医疗器械产品注册申报资料相关技术要求.pdf

动物源性医疗器械产品注册申动物源性医疗器械产品注册申动物源性医疗器械产品注册申动物源性医疗器械产品注册申 报资料相关技术要求报资料相关技术要求报资料相关技术要求报资料相关技术要求 国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心 审评二处审评二处 赵鹏赵鹏 SFDACMDE 动物源性医疗器械产品举例动物源性医疗器械产品举例 ?来源于脊椎动物：来源于脊椎动物： 胶原止血/填充材料、生物敷料、羊肠缝线、生物瓣膜 、生物补片、骨填充材料、硫酸软骨素、透明质酸钠、含 羊毛脂的医疗器械、带肝素涂层的医疗器械等 本身不属于器械但与动物源有关的：酶、抗体、培养 基等 ?来源于非脊椎动物：来源于非脊椎动物： 壳聚糖（虾、蟹等）、骨蜡（蜜蜂）、蚕丝 SFDACMDE 动物源性医疗器械产品动物源性医疗器械产品 ?动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则 ?范围范围 全部或部分采用无生命动物组织制成的或取材于动物组 织的医疗器械产品（体外诊断用医疗器械除外）。 采用动物组织衍生物或由动物体自然获取物质（例如： 牛奶、羊毛等）制成的医疗器械产品。 生产过程中使用或接触了动物源性材料的医疗器械。 SFDACMDE 术语术语 ?动物动物：任何脊椎或无脊椎动物包括两栖动物、节肢动物 （如甲壳纲动物）、鸟、珊瑚、鱼、爬行动物、软体动物 和哺乳动物，不包括人（智人）。 ?衍生物衍生物：通过制造工艺从动物材料中获得的物质。 SFDACMDE 动物源性医疗器械的主要风险控制措施动物源性医疗器械的主要风险控制措施 ?病毒感染风险病毒感染风险 动物源材料的来源控制 病毒灭活工艺及有效性验证 终产品的残留病毒标准及检测（未强制） ?免疫原性风险免疫原性风险 免疫原性降低工艺 终产品的免疫原性相关指标控制标准及检测 SFDACMDE 病毒灭活病毒灭活终产品检测终产品检测来源控制来源控制 病毒感染风险病毒感染风险 ?病毒感染风险涉及的方面病毒感染风险涉及的方面 动物源材料 病毒 动物源材料 病毒 动物源材料 病毒 感感 染染 病毒 生产工艺A SFDACMDE 病毒灭活病毒灭活?终产品检测终产品检测来源控制来源控制 病毒感染风险病毒感染风险 ?病毒感染风险涉及的方面病毒感染风险涉及的方面 动物源材料动物源材料 病毒病毒 生产工艺B SFDACMDE ?对于感染病毒和传染性病原体的风险控制需至少从 源头控制和病毒灭活两方面着手，仅依靠源头控制 或仅依靠病毒灭活都无法确保风险降至最低。 病毒感染风险病毒感染风险 SFDACMDE 病毒灭活病毒灭活终产品检测终产品检测来源控制来源控制 病毒感染风险病毒感染风险 ?病毒感染风险涉及的方面病毒感染风险涉及的方面 动物源材料 病毒 动物源材料 病毒 动物源材料 病毒 感感 染染 病毒 生产工艺A SFDACMDE 病毒灭活病毒灭活终产品检测终产品检测来源控制？来源控制？ 病毒感染风险病毒感染风险 ?病毒感染风险涉及的方面病毒感染风险涉及的方面 动物源材料 病毒 动物源材料 病毒 动物源材料 病毒 感感 染染 病毒 生产工艺A SFDACMDE 病毒感染风险病毒感染风险 ?动物源材料的来源控制动物源材料的来源控制 种群来源 饲养（场地、饲料、免疫、防疫） 屠宰 取材（部位、组织性质、取材方式） 处理 储存运输 可追溯性 SFDACMDE ?种群来源控制方面种群来源控制方面 动物种类 动物的地理来源 动物年龄 取材部位 取材部位的组织性质 病毒感染风险病毒感染风险 SFDACMDE 牛、羊源性材料的源头控制牛、羊源性材料的源头控制 ?所用牛、羊源性材料应符合国食药监械国食药监械2006407号号关于含有牛、羊 源性材料医疗器械注册有关事宜的公告 发生下列情况之一的不予受理：发生下列情况之一的不予受理： 1. 牛牛/羊来自疫区羊来自疫区 2. 牛牛/羊来自非疫区，但医疗器械的实际生产场所为疫区羊来自非疫区，但医疗器械的实际生产场所为疫区 1）牛）牛/羊与疫区牛羊与疫区牛/羊一起圈养羊一起圈养 2）牛）牛/羊喂养动物蛋白质饲料羊喂养动物蛋白质饲料 注：疫区的范围以质检总局注：疫区的范围以质检总局网站网站为为准准 SFDACMDE 动物源材料的来源控制动物源材料的来源控制 ?为确保风险的可控性，企业需建立起一套追溯体系， 以便在发现不良事件时能够及时查出原因并采取措施 以防止类似不良事件的发生。 ?定点饲养、定点采购、定点屠杀，以及根据国家相关 规定进行动物防疫、检疫，都是降低病毒和传染性病 原体传播风险的必要手段。 SFDACMDE ?病毒灭活方病毒灭活方法（举例法（举例） 钴60辐照法 干热法 巴氏消毒法 有机溶剂/去污剂（S/D）处理法 酸处理、碱处理 强氧化剂、强还原剂处理 高温闪灭，等 注注意意：以：以上上方方法均需验证试验或提供相关研究法均需验证试验或提供相关研究资料资料。 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 SFDACMDE 注注意意：生产：生产企业需充分评企业需充分评 估其对估其对产品的不产品的不利影响利影响， 以以保证保证产品产品最最终终能够安全能够安全 有效地使用。有效地使用。 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 ?病毒灭活病毒灭活工艺有效工艺有效性性验证验证 动物源材料 指示病毒 106/mL 动物源材料 指示病毒 106/mL 动物源材料 指示 病毒 病毒灭活 工艺 Log（初始病毒数量）Log（灭活后病毒数量） SFDACMDE ?指示病毒的选择 需要选择与生产过程中采用的原材料可能含有病毒种类的相 关病毒，不能用相关病毒的，要选择与其理化性质尽可能相 似的指示病毒； 所选择的病毒理化性质需有代表性（病毒大小、核酸类型以 及有无包膜），其中至少需包括一种对物理和/或化学处理 有明显抗性的病毒； 指示病毒滴度需要尽可能高（病毒滴度一般需106/mL）。 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 SFDACMDE 至少四种： ?RNA 有包膜 ?DNA 有包膜 ?RNA 无包膜 ?DNA 无包膜 同时满足： ?大小： 直径 20200nm ?至少有一种对所用的病毒灭活工艺有明显抗性的病毒 （也可以用不同的灭活方法分别 灭活不同类型的病毒） 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 SFDACMDE ?表1列举了已用于病毒清除研究的病毒。这些病毒根据 生产工艺研究情况，对物理化学处理具有不同的耐受性 。病毒的耐受性与特定的处理方式有关，只有在了解病 毒生物特性和生产工艺特定情况下才能使用这些病毒， 而且实际结果会随着处理情况的变化而变化。 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 SFDACMDE 表表1 已用于病毒清除研究的病毒举例已用于病毒清除研究的病毒举例 低多面体/球形5070有RNA牛疫瘟病毒黄热 牛滤过性腹泻病毒（ BVDV） 低球形6070有RNA人阿尔发病毒外衣辛德比斯病毒 低球形80- 110有RNA小鼠C型肿瘤病毒逆转录鼠白血病病毒（MulV） 低多面体/球形100- 200有RNA多种副粘液病毒副粘属副流感病毒 低子弹状70175有RNA马牛水泡性病毒弹状病毒小囊状口腔炎病毒 耐受 性 形状 大小 (nm） 囊 膜 基因 组 天然 宿主 属科 病毒 SFDACMDE 很高二十面体18- 24无DNA犬猪细小病毒细小细小病毒(犬、猪) 高二十面体25- 30无RNA人肝病毒Picorna甲型肝炎病毒 低球形80- 100有RNA人Lentivirus逆转录人类免疫缺陷病毒 很高二十面体40- 50无DNA猴多瘤病毒乳多孔SV40 中球形60- 80无RNA各种正呼肠病毒呼肠呼肠病毒3 中二十面体25- 30无RNA小鼠心病毒微小RNA病毒脑心肌炎病毒（EMC） 中二十面体25- 30无RNA人肠道病毒微小RNA病毒脊髓灰质炎萨宾1型病毒 中球形120- 200有DNA猪水痘病毒疱疹病毒伪狂犬病毒 SFDACMDE ?效果的判定 验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒的能力，获得生 产全过程中估计去除/灭活病毒的总量。 如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活步 骤，需要分别进行病毒灭活效果验证。一般降低的总量是各步降 低病毒量的总和。 但是由于病毒验证的局限性，如分步骤中病毒降低量1 log则 不需将其计算在总量中。 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 SFDACMDE ?效果的判定 原则上病毒降低量（log10）4 logs表示该工艺去除/灭活病毒 有效。 如因检测方法造成病毒降低量4 logs时，需盲传三代，如无病 毒检出,才可认定是有效的灭活病毒工艺。 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 SFDACMDE 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 ?在验证过程中需要遵守在验证过程中需要遵守的的其它其它原则原则 去除/灭活病毒验证研究应符合GLP的要求。 应研究影响去除/灭活病毒效果的参数（包括机械参数和理化参数 ）允许变化的幅度。 应研究病毒灭活动力学，包括病毒灭活速率和灭活曲线。 加入的病毒与待验证样品体积比不能高于19。 SFDACMDE ?在验证过程中需要遵守在验证过程中需要遵守的的其它其它原则原则 如可能，验证过程中每步取出的样品应尽快直接进行病毒滴定，不 做进一步处理（如超离心、透析或保存、除去抑制剂或毒性物质等 ）。如果样品必须做进一步处理，或不同时间取出的样品要在同一 时间进行测定，应考虑这些处理方法对病毒检测结果的影响。 检测方法可包括蚀斑形成、细胞病变（如合胞体或病灶形成）、终 点滴定或其他方法。这些方法应该有适宜的灵敏度和可重复性，每 一个取样点应取双份样品并设有对照以保证结果的准确性。 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 SFDACMDE 一一份典型份典型的的验证验证报报告主要包括告主要包括： 所所依据和符合依据和符合的的标准标准/法规法规/指导性指导性文件文件 ?ISO 22442 ?EN 12442 ? 动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则 ?国药监注2002160号血液制品去除灭活病毒技术方 法及验证指导原则 ?GLP 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 SFDACMDE 一一份典型份典型的的验证验证报报告主要包括（续告主要包括（续）：）： 企业提供企业提供的灭活的灭活工艺工艺的的描述描述 指指示示病毒的病毒的具体信息和选取具体信息和选取理理由由 原原始样始样品的制品的制备、初始备、初始病毒病毒滴度滴度 试验试验所所用用的灭活的灭活工艺描述 （包括规模缩小工艺描述 （包括规模缩小的的有效有效性）性） 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 SFDACMDE 一一份典型份典型的的验证验证报报告主要包括（续告主要包括（续）：）： 每每一一步骤处步骤处理理后后的的滴度滴度及及衰减系数衰减系数 T1处理前滴度 V1处理前体积 T2处理后滴度 V2处理后体积 22 11 10 log TV TV R = 4.682.216.89REO 5.231.867.09ORF 4.033.207.23PPV 5.321.266.58BDV 衰减系数Log（灭活后数量）Log（初始数量） 例： 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 SFDACMDE 一一份典型份典型的的验证验证报报告主要包括（续告主要包括（续）：）： 总的总的衰减系数衰减系数 Rn=R1+R2+ 4 12.09 4.23 2.63 5.23 ORF 9.657.6910.85总衰减系数（Logs） 3.322.633.21新洁尔灭 0.5% 30min 1.651.032.32无水乙醇 10h 4.684.035.32NaOH 1N 60min REOPPVBVD 例： 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 SFDACMDE ?关于朊蛋白 由于目前尚没有朊蛋白（如疯牛病因子）的指示病毒/因子，而 且对去除朊蛋白的工艺还很难验证，因此对牛、羊源性材料制品的 安全性还主要是对源头进行控制。基于目前对朊蛋白灭活工艺验证 的认知程度，对于符合407号公告受理条件的牛、羊源性医疗器械， 可以接受按照动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则所 进行的病毒灭活有效性验证资料。随着对朊蛋白研究水平的不断提 高，相关的要求也将随时调整。 病毒灭活工艺有效性验证病毒灭活工艺有效性验证 SFDACMDE 免疫原性风险免疫原性风险 ?免疫原性风险涉及的方面免疫原性风险涉及的方面 免疫反应（免疫应答）类型 ? 刺激 ? 急性炎症 ? 慢性炎症 ? 免疫抑制 ? 免疫刺激 ? 超敏反应 ? 自主免疫，等 SFDACMDE 免疫原性风险免疫原性风险 ?免疫原性风险涉及的方面免疫原性风险涉及的方面 动物源产品动物源产品中中的免疫原的免疫原（抗抗原）原）类类型型 ? 蛋白质 ? 多糖 ? 核酸 ? 脂类 ? 可以与蛋白质结合的小分子物质（半抗原），等 SFDACMDE 免疫原性风险免疫原性风险 ?免疫原性免疫原性降低降低工艺工艺 交联（固定） 脱细胞 去蛋白 胶原蛋白提纯 使蛋白质变性，等 注：生产企业需充分评估 其对产品的不利影响，以 保证产品最终能够安全有 效地使用。 SFDACMDE 动物源性医疗器械申报资料附加要求动物源性医疗器械申报资料附加要求 ?产品技术报告 ?产品风险分析报告 ?产品标准 ?说明书 ?其它需要注意的问题 SFDACMDE ?（一）产品技术报告 ?在产品技术报告中至少需增加以下内容： 1、动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及 取材部位的组织性质的具体描述； 2、对于常规定点饲养的动物种类，提供与动物 定点饲养单位签订的长期供货协议及饲养单位的资 质证明；如果涉及中间商，应提供所有中间商的有 关供货协议及资质证明； SFDACMDE 3、对于常规定点屠宰的动物种类，提供生产者与屠 宰单位签订的合同及屠宰单位的资格证明； 4、对所执行的检疫标准的描述，以及所取材动物的 检疫/防疫证明性资料,一般包括动物检疫合格证、动物 防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等 ； SFDACMDE 5、生产者对保存每一批动物可追溯性文件（该文件中 至少需包括：该产品所用动物的地理来源、取材部位、动 物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的 情况）的承诺；（注：这里提到的批是指在同一环境中饲 养、检疫、屠宰或加工的一组动物。） 6、对生产过程中灭活和去除病毒和或传染性病原体 工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料； 7、对清除（或降低）动物源性材料免疫原性工艺过程 的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。 SFDACMDE ?（二） 产品风险分析报告 ?在产品风险分析报告中需至少增加以下内容： 1、使用动物源性材料的原因，对于所用动物源性材 料可否用其它材料替代，或者动物源性材料与其它材 料的比较具有何种优势； 2、对动物在饲养过程中可能感染病毒和/或传染性 病原体的风险分析（包括饲养方式、饲养条件、饲料 种类、防疫情况、运输等方面）和相应的控制措施； SFDACMDE 3、对取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/ 或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施； 4、对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械 感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措 施； 5、对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材 料而产生的免疫原性方面的风险分析和相应的控制措施 。 SFDACMDE ?（三） 产品标准 ?作为产品的重要技术信息，所取材动物的种类和部位 需在产品标准中予以明确。 ?当产品的免疫原性风险很大程度上取决于生产过程控 制时，需在产品标准中规定出产品免疫原性或相关性能 的控制指标。 SFDACMDE ?这些控制指标可能是通过生物化学方法测定的免疫学指 标，也可能是通过物理的或化学的方法测定的能够间接地 反映产品免疫原性可得到有效控制的产品技术指标。 ?产品标准的编制说明中需给出这些具体指标及检测方法 制定的科学依据以证明产品的免疫原性可控制在可接受范 围。 SFDACMDE ?免疫原性相关指标 免疫原性评价生化指标 ? 按照 ISO 10993- 20进行评价 免疫原性控制理化指标（举例） ? 脱细胞产品： 残留细胞个数、DNA残留等 ? 胶原： I型胶原纯度、杂蛋白含量等 ? 透明质酸钠、壳聚糖： 蛋白质含量等 SFDACMDE ?（四） 产品说明书 出于对患者知情权的考虑，需在产品说