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治疗心力衰竭的药物,第二十六章,.,慢性或充血性心力衰竭,各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。在适当的静脉回流下，心输出量减少，不能满足外周组织所需的一种病理生理状态，临床症状包括呼吸短促、疲乏、外周水肿或肺水肿等。,（chronicorcongestiveheartfailure,CHF）,.,前负荷,后负荷,心收缩力,心率,室壁肌张力,心肌氧耗,影响心功能的几种因素,.,第一节CHF的病理生理及药物分类一、CHF时心肌的功能变化,收缩功能障碍：心肌的收缩性下降；静脉系统淤血正性肌力作用药，血管扩张药舒张功能障碍：心室顺应性（compliance）降低-受体阻断药，ACEI,.,CHF时心肌的结构变化,心肌细胞凋亡心肌细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）变化：ECM各成分增多堆积，胶原量增加，肌组织纤维化，引起心肌功能障碍。心肌肥厚与重构,.,心室重构（remodeling）,各种CHF发病过程中，心脏形态结构多种病理变化的总和CHF恶化进展的基础，最终发展为心力衰竭,.,二、CHF时神经内分泌变化,交感神经系统激活；RAAS系统激活；精氨酸加压素、ET、TNF增多；内皮细胞松弛因子(NO)释放减少；心房钠尿肽增高；前列环素PGI2增高。,1、交感神经系统激活；2、RAAS系统激活；3、精氨酸加压素、ET、TNF增多；4、内皮细胞松弛因子(NO)释放减少；5、心房钠尿肽增高；6、前列环素PGI2增高。,.,CHF时神经内分泌变化早期有代偿意义，后期使病情恶化,交感神经及肾素-血紧张素系统（RAS）系统激活收缩全身小动脉，增加外周阻力收缩肾小球出球小动脉，维持或提高小球滤过压促生长及引起心肌重构肥厚,.,CHF时心肌-受体信号转导的变化,心肌1-受体密度降低，使心肌免受过量NA之害1-受体与兴奋性GS蛋白脱耦联GS量减少或活性降低，使交感效应降低,.,二抗CHF药物分类,1肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药血管紧张素I转化酶抑制药：卡托普利血管紧张素II受体（AT1）拮抗药：氯沙坦醛固酮拮抗药：螺内酯2利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等3-受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等4正性肌力药：强心苷类药：地高辛等非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等5血管扩张药：硝普钠、肼屈嗪6钙增敏及钙通道阻滞药：,.,一、血管紧张素转化酶I抑制药（ACEI）1.作用（1）缓解心衰症状，提高运动耐力，提高生活质量，降低病人的病死率，改善预后。（2）治疗基础：扩张血管；减轻水、钠潴留；逆转左心室肥厚，防止重构，提高心脏和血管的顺应性。,第二节肾素血管紧张素醛固酮系统,.,2作用机制,扩血管、降负荷：Ang、缓激肽降解抑制心肌肥厚/血管重构血流动力学改变：全身血管阻力心输出量，肾血管阻力肾血流量，左室充盈压室壁肌张力改善心脏功能；抑制交感神经活性：抑制NA释放和传递恢复下调的1受体数量,.,循环和局部组织中的ACE,AngI,缓激肽,ACE抑制药,AngII,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,失活肽,PGI2,NO,抗生长增殖、抗肥厚,促进,促进,血管内皮B2受体,食糜酶(chymases),AT1,促进,AngI,AngII,ACE抑制药治疗心衰的作用机制,.,AngII促生长作用的信号转导通路,.,ACE抑制药临床应用与评价,消除或缓解CHF症状，提高运动耐力，改进生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。与利尿药、地高辛等药合用，作为治疗CHF的基础药物。引起咳嗽，血管神经性水肿等不良反应。,.,二AT1受体拮抗药,氯沙坦（losartan）厄贝沙坦（irbesartan）坎地沙坦（candesartan）缬沙坦（valsartan）依普沙坦（eprosartan）替米沙坦（telmisartan）,.,循环和局部组织中的ACE,AngI,AngII,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,促进,食糜酶(chymases),AT1,促进,AngI,AngII,AT1拮抗药治疗心衰的作用机制,.,利尿药治疗CHF,中效：噻嗪类，如氢氯噻嗪高效：如呋塞米低效：如螺内酯,.,利尿药治疗CHF的机制,促Na+、水排泄，减少容量超负荷，降低心脏的前、后负荷，消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿。,.,临床应用,轻度CHF：常单用噻嗪类利尿药，对CHF伴有明显充血和淤血者尤为适用。中度CHF：口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿：静脉给予大剂量呋塞米。,原则：宜小剂量，与ACEI合用,.,应用注意：,剂量过大，有效循环血量减少，心输出量减少，加重心衰；有效循环血量减少，激活神经内分泌系统，兴奋RAAS，增加血浆NA；电解质紊乱，特别是低血钾；,.,对扩张型心肌病伴CHF患者：上调1受体，拮抗过高的交感效应抑制RAS，减轻心脏的前后负荷抗心律失常与抗心肌缺血作用,-受体阻断药美托洛尔,.,受体阻断药,1.疗效：改善症状，提高射血分数，改善患者的生活质量，降低死亡率，不良反应少。2.机制(1)抗交感神经作用：阻断受体，拮抗交感神经对心脏的作用，抑制肾素分泌，防止高浓度的AngII对心脏的损害；防止过量CA所致的大量Ca2+内流，并继而导致的大量能耗和线粒体损伤，避免心肌细胞坏死；改善心肌重构；上调受体的数量，恢复其信号转导能力；(2)抗心律失常和抗心肌缺血的作用,.,3应用：主要用于扩张型心肌病CHF(心功能比较稳定)，还可用于缺血性CHF。从小剂量开始,长时间应用,并与强心苷合用。暂不作为CHF的一线治疗药,仅用于常规治疗无效时可考虑应用。,.,受体阻断药的应用注意,观察时间要长，一般心功能改善平均奏效时间为3个月。从小剂量开始，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又不致引起CHF。对扩张型心肌病CHF的疗效最好。应合并使用其它抗CHF药，如利尿药、ACE抑制药和地高辛，作为基础治疗措施。,.,正性肌力药,强心甙类（cardiacglycosides）常用药物有：洋地黄毒苷(Digitoxin)地高辛(Digoxin)西地兰(Deolanoside)毒毛花苷K(StrophanthinK)。,.,强心苷类（洋地黄类）,.,药理作用,1.对心脏的作用1）正性肌力作用(positiveinotropicaction)特点：提高心肌收缩的最高张力和最大缩短速率，舒张期相对延长；增加心输出量；降低衰竭心脏的心肌耗氧量。,对于衰竭心脏,.,影响心肌耗氧量三因素：（最大的特点）收缩力耗氧心率耗氧心室容积耗氧对原心室容积大和心率快者明显降低耗氧量。,总耗氧量,.,药理作用,1.正性肌力作用,.,博功,心脏LVEDP心排血量的关系,.,.,(3)作用机理强心苷+强心苷受体(Na+-K+-ATP酶)抑制该酶活性Na+和K+转运障碍细胞内Na+细胞内外Na+浓度差外Na+交换内Ca2+,内Na+交换外Ca2+细胞内Ca2+浓度心肌收缩力。,.,正性肌力作用机制,.,.,.,2）负性频率作用(negativechronotropicaction对正常心率影响小，但对心功能不全伴心率加快者，可明显减慢心率。交感神经活性迷走神经活性直接增敏窦弓压力感受器和心内压力感受器,.,强心苷减慢窦性频率的作用主要出现在心功能不全而心率加快的病人。心输出量HR舒张期冠脉的血液灌注心室充盈心输出量心功能不全时，使用强心苷时,.,3）对传导组织和心肌电生理特征的影响（1）心房：迷走神经活性，K+外流ERP缩短，传导加速。（2）窦房结：迷走神经活性，K+外流，最大舒张电位负值加大自律性减慢房室传导是减慢心率的原因。（3）房室结：迷走神经活性，传导减慢Ca2+内流治疗房颤ERP延长（4）浦氏纤维：（高浓度）抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位负值减小接近阈电位自律性是引起室早、室性心律失常的原因。,.,强心苷对心肌电生理特性的影响,窦房结心房房室结浦氏纤维自律性传导性ERP,机理：(1)直接作用：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内失钾膜电位减小自律性增高、传导减慢等。(2)间接作用：正性肌力心输出量反射性迷走神经ACh释放窦房结自律性,房室结传导,房室结ERP等,.,2.对神经-体液的作用：,治疗量降低血中NA水平，中毒量兴奋交感神经引起快速性心律失常。治疗量增加迷走神经的活性。治疗量对CNS无影响，中毒量刺激CTZ引起呕吐，过量中毒出现中枢兴奋。降低CHF患者血浆肾素活性，进而减少血管紧张素II和醛固酮；促进心钠肽分泌，利尿。,3.利尿作用：,4.对血管的作用：,.,3.增强迷走神经的活性,敏化窦弓压力感受器兴奋迷走中枢，增强迷走神经传出冲动增敏心肌对Ach的敏感性是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。,.,临床应用（1）充血性心力衰竭（CHF）疗效最好：伴房颤和房扑或心室率快的CHF；疗效较好：瓣膜病、先心、冠心病、动脉硬化或高血压引起的CHF。疗效较差：肺源性心脏病、严重心肌损伤或活动性心肌炎患者。疗效差：重症贫血、VB1缺乏、甲亢所致的CHF。无效：伴有机械性阻塞的CHF。,.,评价,1.优点：作用较持久；无耐受；有神经内分泌样作用；可口服。2.缺点：长效作用差，无正性松弛作用，不能延长生存时间，毒性大，安全范围小,.,（2）心律失常心房纤颤房室传导心室率。心房扑动缩短心房的ERP，使扑动颤动心室率。（最常用）阵发性室上性心动过速降低心房自律细胞的自律性；强心苷引起者禁用。,.,【药动学】,(1)不同药物体内过程有明显差异,差异主要与药物结构、脂溶性等有关。(2)有临床意义的几点：洋地黄毒苷和地高辛极性小,口服吸收好;西地兰和毒K极性大,口服不易吸收,需静脉给药。洋地黄毒苷存在肝肠循环,故作用持久。地高辛生物利用度个体差异大,应注意监测血药浓度。药物与血浆蛋白有程度不同结合:结合率高者,作用弱、慢、久;结合率低者,作用强、快、短。洋地黄毒苷血浆蛋白结合率最高,地高辛居中,毒K最低。强心苷在视网膜有分布,此为中毒时视觉异常的原因。洋地黄毒苷主要在肝代谢,以代谢产物经肾排泄,肝功不良时慎用；地高辛和毒毛旋花子苷K在肝很少代谢,以原形经肾排泄,肾功不良者慎用。,.,胃肠道反应：如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛神经症状：如头痛、眩晕、谵妄、幻觉，惊厥，黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。心脏毒性反应：各种心律失常，室性早搏为多见早见，约占心脏反应的33%,不良反应,.,停药过速性心律失常：静脉滴注钾盐苯妥英钠利多卡因：室性过速及心室颤动静脉注射地高辛抗体Fab片段心动过缓或II、III度房室传导阻滞：阿托品解救（不宜补钾）,中毒救治,.,【用药方法】,全效量(即洋地黄化)/维持量1.全效量的两种给予方法：速给法：病情紧急，且两周未用过强心苷。缓给法：病情较轻，且两周未用过强心苷。2.每日维持量法：地高辛0.25mg/日，6-7天（4-5个t1/2）达稳态血药浓度。特点：毒性反应低，不适于急症。,.,非正性肌力药-磷酸二酯酶抑制药,抑制PDE-III而明显提高心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性，扩张动、静脉，是一类正肌扩管药（inodilatingdrugs）长期用其治疗严重CHF时，可引起室性心律失常的发生率和死亡率升高，故不宜作为治疗CHF的常规用药,.,选择性抑制PDE-III活性，提高细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性和扩张血管。严重CHF者短期静脉给药的首选正性肌力药。改善心收缩舒张功能，缓解症状，提高运动耐力现仅供短期静脉给药治疗急性心衰用。,米力农（milrinone）,.,前负荷升高为主：扩张静脉为主的硝酸酯类，后负荷升高为主：扩张动脉为主的肼屈嗪等，前后负荷都升高者：兼顾用药剂量参考血压及肺楔压，一般以维持血压于90-100mmHg/50-60mmHg、肺楔压在1518mmHg为宜。,药物的选用,扩血管药,.,钙增敏剂（calciumsensitizer）,机制：增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性，增加心肌收缩力；多数还抑制PDE-III。作用：正性肌力作用，扩张血管作用。缺点：心肌舒张延缓，提高舒张期张力。应用：试用。药物：匹莫苯，硫马唑，噻唑嗪酮。,.,钙拮抗药,短效钙拮抗药增加CHF发病率和死亡率：抑制心肌收缩力，激活神经-激素系统，包括血管扩张所致反射性兴奋交感神经系统等。,.,氨氯地平（Amlodipine）,长效钙拮抗药作用出现较慢、维持时间较长，不伴神经激素作用，降低高血压病人左室肥厚。抗动脉粥样硬化、抗TNF-及IL等。治疗心衰，左室功能障碍伴有心绞痛、高血压,.,治疗心衰药物的合理用药,慢性心衰治疗以利尿药、ACEI为主利尿药一般与ACEI和受体阻滞剂合用ACEI：收缩期心衰