药物进行冷敷或热敷,密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗,疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封，可反复多次直至疼痛消失,抬高患肢,化疗药物外渗后的处理步骤,物理治疗、中医药治疗、功能锻炼,抗肿瘤药物外渗后解毒剂的应用,过敏反应-概述,过敏反应不少见，实际发生率在5%以上；很多药物发生过敏反应的机制仍不明确；过敏反应可以分为局部和全身两种局部变态反应为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，于ADM、EPI等给药时较常见。如静脉使用氢考或NS后仍可继续给药，但宜慢速；全身变态反应多见于用药后前15分钟出现的症状或体征，如表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀，患者可有搔痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒颤、腹痛、排便感及焦虑，部分患者可意识丧失、大小便失禁，需立即停药并及时处理,常见引起过敏反应的抗肿瘤药物,8,化疗药物过敏反应及处理原则,对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化疗药物需要采取预处理措施。如应用紫杉醇前给予皮质激素、苯海拉明及西米替丁处理、应用BLM前给予激素和NSAID、LASP应用前皮试等；局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好转后继续用药；如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用H1、2-受体拮抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药（肾上腺素）或支气管扩张药。,9,胃肠道反应,食欲不振恶心和呕吐(chemotherapyinducednauseaandvomitting，CINV)，抗肿瘤药物最常见的毒性反应腹泻粘膜炎便秘,10,化疗导致的恶心呕吐的病理生理学,11,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐Delayed,化疗,24hours,具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐,12,影响呕吐的因素,化疗药物种类、剂量、给药途径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重儿童和老年人呕吐轻饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻,13,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用,14,15,止吐药物分类,通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类大麻类抗胆碱能药和抗组胺药5-HT3受体拮抗剂NK-1(P物质)受体拮抗剂,17,化疗,肠细胞受损伤,5HT释放,肝门静脉,（5HT3受体）迷走神经,（5HT3受体）CTZ,呕吐中枢,呕吐,外周,中枢,X,X,5-HT3受体拮抗剂的作用位点,18,5-HT3受体拮抗剂止吐机理,5-HT3受体拮抗剂高选择的与5-HT3受体相结合5-TH3受体拮抗剂不与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒覃硷受体及组织胺H1受体均无结合,19,5-HT3受体拮抗剂,目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼,20,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点,第一代5-HT3受体拮抗剂的特点：与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对各类呕吐疗控制率:高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%对预期性恶心/呕吐控制不佳常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高,CR:无呕吐和没有明显的恶心,21,第二代5-HT3受体拮抗剂,第二代5-HT3受体拮抗剂的特点：5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻FDA批准的适应症(2003.7.25):中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐,22,阿瑞吡坦；Aprepitant；止敏吐,阻滞NK-1受体发挥作用，止吐机制与其他药物互补联合5HT3,DXM显著抑制急性、延迟性呕吐FDA批准3天给药注意药物相互作用：抑制CYP3A4，诱导CYP2C9尚无化疗药相互作用数据非化疗药：诱导华法令代谢，INR值下降增加DXM的AUCS增加咪达唑仑AUC,23,临床止吐治疗原则和选择,对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够对高度致吐方案，需联合使用止吐药物联合用药时考虑不同作用方式的药物选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用,24,对单日静脉化疗止吐治疗的推荐,25,抗肿瘤药物,粘膜完整性破坏,小肠吸收面积减少,肠绒毛受损或剥脱,肠粘膜萎缩、变短,糖类等食物肠内发酵,消化功能障碍,肠内渗透压增加,吸收障碍,细胞间质外液体渗透至肠腔,腹泻,肠痉挛,肠胀气,化疗引起腹泻的机制,发生率75%,腹泻,26,腹泻的发生主要和氟尿嘧啶类药物及伊立替康相关，随着靶向药物的广泛应用，其相关性腹泻也引起关注，如硼替佐米、伊马替尼、舒尼替尼、吉非替尼等。5-FU导致腹泻的危险因素包括：联合亚叶酸，特别是高剂量亚叶酸（500mg/m2）；推注氟尿嘧啶叫持续滴注氟尿嘧啶略为明显；DPD缺乏，导致的腹泻往往是致死性，常伴有严重的黏膜炎和全血细胞减少。常规剂量的卡培他滨，腹泻发生率在30%40%，其中重度腹泻发生机率为10%20%。,27,伊立替康导致的延迟性腹泻,伊立替康应用后24小时发生的腹泻，主要见于联合化疗，可发生在任何剂量水平；3周方案一般在应用后614天，2周方案中位时间为5天，主要和其代谢产物SN-38灭活减少相关。腹泻的发生不可预测、无累积性、无法预防国内的文献报告，2周方案3/4度腹泻发生率为2.47.6%。可能和UGT1A1基因多态性相关，在高加索人群该基因28位点杂合子频率高，而东亚人群野生基因型TA6/6分布频率较高，可能是造成东亚人群腹泻发生率较低的原因,28,一般腹泻的处理原则,每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时对症治疗；轻者停止化疗或应用止泻药即可停止；腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的能量，持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的发生；大便培养阳性者应予抗感染治疗，主要是针对大肠杆菌感染对于由5-Fu、CPT-11、HCPT、导致的腹泻可能会引起严重的并发症，应积极治疗；其它化疗药物引起的腹泻大多会自行缓解。,29,伊立替康导致的延迟性腹泻处理原则,大剂量洛哌丁胺治疗：首次剂量4mg，以后每2小时一次，一次2mg，维持12小时，最多48小时，夜间每4小时服4mg。重症患者联合生长抑素治疗，奥曲肽100150ugS.C.q8h或持续静脉滴注（2550ug/小时），剂量可以递增至500ugq8h，直至腹泻完全控制,30,接受化疗后口腔炎的发生率约为40%。早期表现为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃疡、感染和出血，并且由于疼痛而影响进食。多在化疗后514天出现，持续710天可愈合。以抗代谢与抗生素类药物多见；首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索；易继发真菌感染。,向患者介绍有关口腔卫生及护理的常识，每天观察患者口腔内感觉及味觉有无变化；保持口腔卫生，用软牙刷刷牙，选用非刺激性洁牙剂；进食后30分钟用复方硼酸溶液、3%碳酸氢钠或3%双氧水含漱；忌烟酒、避免食用过热、过凉、辛辣、粗糙的刺激性食物。,预防措施,化疗后口腔炎,口腔黏膜炎的防治,31,32,口腔炎护理措施,用0.2%的洗必泰或地塞米松10mg、庆大霉素16万U的生理盐水进食前含漱，每次1015ml，在口内保留0.51分钟，每天23次，可减轻吞咽或咀嚼时的疼痛，降低感染发生的机会，有利于粘膜上皮的修复；若疑有霉菌感染则应予5%碳酸氢钠或制霉菌素漱口；若疑有厌氧菌感染可用3%双氧水含漱；进食对口腔粘膜刺激性低、胃肠道易于消化吸收并富含维生素、高蛋白的流质饮食，以促进促进粘膜组织增生，加速溃疡愈合；口腔溃疡出血严重者可用G-CSF或GM-CSF口含及锡类散等外敷治疗。,33,临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐药物尤其是5-HT3受体拮抗剂。其他因素包括：肿瘤肠道内、外梗阻、饮食因素、长期卧床等。多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动；适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/和合并应用5-HT3受体拮抗剂，可预防性应用粪便软化剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。,便秘的原因,防治便秘的措施,便秘原因及其处理,34,血液学毒性,中性粒细胞减少血小板减少贫血,35,概述,由于各种血细胞的半寿期不同，最初常表现为白细胞特别是粒细胞的减少，其次是血小板减少，严重时血红蛋白也降低；不同药物对骨髓抑制出现的快慢、持续时间以及骨髓各系的抑制程度并不相同，如某些药物主要引起血小板减少，如亚硝脲类、白消安、吉西他滨和卡铂等仅有少数药物没有或轻微的骨髓抑制，包括皮质激素、BLM、L-ASP和VCR，IFN和TAM可引起轻度的白细胞减少,36,靶向药物如伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼、硼替佐米等可导致骨髓抑制，主要为轻-中度，个别患者可发生重度骨髓抑制。如舒尼替尼3/4度白细胞减少发生率为12%，索拉非尼为5%；既往有肝病、脾亢或过去曾行放化疗患者更易引起骨髓抑制，核素内照射亦如此。化疗药物引起的骨髓抑制多于停药后2-3周恢复，但是TSPA、亚硝脲类、MMC、Melphan则有蓄积性骨髓抑制作用，恢复需6周以上,37,中性粒细胞减少的处理原则,密切观察白细胞减少的动态变化，定期检测血像必要时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）提升白细胞治疗减少化疗药物剂量或者停药注意预防感染措施；必要时给予抗生素发热性中性粒细胞减少（Febrileneutropenia，FN）的处理：1.进入隔离病房或层流病房2.进行血常规、胸片、血培养以及相关体液、分泌物培养，并进行药敏实验3.应用G-CSF（5ug/kg）提升中性粒细胞治疗4.采用广谱抗生素治疗，待药敏报告选择敏感抗生素，注意机会性感染的发生5.在后续疗程减低化疗药物剂量或预防性应用G-CSF治疗。,38,ASCO推荐G-CSF及GM-CSF应用指南,39,G-CSF应用的剂量和时间,40,血小板减少处理原则,化疗后密切监测血常规，注意血小板计数注意出血倾向，避免使用有抗凝作用的药物防止出血的发生，避免用力擤鼻、谨慎刷牙、用电动剃须刀剃须，尽可能减少创伤性操作、注射针孔用力久压，女性患者注意经期出血，必要时应用药物推迟经期输注单采血小板应用止血药物给予IL-11、TPO等生物因子提升血小板治疗,41,贫血,肿瘤患者贫血的原因：机体的因素：肿瘤导致出血、免疫介导的溶血，肾功能不全、食欲不振或进食减少引起的营养不良、慢性疾病引起的贫血肿瘤的因素：肿瘤细胞通过直接浸润骨髓抑制造血细胞功能、或分泌细胞因子导致铁代谢障碍致RBC合成减少化疗药物导致骨髓抑制或者免疫介导的溶血型贫血,42,43,红细胞成分输血,输血指证：无症状的患者，血流动力学稳定无急性冠脉综合征：输注红细胞维持HB水平在7-9g/dL有症状的患者：1.急性出血伴有血流动力学不稳定或者氧传递不足的依据：输注红细胞以纠正血流动力学不稳定及改善氧传递；2.有症状（心动过速、呼吸困难以及体位性低血压等）的贫血（HB10g/dL）：输注红细胞维持HB水平在8-10g/dL水平；3.急性冠脉综合征或AMI的患者贫血：输注红细胞维持HB水平在10g/dL水平,44,红细胞刺激因子（Erythropoiesisstimulatingagents，ESA）,使用的适应证对于有治愈可能的因为应用化疗导致骨髓抑制引起的贫血：不推荐应用ESA：例如早期乳腺癌、早期NSCLC、HL、NHL或睾丸肿瘤等；除SCLC患者以外；ESA可用于晚期姑息性肿瘤患者贫血的治疗，但是仅限于在治疗期间应用，治疗结束后不应再应用EPO（EpoetinAlpha）的剂量和用药方案：,45,ESA应用的风险,缩短无进展生存时间以及总生存期增加红细胞压积，促进血液凝聚，使得发生血栓栓塞事件增加引起高血压和癫痫发作诱导产生ESA中和抗体，可能诱发纯红再障（PRCA）,46,铁剂补充,在应用ESA的同时，如果患者存在铁缺乏，可以补充铁剂功能铁缺乏：血清铁蛋白800ng/ml及转铁蛋白饱和度20%，在应用ESA的同时可以静脉补充铁剂,47,皮肤及其附属器,光敏感性色素过度沉着回忆反应角化过度症皮疹手足综合征或手足皮肤反应脱发,48,光敏及色素过度沉着,ActD、MTX、FU、BLM及ADM等可引起皮肤对阳光的敏感性增高，稍微暴露后即出现急性晒伤和皮肤不同寻常地变黑；许多药物可以引起皮肤颜色变深，部分也是由于光敏引起，如ActD、BUS、MTX、CTX、6-MP、FU、BLM、ADM及XELODA等角化过度症：BLM对皮肤有独特的毒性，易引起皮肤特别是手掌、足底、手指或脚趾等处皮肤的色素沉着和高度角化，严重时可伴有指（趾）甲和甲床变化，出现手指、足趾甲床的溃疡、坏死和脱甲。,49,50,回忆反应,在曾经接受放射治疗并发生放射性皮炎的患者，在用ActD以后原照射过的部位可再现类似放射性皮炎的改变，称为“回忆反应”，除ActD以外，ADM及FU也可以在化疗时或化疗后再曾照射过的部位发生严重的局部反应，包括急性红斑及色素沉着。,51,皮疹,细胞毒性药物常可发生皮疹，一旦出现皮疹应果断停药，停药后大多数反应均能消失，以BLM、CB1349、HU、CCNU、ActD、CTX和FU、HCFU等常见，吉西他滨引起皮疹也较常见，可以不考虑停药。培美曲塞也可引起皮疹，采用DXM预处理的目的即为减少皮疹的发生。随着靶向治疗的广泛应用，TKI及抗体引起的皮疹越来越受到临床医生的关注。抗EGFR单抗以及EGFR-TKI引起皮疹的机会较其他靶向治疗似为高。伊马替尼、硼替佐咪等亦可引起皮疹,52,西妥昔单抗诱导的皮疹,西妥昔单抗诱导的皮疹严重程度和总生存相关LenzHetal.JCO2006;24:4914-4921,53,手足综合征BCNU、CCNU不宜超过1200mg/m2和1100mg/m2；BUS的阈值为500mg；BLM、BUS、MMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗同时应用；一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能发生的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。,72,肝脏毒性,肝细胞功能不全和化学性肝炎静脉闭塞性肝病（Veno-occlusivedisease，VOD）慢性肝纤维化,73,抗肿瘤药物相关的肝毒性,74,化疗药物肝损伤的防治措施,药物性肝功能损害主要表现为血清酶学改变，如ALT、AKP、-GT等显著升高，而临床症状不甚明显。短期内出现的肝功能损害多为一过性，停药后可自行恢复。防治肝功能损害措施有：了解患者以往用药史、饮酒史以及有无肝功能不全情况，化疗前、后定时检查肝功能并与原发或转移性肝癌、病毒性肝炎等鉴别；化疗时注意饮食调节，多进清淡并富含维生素、矿物质及高蛋白的饮食，避免高糖、高脂肪饮食以加重肝脏负担；保肝药物的应用：联苯双酯有助于降低转氨酶，但应缓慢减量以防“反跳”；类固醇激素对改善症状、防止肝纤维化有一定帮助；其他可选用维生素B、大剂量维生素C等。,75,泌尿系统毒性,出血性膀胱炎肾毒性,76,抗肿瘤药物相关的肾毒性,77,DDP所致肾毒性特点,在抗肿瘤药物中，DDP肾毒性最为突出用药后可出现BUN及Cr，肌酐清除率一般发生于7-12天，可于1月左右恢复，少数需数月，个别出现不可逆性肾衰病理学上主要表现为肾小管细胞局灶性到弥漫性变性、坏死预防和处理措施：避免和有肾毒性药物同时应用，如氨基糖甙类抗生素充分的水化，维持足够的小便量水化应维持2-3天，以尽量促进DDP的排出应用氨磷汀可减轻DDP肾毒性的发生对于肌酐清除率60ml/min的患者，不应给予DDP治疗，可以换用其他铂类，如卡铂和奥沙利铂,78,HD-MTX的肾毒性,HD-MTX对肾脏有直接毒性，损害肾小球滤过和肾小管排泄HD-MTX疗法在早期研究阶段曾出现过药物有关的死亡水化、碱化、CF解救是减轻HD-MTX不良反应的必备措施，监测血药浓度有助于CF解救的调整,79,烷化剂的肾毒性,大剂量CTX及IFO由于其代谢产物丙烯醛可发生出血性膀胱炎，采用巯乙磺酸钠（Mesna）可预防其发生CTX无任何肾毒性，IFO可引起多种肾功能异常，IFO所致肾损害发生率约为5-30%临床应用危险因素可能包括：儿童患者、剂量、一侧肾切除、肾放疗和DDP治疗史临床表现为肾小管功能异常和血清肌酐升高，可在IFO停用很少时间后出现CCNU及Me-CCNU可引起肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化而导致肾衰。,80,神经系统毒性,81,长春花生物碱的神经毒性,VCR可引起神经变性病变、急性疼痛和自主神经病变，最早表现为腱反射抑制，每周用VCR者50%有之神经毒性和每次给药剂量水平有关，也和累积性剂量有关50%的患者出现腹痛和便秘，罕见麻痹性肠梗阻，其他还包括关节痛或下颌骨痛，还可引起抗利尿激素大量分泌综合征对于老年患者常需减量应用VDS、VLB和NVB此三种药物神经毒性少见，可能与其脂溶性、血浆清除率和轴突转运的敏感性不同有关。VLB和NVB与神经组织亲和性低、神经毒性较小。,82,铂类所致神经毒性,神经毒性发生率50%左右有关因素：单次剂量和累积量、治疗持续时间、合并用药及疾病等主要类型：外周神经毒性、耳毒性和其他神经毒性严重者须减量或更换药物，预防药物包括氨磷汀、肾上腺皮质激素、维生素E等，然而疗效尚不确切。,分为急性和蓄积性神经毒性蓄积性神经毒性主要和累积剂量相关，随着用药剂量的增加，发生神经毒性的机会明显增加，主要表现为周围神经病变75%的周围神经病变可逆，中位