肾上腺皮质激素类药物.ppt

肾上腺皮质激素类药物,整合机体稳态调节新陈代谢维持生长发育维持生殖过程,含氮激素类固醇（甾体）激素,AdrenocorticalHormones,垂体、下丘脑、内分泌器官,肾上腺,肾上腺位于肾脏上方，于腹膜后，左右各一，相当于第一腰椎水平。右肾上腺呈三角形，左肾上腺呈椭圆形或半月形，每一肾上腺重量约为4g。肾上腺分皮质和髓质两部分。肾上腺皮质细胞由外至内可分为三带：球状带，束状带及网状带。球状带较薄，主要分泌盐皮质激素（醛固酮），调节人体的水盐平衡；束状带最厚，网状带与髓质相接，束状带分泌糖皮质激素以皮质醇为主，参与糖、脂肪及蛋白质代谢的调节；网状带分泌性激素。由嗜铬细胞组成的肾上腺髓质可合成释放肾上腺素及去甲肾上腺素，但以肾上腺素为主。肾上腺素及去甲肾上腺素通过与特异的肾上腺素能受体结合而对多处器官和组织发挥作用。,肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。,AdrenocorticalHormones,肾上腺皮质：球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids,MC)束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids,GC)网状带：性激素(sexhormones),肾上腺皮质激素的合成和分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenalaxis,HPAa)的调节。CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。,肾上腺皮质激素分泌的调节,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。,受下丘脑视交叉上核生物钟的控制，CRH、ACTH和糖皮质激素呈昼夜节律性(晨后高午后低)分泌释放。,这也许是16时后易发生工作、交通事故的生理性因素。,糖皮质激素的分泌节律,糖皮质激素盐皮质激素性激素,肾上腺皮质激素：,糖皮质激素的化学结构,盐皮质激素的化学结构,糖皮质激素的结构改造,AdrenocorticalHormones,根据来源不同：天然可的松、氢化可的松人工合成根据半效期长短不同：短效：氢化可的松，可的松等（半效期12h）中效：泼尼松，曲安西龙等（半效期1236h）长效：倍他米松，地塞米松（半效期36h）,一、糖皮质激素,吸收：P.O、注射均有效，P.O作用可维持8-12h,分布：90%与血浆蛋白结合,代谢：肝,排泄：肾,表1常用糖皮质激素类药物的比较,糖皮质激素类药物，作用与剂量密切相关在生理剂量下主要影响物质代谢过程超生理剂量下有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的药理作用，但超生理剂量会对机体造成许多不良反应，这是由于其对机体物质代谢的影响造成的。,一、生理效应与对物质代谢的影响二、允许作用三、抗炎作用四、免疫抑制与抗过敏作用五、抗休克作用六、其他作用,1、生理作用,1).糖代谢：加速糖原异生降低外周组织对G、S的摄取和利用2）.蛋白质代谢：促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解抑制合成影响生长发育、伤口愈合,负氮平衡,血糖,3、脂肪代谢：分解合成短期无明显影响，长期大剂量使用可激活脂酶，促使皮下脂肪分解、重新分布，血浆胆固醇,4）、核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢可诱导某种特殊的mRN合成，表达出抑制细胞膜转运功能的蛋白质，从而使细胞合成代谢分解代谢,5）、水和电解质代谢：影响较弱，但也有一定保钠排钾作用。,长期大量应用形成向心性肥胖,应激状态下、大量糖皮质激素释放。,激素的允许作用,2.允许作用（permissiveaction）：,GC对有些组织细胞虽无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用如儿茶酚胺的血管收缩作用胰高血糖素的升血糖作用,对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,3.抗炎作用,抗炎作用机制,基因效应经典甾体激素作用原理：糖皮质激素受体介导.GCS与靶细胞胞浆内的G-R相结合后，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,糖皮质激素受体(GR),由约800个氨基酸构成其C端与GCS结合；中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为DNA结合区N端的功能区1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关激素结合功能区2与进入核内及形成二聚体有关,糖皮质激素受体GR示意图,激素结合区：可与激素特异性结合DNA结合区：能识别细胞核基因启动子中GCS-R结合位点（GC反应成分，GRE或nGRE）与之结合，产生效应免疫原区：可能与特异基因的转录有关,组成-两个分子的热休克蛋白(Hsp90和Hsp70)；-抑制性蛋白作用-维持受体的折叠状态，利于GC与GR结合；-避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应,GR未活化时与大分子蛋白质复合物结合,糖皮质激素对基因转录的影响,诱导炎症抑制蛋白脂皮素1的生成-正性影响,诱导其他多种炎症抑制蛋白的合成-正性影响,抑制某些酶(NOS、COX2)的基因表达-负性影响,GCs基因效应抗炎具体表现为,对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响,抑制细胞因子和粘附分子的表达-负性影响,诱导炎症细胞凋亡,GC抗炎作用机制总结,GCS与靶细胞胞浆内GCS受体(GR)结合,使HSP90释放,GR活化,GCS-GR复合物进入核内与DNA上的糖皮质激素反应元件(nGRE或+GRE)结合,通过增加或减少基因转录而抑制炎症过程的某些环节,如对细胞因子,炎症介质及NO合成酶的影响.炎症介质主要参与急性炎症过程,细胞因子在炎症发生发展及后期炎症的增生粘连中起作用.故糖皮质激素对急性和慢性炎症都有强大作用.,4、免疫抑制与抗过敏作用,GCs对免疫应答反应基本过程的影响,感应阶段,增殖分化阶段,效应阶段,机制：,诱导淋巴细胞DNA降解,影响淋巴细胞的物质代谢,诱导淋巴细胞凋亡,抑制核转录因子NF-B活性,1、免疫抑制作用,仅在淋巴组织中，具有GC特异性,减少葡萄糖氨基酸以及核苷的跨膜转运，抑制淋巴细胞中DNA、RNA和蛋白质的合成，减少ATP生成量。,NF-B过度激活可导致多种炎性细胞因子的生成。GCS可抑制NF-B与DNA的结合，阻断其调控作用；另外通过增加NF-B抑制蛋白IB基因转录，抑制NF-B活性。,-作用于免疫过程中多个环节,小剂量抑制细胞免疫,大剂量抑制体液免疫，种属差异,大剂量的GC已广泛用于各种严重休克，特别是感染中毒性休克的治疗。,5、抗休克作用,休克发生时的血流动力学过程,血管痉挛,GC抗休克作用机制,毒素,血管痉挛,心肌收缩力,微循环血流动力学紊乱,休克,缩血管活性物质,心肌抑制因子MDF,抑制炎性因子的产生，降低血管对某些血管活性物质的敏感性，使微循环的血流动力学恢复正常，改善休克状态,溶酶体,增强心肌收缩力、增加心排出量、扩张痉挛血管、增加肾血流量；,提高机体对细菌内毒素耐受力,稳定溶酶体膜，减少MDF和缩血管活性物质的形成。,1.退热作用,六、其他作用,2.血液和造血系统骨髓造血机能,大剂量可使血小板、红细胞及中性白细胞数增多；但却降低中性白细胞功能。此外，可使血液中淋巴细胞减少。,3.中枢神经系统兴奋性,可诱发精神失常、癫痫大剂量可致儿童惊厥,4.消化系统消化,5.骨骼骨质疏松,Ca2+的吸收成骨细胞，破骨细胞数量、且功能.骨质疏松是应用GCs必须停药的重要指征之一。,6.心血管系统高血压,胃酸、胃蛋白酶分泌，胃粘液，大剂量可诱发或加重溃疡,血管对活性物质的反应性血管壁肾上腺受体的表达,临床应用,严重急性感染：伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。先用足量有效的抗菌药，后用激素。带状疱疹等一般病毒感染不用。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。防止某些炎症的后遗症：结脑、脑炎、心包炎、风湿性瓣膜病、，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。,过敏性疾病一般应用肾上腺受体激动药、抗组胺药。但病情严重或无效时，可应用GCS作为辅助治疗。,4.自身免疫性疾病、过敏性疾病及排异反应,多发性皮肌炎,自身免疫性疾病多发性皮肌炎，GCS为首选综合疗法，不宜单用,器官移植排斥反应：是主要药物，抑制免疫反应有助于缓解症状与环孢霉素等合用,感染中毒性：抗生素+GC(大剂量、早、短时）过敏性：次选，可与首选药肾上腺素合用心源性：病因治疗+GC低血容量性；扩容不佳+GC（大剂量）,抗休克治疗,对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童，有较好的疗效；对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和血小板减少症也有效；停药后易复发,血液病,皮肤病：-接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒和牛皮癣-肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；眼科疾病：-局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效-对于眼后部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需全身或球后给药-禁用于角膜溃疡。,局部应用,替代疗法,肾上腺皮质功能不全症(艾迪生病)Addicsonsdisease脑垂体前叶功能减退症肾上腺次全切除术,用法与疗程治疗方案,大剂量突击疗法用于严重的中毒性感染和各种休克。氢化可的松首剂静滴200300mg，日剂量可达1克以上，疗程不超过3天。一般剂量长期疗法免疫性疾病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心视网膜炎、恶性淋巴瘤、淋巴白血病等。一般用泼尼松口服1020mg每天3次，产生疗效后，逐渐减量至最小维持量，维持数月。,用法与疗程治疗方案,小剂量替代疗法垂体前叶、肾上腺皮质功能减退，阿狄森氏病，肾上腺皮质全切手术后，补充治疗。一般用维持量，可的松12.525mg/日，或氢化可的松1020mg/日，口服。隔日疗法由于皮质激素分泌有昼夜节律（上午810时为分泌高峰，午夜12时为低潮），用药可随节律进行，即在长期疗法中，对某些慢性病可采用隔日一次给药法，将一日或二日的总量在隔日早晨1次给予。这样对肾上腺皮质的抑制较小。本法多采用中效制剂如泼尼松或泼尼松龙。,隔日疗法药动学特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24HourDayONperiod,24HourDayOFFperiod,中效激素泼尼松,隔日疗法药动学特性比较,长效激素地塞米松,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24Hourperiod,24Hourperiod,1.长期大量应用引起：(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征（库欣综合征，cushingsyndrome）(2)诱发或加重感染(3)诱发或加重溃疡、穿孔(4)高血压、动脉粥样硬化(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸胎(6)精神失常,不良反应,长期应用糖皮质激素后的不良反应,欣快(有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状),还有：负氮平衡,骨质疏松,食欲增加,低血钾,高血压倾向,消化性溃疡,停药反应,医源性肾上腺皮质功能不全腺垂体分泌功能要35个月才恢复;肾上腺对ACTH起反应需69个月，长者要12年才能恢复，个体差异大。长期应用GCs下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH分泌肾上腺皮质功能；*此时停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮质功能不全；恶心、呕吐、肌无力、低血糖、低血压等。*注意：不要突然停药，尽量降低每日维持量或采用隔日给药，停药数月后至1年内遇应激情况要给予足量的GC。,反跳现象及停药症状,“反跳现象”：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重：对激素的依赖性及病情尚未控制。“停药症状”，出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。,【禁忌证】,严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡、角膜溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；胃肠吻合术后;抗菌药不能控制的感染等。,盐皮质激素,醛固酮去氧皮质酮对维持正常的水、电解质代谢起重要作用临床上常与氢化可的松等合用治疗慢性肾上腺皮质功能减退症,促皮质激素及皮质激素抑制药,促皮质激素：ACTH1.防皮质功能不全。2.诊断腺垂体一皮质功能水平,有害刺激：疼痛寒冷、创伤