8临床试验设计方案与策略

临床试验设计方案与策略,河南省中医院关东升,内容,临床科研设计方案概述临床科研设计方案论证强度的影响因素常用临床科研设计方案介绍,内容,临床科研设计方案概述临床科研设计方案论证强度的影响因素常用临床科研设计方案介绍,2019/11/29,设计和实施,结论,研究问题自然界的真实性,研究计划研究的真实性,研究实施研究中的发现,design,implement,infer,infer,科研设计、实施及结论过程*,ERRORS,ERRORS,2019/11/29,概述,保证研究的真实性和可靠性，设计和实施同等重要。没有哪种统计方法能挽救瑕疵设计的真实性和可靠性。,概述,试验方案的科学性，提高试验效率。用尽可能少的人力、物力、财力和时间，获得可靠的结果，将误差降低到最低限度,临床科研成功的基本要素,正确的选题：需要性、科学性、创新性、实用性正确的研究方法：设计方案、实施方法、统计方法可行性：足够的研究对象、相应的技术力量和设备条件、经费,临床科研的特点与复杂性,研究对象为病人：体质、年龄、病情、病程、心理因素环境状况：经济条件、家庭关系、人际关系医疗条件：医疗水平、设备条件、记录情况源于多种专业部门和人员的多源性的临床资料：病史、体检、实验室、特殊检查结果,概述,试验法和观察法的区别：试验法：研究者可以人为控制试验条件，可随机分组，故其研究的强度高、结论可靠观察法：研究者不能人为控制试验条件，分组是自然形成，只能尽可能控制非研究因素的影响，以求结果的真实可靠，论证强度不及试验性研究,内容,临床科研设计方案概述临床科研设计方案论证强度的影响因素常用临床科研设计方案介绍,2019/11/29,临床科研设计方案论证强度的影响因素,随机化randomization对照control时向direction盲法blinding,2019/11/29,随机Randomization,每一参与者有同等的机会接受干预措施，使已知和未知的影响因素一致减少研究者和被研究者的主观干扰,2019/11/29,方法,简单随机分层随机区组随机系统随机抽样多级随机抽样半随机,2019/11/29,分层随机,选择影响治疗结果的因素作为分层变量分层不宜过多,一层组数为4，两层组数为16每组最好大于50例，精确性好避免调整基线,2019/11/29,分层随机与分层分析,2019/11/29,区组随机法,对照组和治疗组比例相同时间影响因素少使用灵活-区组可大可小,2019/11/29,随机的特点,基线一致性,避免选择性偏倚等量原则,2019/11/29,使用随机原则时应避免的几点,半随机无隐匿（non-concealment）的方法，减少测量偏倚自我管理分配程序非正规的随机和无监督的分配方法,2019/11/29,有关随机的错误概念,把“随意”当作“随机”随机确保研究组的可比性基线之间的差异是随机失败的标志“随机”可以检验非随机分配的治疗研究是不可靠的,随机抽样：指符合标准的研究对象都具有相同的机会被选择进入研究，使抽样研究的结果及其结论能够代表总体的特性。随机分配：指纳入研究的合格对象都有相同的机会被分配入试验组或对照组，以避免研究者主观意愿的干扰。,随机化原则的二种形式,随机抽样,随机分配,随机化分配的方法,随机化前，明确随机化的独立单位单个患者小群体一对夫妇一个家庭、一个工作小组一个地区,简单随机法(Simplerandomization)-抛硬币-抽签-掷骰子-随机数字表-计算机或计算器随机,随机数字表将18名合格研究对象随机分配到试验组A和对照组B，比较两种治疗措施疗效将研究对象编号1-18，按就诊先后顺序查阅随机数字表(P49第6行，17、18列)，假定奇数入A组，偶数入B组结果如下：查表后，试验组7例，对照组11例，需调整,用同行（或列）紧邻的下一数字，用要调整组的总例数去除，余数代表被调整的对象查表，下一个数字为96，除11，余8，将B组第8例调入A组，此时，A=8例，B=10例再查表，下一个数字为44，除10，余4，将B组第4例调入A组，此时两组病例数相等,A,A,区组随机法(Blockrandomization)适于患者分散就诊的研究保证组间样本例数相等，增加可比性方法确定区组数：如每区组数为4，分二组A、B确定组合情况：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA每次随机从6种组合中抽取一种，如BABA将合格研究对象依次入组,分层随机法(Stratifiedrandomization)根据研究对象的临床特点，或影响研究结果的重要因素如年龄、病情、有无并发症等先分层再随机分配入组增强组间重要因素的可比性,例：慢性心房纤颤患者分层随机示意图,病因,心胸比,病程,分层因素,半随机分配法（Quasi-randomization）按患者生日、住院日或住院号等的末尾数字的奇数或偶数，将奇数入一组，偶数入另一组交替分配(Alternateassignment)：将患者交替分配入试验组或对照组,假随机,随机化分配的成功实施,采用随机方法产生不可预测的随机分配方案简单随机法区组随机法分层随机法随机分配方案的隐藏(Allocationconcealment),随机分配方案的隐藏,随机分配受试对象的过程中，受试对象和选择合格受试对象的研究人员不能预先知道随后的分配方案，目的在于防止选择性偏倚未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善的试验，常常夸大治疗效果（3041）,完全的分配方案隐藏方法中心随机或药房控制的随机编号或编码的容器按顺序编码、密封、不透光的信封计算机现场随机,随机分配方案隐藏与盲法,研究对象,合格研究对象,研究结果,对照组,试验组,随机,随机分配方案隐藏,盲法,项目随机分配方案盲法的隐藏目的避免选择性偏倚减少结果测量和数据分析过程中的偏倚应用时期至分配方案完成为止分配完成之后可行性可行有时难以实施,2019/11/29,临床科研设计方案论证强度的影响因素,随机化randomization对照control时向direction盲法blinding,36,对照的必要性-没有比较就没有鉴别,疾病的自愈倾向感冒、哮喘等,100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况,1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况,服用感冒药A,结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况,对照(Control),治疗的总效应：自然缓解非特异性反应特异性效果对照组：除干预措施外，其它条件与试验组一致的一组研究对象，目的是消除非干预措施的影响，有效地评价试验措施的真实效果。,对照组的类别,同期对照(Concurrentcontrol)试验组和对照组的研究同步进行，病人从同一时间、同一地点选择，诊断方法、试验条件和观察期限一致。自身对照(Selfcontrol)试验对象在试验的前后两个阶段，分别接受两种不同的干预措施，最后比较两种措施的效果。历史对照(Historicalcontrol)将新的干预措施结果与过去研究的结果作比较。,对照的措施,观察(Observation)：对照组实行观察，如果试验组与对照组接受相同的观察方法，所得治疗效果可排除霍桑效应的影响。安慰剂对照(Placebocontrol)：安慰剂为不具有特异性治疗或致病效应的制剂，与有效药物在外形、颜色、味道、气味上难以区别；常用的安慰剂有淀粉或葡萄糖粉制作的片剂或胶囊、生理盐水等。药物对照：给予对照组某种治疗药物，如：过去的“老药”或传统的治疗方法或标准方法，验证两种药物的疗效差异。,2019/11/29,临床科研设计方案论证强度的影响因素,随机化randomization对照control时向direction盲法blinding,2019/11/29,研究时向,前瞻性Prospectivestudy时点Point回顾性Retrospectivestudy,研究时点,2019/11/29,临床科研设计方案论证强度的影响因素,随机化randomization对照control时向direction盲法blinding,2019/11/29,盲法blinding,避免测量性偏倚（主观指标）避免研究者和被研究者的影响随机分配为盲法评定奠定基础,2019/11/29,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,内容,临床科研设计方案概述临床科研设计方案论证强度的影响因素常用临床科研设计方案介绍,临床科研的研究范围,病因与危险因素的研究诊断性试验的研究治疗措施的研究预防措施的研究预后的研究卫生经济学研究生存质量的研究,临床科研设计方案的分类（1）,观察性研究（描述性和分析性研究）特点：-研究者不能主动控制研究条件-可为前瞻性和回顾性类型：-队列研究-病例对照研究-断面研究-叙述性研究,试验性研究-临床试验特点：-研究者可主动控制研究条件-可随机分配-前瞻性研究类型：-随机对照试验-交叉试验-自身前后对照试验-临床同期对照试验,临床科研设计方案研究因素能否主动控制？NOYES观察性研究(Observational)试验性研究(Experimental)是否有对照组？NOYES无对照有对照描述性研究分析性研究(Descriptive)(Analytic)随机对照试验临床对照试验患病率发病率研究开始时有无研究结果？EOEOEO回顾性研究前瞻性研究断面研究(Case-control)(Cohort)(Cross-sectional),科研设计三要素（三个主要环节）,研究对象研究因素实验效应,医学科研常用研究方法,临床研究设计方案分级,二级设计方案,医学科学研究的基本程序,设计,选择课题陈述假设,实践,统计分析,总结概括,二级设计方案,二级设计方案,二级设计方案,1.随机对照试验（RandomizedControlledTrial,RCT）,采用随机的方法，将合格的研究对象分配到试验组和对照组接受相应的干预措施在相同的条件下或环境中，同步地进行研究和观察试验的效应采用客观的效应指标衡量试验结果,评价药物和干预措施最佳的设计方案，设计严谨，论证强度高。评价药物不能靠推理,必要性,RCT的设计模式,研究对象,合格研究对象,研究结果,对照组,试验组,观察期,随机,2019/11/29,随机临床试验研究（RandomizedClinicalTrial）,开始,随机分配,研究人群,试验,对照,疾病/结果-,疾病/结果+,疾病/结果+,疾病/结果-,现在,测量对比结果,将来,R,研究指向,2019/11/29,随机对照研究,结果指向,2019/11/29,随机对照研究要考虑的问题！,研究人群的确定效能和有效性（efficacyandeffectiveness)终点指标的选择（end-points)观察期的确定（follow-up）治疗意向分析(intentiontotreatanalysis)而不是（explanatoryanalysis)医德问题,2019/11/29,研究人群,GeneralpopulationExperimentalpopulation(10.7%)UnwillingEligibilitycriteriaStudypopulation(7.6%)UneligibleEnrollmentStudysample(3.1%)UnwillingRandomized(2%)Death,DroppedoutCompletedStudy,2019/11/29,符合标准（纳入、诊断标准）,非典型病例有合并症等,排除不愿意参加者,潜在的志愿者偏倚？社会因素（特殊人群）,排除不合作者,重症？或其他原因,RCT的研究人群是高度选择的人群,随机对照试验的特点,研究者可以主动控制试验随机分配研究对象，增强研究结果的可比性，避免选择性偏倚试验的同步性条件的一致性试验期间的一致性研究结果于试验结束时方可获得,随机对照试验的应用范围,临床治疗性或预防性研究在特定的条件下，可用于病因学研究非临床试验的系统工程,随机对照试验的优缺点,优点：组间可比性好防止选择性偏倚好研究对象的纳入、排除标准一致处理措施标准化盲法衡量和分析结果更真实、可靠高质量单个RCT，为系统评价可靠资源缺点：费时，人力与财力支付较大研究结果的代表性常受局限有可能存在医德问题,整群随机对照试验Clusterrandomizedcontroltrial,设计:同RCT区别：随机分配的单位不同，不是以单一个体，而是将一个家庭、一对夫妇、一个小组或一个乡镇作为一个试验单位，随机分配入试验组或对照组样本含量的计算和结果的分析时应采用相应的方法,结果的统计分析,卡方检验、秩和检验、方差分析、t检验、多因素分析等统计分析方法指标：发病率、RR、RRR等,结果分析模式,RCT试验的数据可整理成以下四格表,RCT试验的治疗结果分析表,分组有效无效合计,试验组abab,对照组cdcd,合计acbdN,组间有效率a/ab与c/cd比较,有效率的比较采用成组资料的2检验,2,(adbc)2N,(ab)(cd)(ac)(bd),20.053.84P0.0520.016.63P0.01,两组受试对象先后接受两种不同的处理措施，其间采用互相交换处理措施的方法，最后将结果进行对比分析。,2.交叉试验(Cross-overtrial),交叉试验的设计模型,A药,A药,B药,B药,交叉试验的特点,每组受试对象均要接受试验组和对照组的处理措施，将结果进行配对比较在两处理措施交换期间，需要一间歇期（洗脱期）以消除第一阶段处理措施的疗效，并等候症状再现洗脱期的长短要恰当，务必使受试对象的情况在第二阶段开始时与第一阶段开始前基本相同第一阶段处理措施的分配可采用随机分配方法,交叉试验的应用范围,本研究设计适用于治疗性试验，特别适合于症状或体征反复出现的慢性疾病，如：支气管哮喘、溃疡病、高血压病等。,交叉试验的优缺点,优点：属前瞻性研究、条件可控、论证强度较好自身对照且又交叉，可消除不同个体间差异样本量需要不大，易达到统计学要求缺点：受试者需待症状再发，且与治疗前相似，难以保证交叉前后期病情一致很难保证每例完成两阶段交叉治疗换方案前有一间歇期，停药观察对患者可能不利,结果统计分析,将数据整理成四格表：交叉试验的两种治疗方法效果比较,两种治疗方法有效率的比较采用配对2检验,X2,20.053.84P0.0520.016.63P0.01,3.前后对照研究:Before-afterstudy,受试对象在前后两阶段接受两种不同的处理措施在前后两阶段，受试对象可以为相同病例（自身前后对照研究），也可以为不同病例（不同病例的前后对照研究或历史对照研究）在两处理措施交换期间，需要一间歇期(洗脱期)，在某些特定情况下可不需要洗脱期洗脱期的长短要恰当，务必使受试对象的情况在第二阶段开始时与第一阶段开始前基本相同（自身前后对照研究）,前后对照研究的应用范围,应用于治疗性研究特别是慢性、复发性疾病（不同病例的前后对照研究不受此限制）,自身前后对照研究：举例,例：某煤矿患腰背痛400名工人，经体育疗法200人可坚持全勤，此后全部理疗，则全勤人数为300人，试评价两种方法的效果？,样本指向,配对卡方检验:2=65.34，p0.001,自身前后对照优缺点,优点：每例病人接受两种措施，消除志愿者偏倚自身前后对照，减少个体差异可用随机方法安排前后两阶段治疗,缺点：时间不同的两个阶段，影响起始点的可比性病种选择受限制盲法评价困难,不同病例前后对照研究：举例,例：应用7.5NaCl溶液与平衡液复苏出血休克病例分析（实用外科杂志1989；9：11）,7.5%NaCl,卡方检验：2=13.78，p0.01,不同病例前后对照优缺点,优点：同期内所有病例得到相同治疗，减少志愿者偏倚可利用历史资料省时、省钱可不限于慢性复发性疾病的治疗,缺点：前后的病情、偏倚和并存症的影响可不一致，难以盲法偏倚、混杂因素更多，前后收集资料的标准不一致第一阶段用回顾性资料时，可比性差,临床试验中的质量控制,严格选择受试对象：应当有统一、确凿的诊断标准、纳入研究标准和排除研究标准贯彻随机原则：临床试验中，研究对象应按随机化原则进行分组，使每一名受试对象都有完全相等的机会被分入试验组或对照组。随机化的主要目的是保证对照组和试验组之间均衡可比，增加试验结果的正确性各类临床效应指标的定义和标准要明确：选择的观察指标要注意其合理性、特异性、客观性、灵敏性等。一些主观指标（病情缓解、改善、减轻、显效等）均应有明确的定义及相对客观的标准,4.队列研究(Cohortstudy),观察性的研究方式之一被观察的对象在开始时都不具有要研究的结果根据是否暴露于与研究结果相关的某种致病因素或干预措施进行分组（暴露组和非暴露组）经过一段时间的随访后比较和分析各组中研究结果与暴露因素之间的关系,确定样本大小,决定样本大小的因素：一般人群中所研究疾病的发病率P0暴露组的发病率P1显著性水平把握度1-根据公式计算,队列研究的特点,多数为前瞻性研究（现在始点），少数为回顾性研究（过去始点）群体研究：被观察人群按照是否接触某种因素或措施分为两个群体同期对照：自然形成的两个群体研究者不能主动控制暴露因素或措施,队列研究的应用范围,队列研究的优缺点,优点：试验性研究不可行时的最佳替代研究方案疾病结局与暴露因素或措施的时相关系明确较好测量暴露因素，避免偏倚和混杂因素无医德问题，是研究病因学可行性最好的方法缺点:非随机研究，难以控制偏倚和混杂及实施盲法致病因素多时，难以保证组间因素平衡研究少见病时，费时、费力、费财,队列研究分类：观察起点,队列研究分类：同群体研究,同群体研究被观察对象来自同一群体，如同一工厂、同一社区或同一城市等两组所受影响因素较一致沾染、干扰易于发生,例：研究某大工厂吸烟与肺癌关系，随访20年，比较两组肺癌发生情况,两组发生肺癌的相对危险度：RR=a/(a+b)/c/(c+d),样本指向,例：乙型肝炎病毒与原发性肝癌病因学研究Lancet1981;11:1129,队列研究分类：不同群体研究,不同群体研究被观察对象来自不同群体，但基本条件相似，如两个性质不同的工厂或两个不相邻的地县两组所受影响因素不均衡沾染、干扰在两地可能不同,不同群体队列研究：举例,例：甲乙两地体育锻炼对冠心病的影响,不同群体前瞻性队列研究,不同群体队列研究：举例,例：美国35个城市癌症发病率与自来水加氟的关系IntJ.Epid1983;12(4):398,资料的收集与分析,收集资料的方式：查阅记录或档案调查询问对研究对象进行测量或检查环境检查或检测信件、电话等随访,队列研究结果分析步骤及指标,计算并比较两组事件发生率：暴露组发病率I1a/a+b非暴露组发病率I0c/c+d,将资料整理成四格表,两组率的比较可用2检验,相对危险度（RR）：是反映暴露与发病或死亡关联强度的指标概念：暴露组的发病率或死亡率与非暴露组的发病率或死亡率之比。RR=I1/I0意义：暴露组的发病或死亡是非暴露组的多少倍。,归因危险度（AR）：（特异危险度）,概念：暴露组的发病率或死亡率与非暴露组的发病率或死亡率之差。,AR=I1-I0,意义：说明由于暴露而增加或减少的率的大小。,应用范围,用于病因研究用于疾病预后研究疾病的防治性研究,5.病例对照研究,Case-controlstudy,调查比较患有某病的病例组和不患有该病的对照组，或具有某项特征与不具有某项特征的病例，发现过去或最近（非现在）某种因素和疾病是否存在关系及强度病例组和对照组可配对（1:1，1:2等）研究者不能控制暴露因素，暴露与否已既成事实从果到因的回顾性研究,病例-对照研究设计模式,研究人群,病例组,对照组,有暴露因素（a）,有暴露因素（b）,无暴露因素（d）,无暴露因素（c）,暴露因素,比值比OR=ad/bc,研究方向,病例-对照研究的应用范围,病因学研究：探讨致病因素或危险因素与疾病的关系防治性研究：药物副作用研究预后研究：探讨影响疾病预后的因素,病例和对照的选择,病例的选择：采用统一、公认的诊断标准，可疑病例不能纳入研究对照组的选择病例-对照研究中，对照组选择很重要选择不当，可造成夸大或否定结论病例和对照的来源：病例：人群中的病例，或医院中的病例对照：原则上应与病例组同一来源病例的确诊手段与对照确诊手段的同一性病例组和对照组应有统一的排除和纳入标准,例：探讨原发性肝癌与乙肝病毒感染的关系，选择鼻咽癌患者配对研究,特点：,研究时已有疾病发生分组依据：是否患病研究方向是回顾性的，由果推因研究类型：成组法和配比法不能计算发病率和RR，只能计算暴露率和OR,研究人群,调查方向：收集回顾性资料,疾病,_,+,+,_,_,+,暴露,人数,a,b,c,d,病例对照研究原理示意图,现在,过去,比较,a/a+b,c/c+b,病例-对照研究的优缺点,优点：适用于少见病的研究适用于潜伏期较长的疾病的研究研究时间短，省人力、财力，容易得出结论医德问题最少，对病人无害允许同时调查分析许多因素,缺点：容易受偏倚的影响：选择性偏倚、回忆性偏倚和测量性偏倚对照组的正确选择有时较困难不能确定暴露和非暴露人群的发病率，只能计算近似OR,2019/11/29,缺点,只能建立因果联系时相关系不清楚不使用于发病率低的疾病,研究对象的选择,研究对象选择的原则：代表性、可比性病例与对照的来源：以医院为基础的：以医院的现患病人、医院和门诊的病案及出院记录以社区为基础的：从社区的监测或普查、抽查的人群资料。,病例组的选择：,核心内容：确定诊断病人的标准如何获得合格的病人注意注意尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准，目的是与他人的研究结果比较。若是定量指标，则要求诊断标准应落在病人与非病人分布曲线的交叉点上。,对照的选择,原则：必须明确排除所研究疾病；且具有暴露于被研究因素的可能性来源：与病例组同源,成组病例对照研究资料分析：,将数据整理成四格表形式成组病例对照研究资料的四格表,计算X2值：计算暴露与疾病的联系强度(比值比：OR)ORad/bc意义：暴露于某危险因素者发病的概率是未暴露组的多少倍,（ad-bc)2N,(ac)(bd)(ab)(cd),X2,2.11配对病例对照研究资料分析,将数据整理成四格表形式配对病例对照研究资料的四格表,对照,病例,暴露,未暴露,暴露,未暴露,a,b,c,d,a+c,b+d,a+b,c+d,合计,合计,N,计算X2值：X2计算暴露与疾病的联系强度(比值比：OR)ORc/b意义：暴露于某危险因素者发病的概率是未暴露组的多少倍,(|b-c|-1)2,b+c,6.横断面研究:Cross-sectionalstudy,在某时间或短时期内，对特定人群中致病因素与疾病或健康状况的关系同时进行调查,展现地区间、时间、人群间的分布情况目的：确定患病率，比较患者与非患者致病因素种类和其暴露量特点：断面调查研究时疾病和暴露因素同时存在，因此不能确定因果时相关系,横断面研究的设计模式,横断面研究的应用范围,疾病患病率及其在人群的分布探索疾病的致病因素确定疾病的高危人群血清流行病学的应用：疾病监测、疾病的分布、预防接种疗效的评价等,例：对全厂职工进行体检，确定慢性支气管炎的患病率及与吸烟是否有关系。,横断面研究的优缺点,优点：样本来自人群，研究结果有较强推广意义同期对照组，使结果具有可比性一次调查可同时观察多种因素,缺点：疾病与暴露因素同时存在，难以确定因果时相关系不能获得发病率资料潜伏期的病例，可能被误诊为正常人群，使结果发生偏倚,7.非随机对照试验Clinicalcontrolledtrial/临床对照试验,采用非随机分配方式，将受试对象随意或任意分配入试验组和对照组。该设计方案为前瞻性研究，但易受偏倚的影响易受各种偏倚的影响,例：新生儿乙肝疫苗接种后，比较婴儿一岁时乙肝病毒携带率,HBsAg-,8.叙述性研究：Descriptivestudy,对疾病（事件）各种特征的分布或临床现象进行描述，作一定的推理与分析没有对照组研究可从因果，也可从果因常为病例分析，个案报告论证强度弱，研究结