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抗病毒药Antiviraldrugs,前言,病毒感染：人类传染病约75是由病毒引起的，其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。化疗药物：目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大，且临床疗效有待提高。免疫疗法：医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病（如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等）。生物制剂在抗病毒感染中的地位：疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。,图一SARS元凶冠状病毒图,可把我们整惨了,图二冠状病毒（Coronavirus）,图三艾滋病毒,鬼斧神工,HIV,图四T细胞表面的艾滋病毒,核酸的物质基础,核苷酸:碱基+核糖+磷酸根碱基：嘌呤衍生物和嘧啶衍生物;鸟嘌呤和腺嘌呤，嘧啶碱主要是胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶。核糖：核糖组成：DNA和RNA都含有鸟嘌呤(G)、腺嘌呤(A)和胞嘧啶(C)；胸腺嘧啶(T)一般而言只存在于DNA中，不存在于RNA中；尿嘧啶(U)只存在于RNA中，不存在于DNA中,病毒是由核酸和它的蛋白质衣壳组成的，病毒的蛋白质外衣壳与核酸共同组成核衣壳。病毒的增殖：衣壳吸附于宿主细胞表面受体穿入细胞细胞的感染病毒的衣壳蛋白质：抗原特异性免疫反应产生抗体胞内寄生物必须在进入易感活细胞内利用宿主的各种生物化学机制才能繁殖,病毒简介病毒的复制,病毒生活代谢特征：没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。增殖方式：不是二分裂，而是以其DNA或RNA为模板，通过转录和(或)逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。,生活周期：吸附（adsorption）并穿透（penetration）侵入易感细胞。脱壳（uncoating）。合成核酸多聚酶。合成核酸（nucleicacidsynthesis）。合成蛋白质及翻译后修饰（posttranslationalprocessing）。各部分组装（packagingandassembly）成病毒颗粒。从宿主细胞释放出更多的病毒体。,病毒简介病毒的复制,病毒的构成与复制周期吸附、穿入、脱壳、生物合成、子代病毒的组装成熟和释放。结构特点缺乏完整的酶系统，无独立的代谢活力，必须在易感的活细胞内供给酶系统、能量及养料才能复制繁殖。,病毒分类DNA病毒痘病毒（天花）、疱疹病毒（水痘、带状疱疹、口腔和生殖器疱疹）、腺病毒、肝炎病毒（乙型肝炎）、乳头状病毒（疣）RNA病毒RNA病毒在宿主细胞中依赖成熟病毒粒子中的酶合成自己的mRNA，或依赖病毒的RNA自身作为mRNA进行复制。mRNA翻译合成各种病毒蛋白，包括RNA多聚酶，引导合成更多的病毒mRNA和RNA。大多数RNA病毒在细胞质中完成复制。RNA病毒：P368,逆转录病毒在RNA病毒中，有一组病毒含逆转录酶，以其自身RNA合成互补的单股DNA，再转为双股DNA，环化后整合入细胞染色体，随细胞分裂传递给子细胞，即逆转录病毒.如人类免疫缺陷病毒（HIV）。,抗病毒感染的途径很多，如直接抑制或杀灭病毒、干扰病毒吸附、阻止病毒穿入细胞、抑制病毒生物合成、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等。一个好的抗病毒药物应是安全、有选择性、有口服生物利用度、能透过血脑屏障、价格适宜的。,作用部位,影响核糖体转录的药物,抑制病毒复制的药物,影响病毒核酸复制的药物,抗病毒药,分类,抗病毒阻止病毒增殖过程：附着期、穿入期（脱壳期）、复制期、装配期和释放期难点：病毒在繁殖的过程中发生变异药物对病毒选择性抗病毒治疗：免疫学的方法疫苗、抗病毒抗体及干扰素常用的抗病毒药物：阿昔洛韦，更昔洛韦，利巴韦林，碘苷，阿糖腺苷，金刚烷胺，干扰素,抗病毒药物的作用阻止附着：免疫球蛋白及各种病毒疫苗体内诱导产生的相应抗体阻止病毒表面位点与宿主细胞的特异部位结合阻止穿入及脱壳：病毒穿入宿主细胞脱去蛋白衣壳核酸发挥指令作用金刚烷胺流行性感冒病毒的穿入及脱壳预防流感。,抑制生物合成：核苷酸类似药物阿糖胞苷影响组装、成熟与释放：对机体的毒性较大无临床应用价值增强宿主细胞的抗病毒能力：干扰素刺激被感染细胞产生抗病毒蛋白,第一节抗非逆转录病毒药物（AntinonretroviralAgents）,根据作用部位分：抑制病毒复制的药物影响病毒核酸复制的药物影响核糖体转录的药物,抗病毒药,影响病毒核酸复制的药物,作用机理：竞争性的和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成。,嘧啶核苷类,嘌呤核苷类,代谢拮抗原理,流感大流行,特点：范围广、传播迅速、高发病率、高病死率、流行2-3年,西班牙流感1918-1919：H1N1亚型流感病毒感染超过2亿；死亡5000万-1亿（1.75-3.50亿）青壮年死亡率高-免疫应答过强孕妇病死率：23%-71%,香港流感1968-1969：H3N2亚型流感病毒美国死亡约3.38万人,亚洲流感1957-1958：H2N2亚型流感病毒感染约100万人；美国死亡6.98万老年人死亡率高,禽流感：H5N1亚型病毒特敏福（tamiflu,达菲）？,一、抑制病毒复制初始期的药物（AgentsActingonEarlyStepsofViralReplication）,1、M2蛋白抑制剂（P369)M2蛋白为流感病毒囊膜上的一种跨膜蛋白，以二硫键连接成同型四聚体，大量存在于感染宿主细胞表面,金刚烷胺amantadine,选择性作用于包膜蛋白M2，阻断该蛋白的通道功能，从而抑制病毒的复制过程。即干扰病毒进入细胞，抑制病毒脱壳及核酸的释放。特异性抑制甲型流感病毒；用于甲型流感的预防；还用于治疗帕金森病。,2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂,流感病毒神经氨酸酶（Neuramidinase，NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。,神经氨酸酶水解神经神经氨酸-糖蛋白复合物示意图,磷酸奥塞米韦/达菲,达菲（Tamiflu）OseltamivirPhosphate产品名称奥司米韦（oseltamivir），代号GS-4102/002、Ro-64-0796/002商品名Tamiflu化学名（3R，4R，5S）-4-乙酰氨基-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环已烯-1-羧酸乙酯磷酸盐（1:1）分子式游离碱C16H28N2O4磷酸盐C16H28N2O4H3PO4,特敏福（磷酸奥塞米韦，达菲）,神经氨酸苷酶抑制剂,达菲(Tamiflu)合成路线,合成线路一(从莽草酸合成,P371):,氨基脱烯丙基:Pd(pph3)4=NDMBA,二、干扰病毒核酸复制的药物（AgentsActingonViralNucleicAcidReplication）,干扰病毒核酸复制的药物，在合成过程中竞争性地和DNA聚合酶或RNA聚合酶相结合，从而抑制酶的活性，干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用。,二、干扰病毒核酸复制的药物（AgentsActingonViralNucleicAcidReplication）,核苷类嘧啶核苷类1959年碘苷嘌呤核苷类,结构与胸腺嘧啶核苷相似，磷酸化后，与去氧尿嘧啶核苷酸竞争磷酸化酶和DNA多聚酶，从而抑制病毒DNA的合成；对RNA病毒无效还可取代胸腺嘧啶核苷掺入病毒DNA，导致错误编码，干扰DNA病毒的复制。,碘苷idoxuridine（疱疹净）,局部外用治疗HSV、VZV引起的角膜炎、结膜炎。由于对病毒和宿主DNA的选择性低，全身应用的毒性大,碘苷（Idoxuridine）,2-脱氧-5-碘尿苷（2-deoxy-5-iodouridine）,活性转化,同系药物p373,代谢,2、嘌呤核苷类,2糖基修饰的核苷类,阿昔洛韦aciclovir（无环鸟苷）人工合成的鸟嘌呤核苷类似物；药理作用抑制疱疹病毒，对HSV-和HSV-作用最强；对VZV、EB、CMV作用弱。,一、抗疱疹病毒药,作用机制在感染细胞中经病毒的胸苷激酶（TK）及宿主细胞的激酶催化，生成阿昔洛韦三磷酸，抑制病毒DNA多聚酶，又可掺入病毒正在延长的DNA中，阻断病毒DNA合成。耐药性与病毒的TK酶或病毒的DNA多聚酶的基因突变有关。,伐昔洛韦阿昔洛韦前体泛昔洛韦喷昔洛韦前体更昔洛韦抗CMV作用强于阿昔洛韦,用途1.HSV感染首选，用于初发或复发性皮肤、粘膜、外生殖器感染。2.HSV脑炎静脉给药3.预防HSV、VZV感染的发生对免疫缺陷者或正在接受放、化疗的患者4.乙型肝炎与其他药合用5.局部应用滴眼液和软膏剂,其他,阿吉洛韦（Aciclovir）,2-氨基-1，9-二氢-9-【(2-羟乙氧基)甲基】-6H-嘌呤-6-酮2-amino-1,9-di-hydro-9-(2-hydroxyethoxy)methyl-6H-purin-6-one特性选择性抑制感染细胞,合成,同系物P375,非核苷类,1-B-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，三氮唑核苷，病毒唑（Virazole）,三、抗流感病毒药,利巴韦林ribavirin（病毒唑）广谱，对DNA、RNA病毒均有抑制作用。如甲、乙型流感病毒，副流感病毒、呼吸道合胞病毒、丙型肝炎病毒和HIV-。在宿主体内磷酸化后，可干扰病毒三磷酸鸟苷合成，抑制病毒mRNA合成以及抑制某些病毒的依赖RNA的RNA聚合酶；可治疗甲、乙型流感、呼吸道合胞病毒感染性支气管炎或肺炎。,合成,其它非核苷类,与什么有关？膦甲酸,为无机焦磷酸盐衍生物；直接抑制疱疹病毒的DNA多聚酶、流感病毒的RNA多聚酶和HIV逆转录酶。静脉注射常用于CMV引起的眼部感染及不能耐受阿昔洛韦或用阿昔洛韦无效的CMV感染，也可治疗耐药的HSV感染。霜剂局部外用治疗敏感菌所致的皮肤、粘膜感染。,磷甲酸钠foscarnetsodium,三、影响核糖体翻译的药物（AgentsActingonViralRibosomeTranslation）,核糖体蛋白质合成场所美替沙腙（Metisazone）,第二节抗逆转录病毒药物（AntiretrovialAgents）,一、逆转录酶抑制剂（ReverseTranscriptaseInhibitors）逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中一个重要酶，在人类细胞中无此酶存在，而在动物的研究过程中发现对该酶具有抑制作用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的抗艾滋病药物成为可能。核苷类非核苷类,二、抗艾滋病病毒药,（一）核苷类逆转录酶抑制剂如齐多夫定，拉米夫定，阿波卡韦（二）非核苷类逆转录酶抑制剂如奈韦拉平、地拉韦定（三）蛋白酶抑制剂如沙喹那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那韦。,作用机制AZT经细胞内TK和胸苷酸激酶作用而磷酸化为三磷酸盐，竞争性抑制HIV逆转录酶，并掺入到正在合成过程中的单链中，终止病毒DNA链的延伸。,齐多夫定zidovudine（AZT）,SFSFS,发展P380,作用对HIV病毒、哺乳类和鸟类的其它逆转录病毒均有抑制作用。用途联合用药疗法治疗HIV感染的不同病期的患者，善病人的临床症状，使病毒转阴，生存期延长。如齐多夫定、拉米夫定和阿波卡韦合用；齐多夫定、拉米夫定和蛋白酶抑制剂合用,胞嘧啶核苷的类似物，在宿主细胞内经磷酸化激活后，抑制病毒的逆转录酶，终止病毒DNA链的延伸。对HIV包括已对AZT耐药的HIV病毒及HBV都有抗病毒活性。细胞毒性低于AZT。主要与AZT合用。,拉米夫定lamivudine（3TC）,二、HIV蛋白酶抑制剂（HIVProteaseInhibitors）,1、肽类抑制剂2、拟肽类抑制剂沙奎那韦（Saquinavir）,同系物,沙奎那韦合成,P384,同系物,啡肽类抑制剂,四、抗肝炎病毒药,干扰素interferon具多种活性的糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤、免疫调节作用。分类：型：IFN-白细胞合成IFN-纤维细胞合成抗病毒IFN-型：IFN-活化巨噬细胞、NK等特点：口服无效，须注射给药。,广谱抗病毒作用通过诱导机体组织细胞产生抗病毒蛋白酶而抑制病毒的复制。用于慢性病毒性肝炎（乙、丙、丁型），也用于尖锐湿疣、生殖器疱疹及HIV患