硕士课.B细胞发育与分化

1,B细胞的发育与分化,王继扬DepartmentofImmunologyFudanUniversityTelmail：wang20141110,2,一、B细胞的发育与分化二、B细胞表面分子三、B细胞亚群及功能四、抗体的功能五、B细胞与疾病,主要内容,3,一、B细胞的发育与分化,B细胞在中枢免疫器官中的发育过程中发生的主要事件：1、功能性B细胞（抗原）受体（Bcellreceptor，BCR）的表达（Ig基因重组）。2、自身免疫耐受的形成（在骨髓中发育的未成熟的B细胞通过克隆清除、受体编辑和失能等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受）。,5,造血干细胞前B细胞未成熟B细胞成熟B细胞生发中心B细胞,Ig基因处于种系状态,Ig基因重组,膜表面Ig阳性,Ig基因体细胞超突变和类别转换,分泌Ig,骨髓,骨髓,骨髓、粘膜,外周淋巴细胞,生发中心,抗原非依赖期,抗原依赖期,膜表面Ig阳性,骨髓,克隆删除免疫耐受,B细胞的发育和分化,外来抗原刺激,6,7,9,造血干细胞前B细胞未成熟B细胞成熟B细胞生发中心B细胞,Ig基因处于种系状态,Ig基因重组,膜表面Ig阳性,Ig基因体细胞超突变和类别转换,分泌Ig,骨髓,骨髓,骨髓、粘膜,外周淋巴细胞,生发中心,抗原非依赖期,抗原依赖期,膜表面Ig阳性,骨髓,克隆删除免疫耐受,B细胞的发育和分化,外来抗原刺激,10,11,二、B细胞表面分子,BCR复合体B细胞共受体协同刺激受体其他表面分子,12,13,能结合特异性Ag，结合位点是VH和VL的高变区。mIg的胞内段短仅3个氨基酸（KVK/赖缬赖），不能转导抗原刺激信号。成熟B细胞的BCR主要是mIgM和mIgD。,mIg特点,14,Ig(CD79a)/Ig(CD79b),结构特点：I型跨膜蛋白两者以二硫键连接为异源二聚体胞内均有ITAM若表达缺陷，也不能诱导mIg的表达功能：1.转导抗原与BCR结合所产生的信号;2.参与Ig从胞内向胞膜以及从胞膜向胞内的转运。,15,16,B细胞共受体复合物由B细胞表面CD19/CD21/CD81非共价相联形成。主要作用是增强B细胞对抗原刺激的敏感性。CD19是所有B细胞共有的表面标志，参与启动信号转导、生发中心生成和抗体亲和力成熟。CD21主要表达于成熟B细胞，为C3d受体；也是B细胞上的EB病毒受体。CD81和B淋巴细胞的增殖相关。,B细胞共受体,17,18,1.CD40：表达于成熟B细胞,配体为CD40L表达于活化的T细胞。2.CD80和CD86：静息B细胞不表达或低表达,活化B细胞表达增强。相应受体是T细胞表面的CD28分子,二者结合相互作用可产生协同剌激信号(T细胞活化第二信号),使T细胞激活。3.其他黏附分子：ICAM-1（CD54）、LFA-1(CD11/CD18)，与相应配体结合后参与细胞间的接触，具有协调刺激作用。,协同刺激受体,19,1.CD20：在B细胞的增殖分化中起调节作用。是B细胞特异性标志，是治疗性单抗识别的靶分子。2.CD22：特异性表达于B细胞，其胞内段含有ITIM模体，是B细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/CD81共受体。,其他表面分子,20,3.CD32(FcR)：FcRB亚型能负反馈调节B细胞活化和抗体分泌。4.丝裂原的膜结合分子：美洲商陆(PWM)对T细胞和B细胞均有致有丝分裂作用；脂多糖(LPS)可与B细胞上的LPS受体结合，刺激B细胞的活化、增殖和分化，是常用的小鼠B细胞丝裂原。,21,5.补体受体（CR）：多数B细胞表面表达CR1和CR2(即CD35和CD21)。6.细胞因子受体：B细胞表面表达IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R及IFN-R等多种细胞因子受体。细胞因子通过与B细胞表面相应受体结合而参与或调节B细胞活化、增殖和分化。7.MHC：B细胞可表达MHC-类和MHC-类分子。MHC-类分子可与Th细胞表面CD4结合，增强B细胞与Th细胞间的黏附作用，并参与抗原递呈和淋巴细胞激活。,22,CR1,BCR复合体,CD19-CD21-CD81,CD72,ICAM-1,MHC分子,丝裂原受体,LFA-1,FcR,B淋巴细胞,CD45,BCRFcRCRMHC-IICD40有丝分裂原受体,23,B细胞活化的双信号,第2信号,Th,CD40CD40L,MHC-II/抗原肽/TCR,CD4,B,第1信号,没有Th细胞的帮助,第1信号,B,CD40CD40L,24,Iga,Igb,I,B细胞通过表面分子与Th细胞的相互作用,25,IgG分子的负反馈抑制作用,26,三、B细胞亚群及功能,B-1细胞B-2细胞B-1细胞与B-2细胞的异同其它B细胞亚群（自学）,B细胞亚群,辺縁帯,濾胞,29,分布:体内出现较晚，定位于淋巴器官表面标志:CD5-、mIgM+、mIgD+抗原识别谱：广，主要识别TD抗原应答特点:1)直接识别抗原决定基，需要Th的辅助。2)可产生高亲和力抗体（IgG、IgA、IgE)3)有抗体类型转换、免疫记忆和再次应答,B-2细胞亚群,30,分布:分布于胸腔、腹腔和肠壁固有层中表面标志:CD5+/-、mIgM+、mIgD-抗原识别谱：针对TI抗原应答特点:不需要Th细胞辅助，产生IgM类低亲和力抗体、不发生抗体类别转换、无免疫记忆,B-1细胞亚群,31,TI与TD抗原,32,33,Th,B7,MHC-IITCR,CD4,ICAMLFA-1,APC,Th,Th,B,CD40LCD40,分泌细胞因子,Th,浆细胞,BCR,抗原,TD抗原诱导体液免疫应答的过程,Bm,CD28,Th细胞活化、增殖,B细胞扩增,34,B-1细胞与B-2细胞的异同,（一）IgG和IgM介导的效应对抗原的中和作用免疫调理作用补体依赖的细胞毒作用（CDC）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）（二）分泌型IgA的局部抗感染作用（三）IgE介导的效应机制,四、抗体的功能,36,抗体的生物学效应,（一）中和作用中和毒素（细菌外毒素、昆虫和蛇毒素）中和抗体中和病原体高亲和力IgG与病毒、细菌表面蛋白结合，阻止入侵细胞。（二）免疫调理作用,IgG、IgA的Fab段与病原体结合，其Fc段与吞噬细胞表面FcR结合，从而促进吞噬细胞吞噬病原体。,抗体的生物学效应,（三）激活补体,IgG的Fab段与抗原结合，Fc段与NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞的FcRIII结合，介导效应细胞杀伤携带特异性抗原的靶细胞，此为ADCC作用。,（四）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）,IgG和IgM与抗原结合形成免疫复合物，通过经典途径，激活补体系统，发挥杀菌、溶菌作用。C3b结合病原体，与吞噬细胞表面C3bR结合，促进吞噬。,抗体的生物学效应,（五）分泌型IgA的局部抗感染作用,型超敏反应由IgE介导，、型超敏反应由IgG、IgM介导。某些自身免疫病损伤与、型超敏反应有关。,（六）抗体的病理损伤,抗黏附素的分泌型IgA抗体，位于呼吸道、消化道和生殖道黏膜表面，可阻止细菌、病毒和其他病原体入侵。,抗体的生物学效应,抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）,抗体的调理作用,促使肥大细胞合成和释放生物活性物质，引起I型超敏反应,44,B细胞与疾病,DefectsinB-celldevelopment:immunodeficienciesB-cellabnormalities:leukemiaandlymphomasExcessiveB-cellactivation:autoimmunity,Btkplaysacentralroleinsignalingdownstreamofpre-BCRandBCRactivation,primarilybypromotingcalciumflux.AllXLApatientshaveablockatthepro-Btolargepre-B-celltransitioninmarrow,andasubstantialreductioninthepercentageofnormalperipheralbloodBcells.,DefectinB-celldevelopmentandXLA,HumanB-cellmalignancies,（二）B-cellabnormalities,AutoantibodiescontributetoSLEpathogenesis,ExcessiveBcellactivationcanleadtoautoantibodyproductionandcausesautoimmunediseases.,ExcessiveB-cellactivationandautoimmunity,TherelativecontributionsofBcellstoautoimmunityvarydepend