药效学.ppt

第二章药效学,掌握药物的基本作用、不良反应，药物作用量效关系的基本理论和术语了解药物的受体学说自学药物的作用机制,第二章药效学,第一节药物的基本作用第二节受体理论第三节药效学概述,第一节药物基本作用,作用:药物对机体细胞的初始作用，是产生效应的起因（特异性）效应：机体细胞对药物作用的反应（选择性），表现为细胞功能的改变：兴奋(亢进),抑制(麻痹)和衰竭,基本作用,1.兴奋(亢进)：咖啡2.抑制(麻痹)：安定3.病原微生物杀灭4.补充体内某些物质缺乏：维生素,药物的作用范围,局部作用药物在用药部位直接发挥的作用吸收作用（全身作用）药物吸收入血之后，分布到机体有关部位发挥的作用,药物的作用方式,直接作用药物在分布的组织器官直接产生的作用，如NA血压升高间接作用由直接作用引发的其他作用，如NA反射性心率减慢,药物作用的选择性,药物对不同组织器官在作用性质和作用强度上的差异与药物在体内的分布、机体组织细胞的结构、生化机能方面的差异有关,选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少选择性低，针对性差，应用范围广，不良反应多,不一定选择性越高越好：广谱抗生素分布高不等于选择性高,药物作用的效果,药物作用的效果具有两重性治疗作用不良反应,治疗作用,符合用药目的的作用，用药后能够达到预防或治疗效果治疗效果（疗效）药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常,疗效的分类,对因治疗：消除原发因素对症治疗：改变疾病症状急则治其标，缓则治其本标本兼治,不良反应(ADR),不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的反应包括：副作用、毒性反应、后遗效应、继发性反应、变态反应和致畸作用,副作用,治疗剂量下发生的与治疗目的无关的效应，与选择性低有关一般较轻难以避免,毒性反应,剂量过大或时间过长蓄积过多时发生的危害性反应超过极量、治疗量（遗传、病理状态、配伍等）包括急性毒性、慢性毒性,后遗效应,停药后血药浓度已降到阈水平以下时残留的药理效应，如长期使用糖皮质激素停药后的肾上腺皮质功能低下继发反应直接由药物的治疗效应引发的不良反应（治疗矛盾），如二重感染,变态反应,机体受药物刺激发生异常的免疫反应过敏反应常见于过敏体质者，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合，引起的免疫反应其性质与药物原有效应无关，其严重程度与剂量无关过敏实验,讨论题1：,你在牙医门诊工作，一位一年级牙科学生给你打急诊电话，一名二尖瓣脱落的女性患者在根管穿通接受静脉注射青霉素的预防治疗，发现患者脸色潮红、语无伦次，脉搏悬细，血压不升。过敏性休克、机制、以及治疗措施青霉素过敏,致畸作用,影响胚胎的正常发育而致畸胎沙利度胺三致反应致畸、致癌、致突变,讨论题2：,你受邀请会诊一名38岁妊娠6周，孕1产0的妇女。她有多种疾病，包括类风湿性关节炎、甲状腺功能减退、以及癫痫发作史。这些问题可以通过应用皮质类固醇、synthroid(左旋甲状腺素钠)、苯妥英钠控制，患者希望生育但医生担心服用的药物是否对胎儿有害。母体-胎儿转运致畸作用,副作用是指,、治疗剂量下所产生的与治疗目的无关的作用、长期用药或剂量过大产生的不良反应、机体对药物的耐受性低所产生的不良反应、机体对药物的敏感性过高引起的不良反应、以上都不对,用苯巴妥类镇静催眠药治疗失眠症，醒后思睡、乏力，这是药物的,、治疗作用、副作用、后遗作用、继发作用、选择性作用,有关过敏反应的正确叙述,、致敏原可能是药物本身或其代谢产物、与用药的剂量有关、与用药的剂量无关、药前做过敏试验，阳性者禁用,药物-受体作用机制,受体配体亲和力内在活性,受体,一类介导细胞信号转导的功能蛋白质能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应.,配体：能与受体特异性结合的物质内源性配体：机体内本来存在的配体亲和力:配体与受体结合的能力内在活性：配体与受体结合后，产生效应的能力,受体的特征,高度特异性：只能与特定配体结合高亲和力：药物易与之结合，小量引起明显效应饱和性：说明受体有限可逆性：解离成受体和原药（多数）,结构专一性：只与结构相应的配体结合区域分布性：不同区域密度不同立体选择性亚细胞或分子特征配体结合实验资料与药理活性相关性生物体存在内源性配体,受体调节,受体与配体作用过程中，其有关的受体数目和亲和力的变化。,调节方式,向下调节（衰减性调节）向上调节（上增性调节）同种调节异种调节,受体学说,占领学说备用受体学说和速率学说变构学说和能动受体学说,占领学说,受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，效应的强度与药物占领的受体数量成正比，药物与受体的相互作用是可逆的，全部受体被占领时有最大效应适用于激动剂,1药物和受体的结合和解离可逆D+RDRE2受体只有2种形式RT=R+DR3药效是作用达平衡时测定的解离常数kD=DR/DR4药物效应与结合受体数成正比,受体与药物的相互作用,受体动力学参数,1解离常数：KD，EC50（半效浓度）效应为最大效应一半时药物摩尔浓度2亲和力（affinity）：K，药物与受体结合的能力K=1/KD3亲和力指数（pD2）:KD的负对数pD2=-lg(KD)=lg(1/KD)=lg(K)KD小，亲和力大，pD2大，强度越强,4.最大效能：实验直接求得5.效应力：内在活性intrinsicactivity，（01)药物与受体结合后产生效应的能力，是同系列药物效应大小之比，越大，效能越大,D+RDRERT=R+DR代入,D=0E=0DKDE=EmaxKD=D,亲和力KD平衡解离常数药物与受体亲和力有单位(浓度单位mol/L)KD越大,药物与受体亲和力越小(反比)pD2亲和力指数(正比)pD2=-KD,内在活性01,亲和力及内在活性对量效曲线的影响,-,有关受体的正确叙述是,、药物都是通过激动或抑制相应受体而发挥作用的、受体与配体或激动药结合后，都能引起兴奋性效应、受体是通过遗传基因生成的其分布密度是固定不变的、受体都是细胞膜上的蛋白质E、受体是首先与药物或配体结合并引起反应的细胞组分,有关受体的正确叙述是,、受体对配体有高度的选择性和识别性、受体的数目是可变的、受体配体复合物能引起生理效应(兴奋或抑制)、受体只存在于细胞膜上,药物量效关系,量效曲线量反应曲线质反应曲线安全性评价治疗指数安全范围,量效关系,药物的药理效应与剂量在一定范围内成正相关关系量效曲线以效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线如将浓度取对数值，曲线为典型的对称“S”型.,量反应量效曲线,ECminEC50Emax效价效能,有关药物与受体相互作用的正确叙述是,、药物的内在活性是由分子量决定的、只同单个跨膜蛋白发生作用、药效与受体的亲和力成正比、受体动力学符合质量作用定律、细胞上的受体数目对药物作用无影响,效能与效价,质反应量效曲线,累加量效曲线EDminED50LD50频数分布曲线,治疗指数(TI)=LD50/ED50安全指数(SI)=LD5/ED95安全界限(SM)=（LD1-ED99）/ED99*100%,药物的安全性,有效数中毒数有效数-中毒数,A药的TIB药A药的TI=C药C药的TIB药A药的SMC药C药的SM=B药,下列药物哪种最有临床意义：,A、LD50=50mg/kg;ED50=25mg/kgB、LD50=25mg/kg;ED50=20mg/kgC、LD50=25mg/kg;ED50=15mg/kgD、LD50=25mg/kg;ED50=10mg/kgE、LD50=25mg/kg;ED50=5mg/kg,作用于同一受体的药物分类,亲和力效应力完全激动药强强（=1）部分激动药强弱（01）拮抗药强无（=0）二类药合用时互相竞争,激动剂agonist：有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合产生最大效应Emax,部分激动剂：具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合只能产生较弱的效应,激动剂agonist,1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活性2.量效曲线（LogD-E）呈S型不同药物比较:效能看曲线高度（效应力）强度看位置，靠左为强（亲和力）3.强度表示：KD，负相关pD2，正相关，常用,部分激动剂,与受体结合后仅产生较弱效应的配体具有激动剂和拮抗剂的双重特性单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂,竞争性拮抗剂,与激动剂互相竞争与受体可逆性结合的拮抗剂使激动剂的量效曲线平行右移，Emax不变强度表示：pA2(拮抗指数，实验求得）为KD负对数，表示亲