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生物医药信息速递第8期本期热点：口服降糖药的研发与产业化现况主办：中山火炬科技信息服务中心（中山火炬高技术创业中心与广东省科技情报所共建）最新动态目前，我国全国有糖尿病患者2000多万人，另有近2000万人为糖耐量低减患者，患者总数已跻身全球第二位，且全国糖尿病患病率呈倍数增长，形势十分严峻。而据报道，糖尿病已成为人类第4大死因，每10秒钟就有1人因糖尿病的相关情况而死亡。我国的糖尿病正在以惊人的速度增加，达到泛滥的程度，很多患者在发现时已出现不可逆转的并发症。如果不加以控制，到2025年我国糖尿病患者可能达到6000万人。什么是糖尿病糖尿病是由于遗传和环境因素相互作用，引起胰岛素绝对或相对分泌不足以及靶组织细胞对胰岛素敏感性降低，引起蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，其中一高血糖为主要标志。临床典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。糖尿病可分为两类，一种是胰岛素依赖型糖尿病，又称型糖尿病，另一种是非胰岛素依赖型糖尿病，又称型糖尿病。目前的糖尿病患者中型糖尿病约占糖尿病病人的90%，型糖尿病约占5%10%。型糖尿病患者由于体内几乎没有胰岛素分泌，因此必须终生使用胰岛素。而型糖尿病患者可通过服用口服降糖药来对治疗自身的糖尿病。国外开发中的口服降糖药国外有关机构预测到2012年，世界型糖尿病药物的市场将达到205亿美元，这也就是说，从2002年到2012年，这一市场每年都要保持8%的强劲增长势头。根据Pharmacor最新的关于型糖尿病的报告，推动这一药物市场扩增的动力来自于层出不穷的糖尿病药物，这些药物有的具有新的作用机制，例如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物；有的能够改进现有的疗法，如吸入式胰岛素和具有双向作用的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂等。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物：胰高血糖素可以动用糖原储备，刺激糖原分解从而使血糖水平升高，因此是促血糖升高因子之一。肠道细胞可以分泌肠高血糖素 （enteroglucagon），它是一个胰高血糖素样肽（GLP）家族，其中包括GLP-1。GLP-1主要有3个活性：刺激胰岛素释放、抑制胰高血糖素、抑制胃酸分泌。该类药物目前开发进展最迅速的是Amylin制药公司合成的GLP-1激动剂。分析家认为，在2006年到2012年之间，双向作用的PPAR激动剂和GLP-1类似物将占据型糖尿病药物市场的主要部分。许多内科医生都认为PPAR和吸入式胰岛素将会是很有前途的药物，但是他们都比较担心这些药物的安全性，所以他们都在等待更多临床试验的数据。专家们也认识到了GLP-1类似物的潜力，认为该药将是现存的胰岛素促分泌剂的强有力的竞争对手。新型口服降糖药DPP4抑制剂悄然兴起 2006年10月美国食品和药物管理局（FDA）批准了第一个新一类降糖药上市，这类药叫DPP4抑制剂。DPP-4抑制剂与过去的传统降糖药相比自有它独到的优势，它能通过双重机制来获得降低血糖的作用，在抑制了肝糖原产生葡萄糖总量的同时它还能促进胰腺分泌更多的胰岛素。其作为单药治疗型糖尿病患者，可使糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低。与二甲双胍或TZDs联合应用时，具有显著的辅助治疗作用，能针对型糖尿病的三种主要缺陷：胰岛素抵抗，细胞功能障碍（胰岛素的释放减少），以及细胞功能障碍（未抑制肝葡萄糖的产生）发挥作用。但该药不宜用于I型糖尿病患者或者糖尿病性酮酸中毒的治疗。新型餐后血糖调节剂格列奈类药物的研究进展口服降糖药按其作用机制大致分为延缓肠道葡萄糖吸收的A2葡萄糖苷酶抑制剂；促进胰岛素分泌的磺酰脲类和格列奈类药物；影响葡萄糖代谢的双胍类药物；增加机体对胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类药物等。格列奈类药物主要有瑞格列奈、那格列奈和仅在日本批准上市的米格列奈。格列奈类药物通过抑制胰腺B细胞膜上敏感的钾离子通道（612/1），抑制+的外流，导致细胞膜去极化，从而开放电压依赖的2+通道，使胞外2+大量进入细胞内，发挥促进胰岛素释放的作用。与磺酰脲类药物相比，格列奈类药物具有快开、快闭的特性，是起效快、作用时间短的胰岛素促泌剂。其快开作用刺激胰岛素分泌的模式与食物引起的生理性早期相胰岛素分泌相似，可以有效地增强早期相胰岛素分泌，从而控制餐后血糖增高；而它的快闭作用不会同时导致基础或第2相胰岛素分泌的升高，能够预防高胰岛素血症，并减少低血糖倾向这种快开、快闭的特性，起到模仿生理性胰岛素分泌的目的，可防止对B细胞的过度刺激，起到了保护B细胞的功能。相比之下，那格列奈的这种快开、快闭作用最为明显。此外，格列奈类药物的另一特点为促分泌作用和具有葡萄糖敏感性，即在空腹状态下服用药物，仅仅使血中胰岛素和葡萄糖水平发生较轻微的变化，而在进餐前服用，则可以快速促进胰岛素分泌，有效地控制餐后血糖升高。英国研制成新型口服胰岛素 可直达小肠2007年6月22日，英国“糖尿病技术”公司最近研制出一种新型口服胰岛素，这种胰岛素可以更好地控制糖尿病症状，同时页成功地解决了胰岛素作为一种蛋白质易被胃消化的难题。这种胰岛素装在胶囊内，可以避开胃酸，“直达”小肠。胰岛素胶囊在小肠内溶解，释放出胰岛素和其他物质的混合剂，加速小肠壁吸收胰岛素。 英国加的夫大学一个研究小组对患有型糖尿病的16名病人进行的小规模试验显示，每天在早饭前和午饭前服用这种胰岛素，患者体内的血糖水平得到了很好控制，而且这种药物也适用于儿童。同时“糖尿病技术” 公司执行主席格伦特拉弗斯说，这种产品不会像广泛使用的糖尿病药物罗格列酮那样增加服用者患心脏病的风险。华纳愈胰素亮相市场2007年10月26日，“国际糖尿病研究新成果论坛” 大会在京举行，“华纳 愈胰素”凭借其治疗糖尿病的有效率高达98.4%的显著临床疗效，成为“国际糖尿病研究新成果论坛” 指定糖尿病专用特效药，在全球进行全面推广和使用。2008年元月，“华纳愈胰素”正式在全球推广。“重磅炸弹” 二甲双胍二甲双胍问世至今已有51年。我国糖尿病专家傅祖植教授指出：在二甲双胍问世后的这半个世纪中，尽管糖尿病的预防及治疗观念在不断变化，而二甲双胍却依然历久弥新，并成为指南推荐的型糖尿病治疗的首选口服降糖药物。2007年，上海施贵宝的二甲双胍的市场占有率已超过了68%。从问世到今天，二甲双胍始终在临床上发挥着不可替代的作用。特别是许多后续研发的新药都已证实了与二甲双胍联用的确切疗效。有研究表明，联合用药对糖尿病治疗的效果更好，降糖幅度更大，有助于提高患者的血糖控制达标率，进一步降低糖尿病并发症的发生风险。鉴于双胍类独特的作用机理与特点，国内外药企纷纷开发以二甲双胍为基础的复方制剂，包括有二甲双胍/格列美脲、二甲双胍/格列吡嗪、二甲双胍/格列本脲、二甲双胍/吡格列酮、二甲双胍/罗格列酮等。可见，二甲双胍在今后的糖尿病治疗中仍将发挥举足轻重的作用。 目前口服降糖药产业化状况近年来，全球范围内的糖尿病已呈不断上升趋势，伴随着人们思想意识转变、教育程度和诊断水平的大幅度提高，进一步推动了降糖药物市场的增长，抗血糖医药费支出在发过国家中已占8%左右。国外一些降糖新药临床已近尾声，新药的上市推动了降糖药物销售指数，未来几年也充满了新的商机。分析家预测到2009年全球降糖药物可达到300亿美元的市场规模。在当前应用的口服降糖药中，二甲双胍、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等占据了主导市场。随着新一代降糖药的上市，尤其是餐时血糖调节剂进入后，磺酰脲（SU）类药物在欧美市场将逐步缩减，而由餐时血糖调节剂所替代。我国降糖药物市场西药品种所占的份额约为80%85%，中药所占的市场为15%20%左右，在临床治疗上采用西药为主、中药为辅的方法，取得较好的疗效，从而控制了病情的发展，在糖尿病的最初期，确切说是葡萄糖耐量减低期间，中药可以发挥较高的作用，对肾功能起到保护作用。从发展状况看，产品结构正逐步调整，目前市场份额较高的是磺酰脲类、双胍类和-葡萄糖苷酶抑制剂药物，其中格列本脲和苯乙双胍已是夕阳产品，将缓慢退出市场，新型餐时血糖调节剂和噻唑烷二酮衍生物药物处于市场导入和开发阶段。阿卡波糖、格列齐特、二甲双胍、格列吡嗪、格列喹酮将是我国降糖药物市场重要组成部分，医院用药将与OTC零售市场平分秋色。糖尿病治疗最终目的，不仅使血糖水平正常化，还要从根本上纠正代谢紊乱，随着基础理论研究的深入和新药的不断开发，已突破了传统的基础用药，提高到一个新的水准上，糖尿病患者的生存质量将不断改善。口服降糖中成药医院市场竞争激烈SFDA南方医药经济研究所2006年全国8大重点城市中成药医院用药分析系统显示，我国共有25个以上的中成药品种在医院临床使用，市场竞争相对激烈。其中，排名前5位品种的市场集中度达到了86%，前10位品种的市场集中度则达到97.7%，呈现高集中度的竞争态势。排名前十位的产品中，第一位为参芪降糖颗粒，市场份额达到31.9%，其它品种依次为糖脉康颗粒（22.1%）、消渴丸（12.3%）、金芪降糖片（11.6%）、降糖舒胶囊（8.1%）、渴乐宁胶囊（6.8%）、益气生津活血胶囊（2.7%）、玉泉颗粒（1.1%）、玉兰降糖胶囊（0.6%）、消渴灵片（0.6%）。结合全国市场的特点分析可见，参芪降糖颗粒、糖脉康颗粒在重点城市样本医院市场的表现比消渴丸要好，而像消渴丸这样的“重磅炸弹”级中成药在重点城市样本医院市场表现却一般，其中的原因在于与参芪降糖颗粒、糖脉康颗粒和消渴丸采用的主销渠道不同，消渴丸主要是以二、三类城市和广大农村市场为销售重点，因此，在医院市场的表现稍逊一筹。中药初露尖尖角 中药降糖产业有望突破性发展我国是中药资源大国，具有悠久的中药治疗糖尿病历史，因此开发有效治疗糖尿病的中药制剂是很多药学工作者的心愿。近年来的实践也证明，从天然药物中可以提取、分离出多种具有药理活性的化合物。国内外的学者已经从多个角度探讨了其对糖尿病及其并发症的作用机制。 研究证明，黄芩苷是有效的醛糖还原酶（AR）抑制剂，可使肾病大鼠肾脏AR活性明显下降；槲皮素也对AR有一定的抑制作用；中药苦骨根的提取物主含异黄酮，可通过抑制葡萄糖代谢途径中的关键性酶AR的活性而预防糖尿病患者出现白内障；番叶木苷能增强糖尿病患者毛细血管的通透性。 由于天然植物或药物中的黄酮类化合物毒性小，不仅可降低血糖，还可抑制其并发症的发展，所以国内外十分重视此类药源的开发，提取新的有效成分。但是，对黄酮类化合物抗糖尿病及其并发症药理作用的研究大多还处在实验阶段，进入临床试验的仅是少部分。 还有一些中药成分与-糖苷酶抑制剂的作用类似。例如，国外研究发现，桑属植物中存在多种多羟基生物碱类化合物，从桑白皮、桑叶及桑椹中分离得到的一些多羟基生物碱具有很好的抑制糖苷酶活性；我国的研究人员也从嫩桑枝以及蚕沙中成功提取了具有类似作用的生物碱类（以1-脱氧野尻霉素为主）。 令人欣喜的是，我国自主研制的中药胰岛素增敏剂也即将进入临床研究。中国医科院药物研究所谢明智教授和申竹芳教授从1992年开始研发以天然植物有效部位和有效成分为组方的中药胰岛素增敏剂。研究证明，这种以金芪降糖片组分为基础的中药增敏剂可有效改善机体对胰岛素的敏感性，达到治疗型糖尿病的目的。2006年12月16日，在针对此研究召开的专家论证会上，专家评价认为，其有效部位清楚、机理明确、疗效确切，开创了中药治疗糖尿病的新途径。我国的胰岛素增敏剂一直依赖进口，此研究成果无疑是个好消息。 申竹芳教授认为，中药具有多靶点的作用机制，可能更符合糖尿病的发病特点，而且在某些方面要优于西药，应该有效地利用我国丰富的中药资源，开发出更多的治疗糖尿病的中药制剂。2007年10月中华医学会糖尿病学术会议报道在广州召开，中华国际糖尿病研究院主任杨教授应邀参加了此次学术报道，同时杨教授的最新科研成果“愈糖渴乐宁”作为本次大会的特批糖尿病药品也获得了国内外众多专家的好评和认可，荣获了数项国际大奖。杨教授针对目前糖尿病治疗的弊端，充分发挥传统中医药优势，并结合现代基因工程技术，从几十种纯天然名贵药材中提取植物激活素，提取并融动物合效胰岛素类似物门冬胰岛素，并成功研制出治愈型糖尿病的特效药“愈糖渴乐宁”，可更快、更好地改善空腹和餐后血糖并非常有效的预防了控制了并发症。“愈糖渴乐宁”作为国际治疗糖尿病最新最先进的药物，获得了国际糖尿病联合会 （IDF）、美国食品药品监督管理局（FDA）的一致认可，改写了国际医学界治疗糖尿病徘徊不前的历史，“愈糖渴乐宁”的研制成功，是世界医学界治疗糖尿病史上重要的里程碑。经对数万名服用过该药的型糖尿病患尿病患者调查显示，患者的满意度为98.3%。精品论文推介【题 名】口服降糖药的应用现状分析【作 者】何飞燕 【关键词】口服降糖药【刊 名】海峡药学2008年20卷3期-145-148页【文 摘】对杭州市中医院2004年10月2007年10月口服降糖药的消耗品种、金额、用药频度（DDDs）分析统计，结合相关文献对不同类型的降糖药应用前景进行分析。结果副作用小的新型降糖药用量增加。整个降糖药的用药逐年增加，糖尿病的流行不容乐观。【题 名】新型口服降糖药和胰岛素类似物在糖尿病治疗中的地位【作 者】刘维 【关键词】新型口服降糖药【刊 名】国际内分泌代谢杂志2007年27卷1期-70-72页【文 摘】总结了近年来相继问世，已在临床上用于治疗糖尿病的新药。应根据其不同作用机制，合理选择适用范围，最大程度发挥其降糖作用，降低不良反应的发生。同时介绍了新型胰岛素促分泌剂胰升糖素样肽-1及其类似物，其独特的降糖机制为临床提供了更丰富的治疗手段。【题 名】口服降糖药物的合理应用【作 者】李明珍 于德民 【关键词】口服降糖药【刊 名】中国医师进修杂志：内科版2007年30卷4期-9-11页【文 摘】目前，糖尿病已经成为危害公众健康的主要疾病之一。糖尿病及其并发症不仅给社会医疗保健带来了沉重的负担，也严重影响糖尿病患者的生活质量。在2型糖尿病发生、发展的整个过程中，胰岛素抵抗贯穿始终，而胰岛素分泌则经历了一个由高到低的变化过程，因此，选择合理的治疗方案保护残存胰岛细胞功能，减少并发症的发生和发展至关重要。随着循证医学证据的不断出现，口服降糖药物在糖尿病治疗中的地位也随之变化，糖尿病治疗理念亦不断更新。在面对糖尿病患者个体时，一定要考虑到其所处的病程阶段，结合不同降糖药物的特性，合理选择，给予个体化治疗。【题 名】口服降糖药的种类及其在控制高血糖中的作用【作 者】傅汉菁 【关键词】口服降糖药【刊 名】中华全科医师杂志2007年6卷7期-429-430页【文 摘】近年来，口服降糖药物的种类增多，一些新型口服降糖药已在临床应用并积累了一些经验。以前选择口服降糖药物主要考虑药物的降糖效力，安全性、副作用、耐受性、依从性，费用，是否能够医疗保险报销等因素。随着近年来多种口服降糖药临床研究结果和临床荟萃分析结果的面世，在选择降糖治疗方案时更要遵循有大量循证医学数据支持的临床药物治疗规范。【题 名】新诊断2型糖尿病及口服降糖药选择【作 者】马晓伟 【关键词】口服降糖药【刊 名】实用糖尿病杂志2007年3卷4期-6-8页【文 摘】2006年ADAEASD共识强调治疗的第一步是生活方式干预和二甲双胍治疗（图1），治疗步骤和指南旨在指导2型糖尿病的治疗，改善长期的血糖控制和健康状况。【题 名】二甲双胍改善脂质代谢及胰岛素敏感性的机制【作 者】任婷婷 郭晓蕙 徐国恒 【关键词】口服降糖药【刊 名】临床药物治疗杂志2007年5卷4期-11-13页【文 摘】二甲双胍作为双胍类口服降糖药的代表，已有近50年的临床应用历史。它在糖尿病治疗的临床实践中表现出很好的降糖效果，并有调节血脂，降低游离脂肪酸（FFA）以及改善胰岛素抵抗的作用，临床应用很广泛。但二甲双胍的作用机制比较复杂对其作用机制的了解，迄今尚未被完全阐明。最新口服降糖药专利发明专利申 请 号：200810056078.X专利名称：一种中西药复合降糖药物及其制备方法摘 要：本发明提供一种中西药复合降糖药物及其制备方法，涉及中西药领域。本发明为多年临床总结，结合现代临床中医学原理，研制的一种中西药复合降糖药物及其制备方法。本发明包括生晒参、白芍、枸杞、女贞子、生地、乌梅、海藻、格列苯脲、苯乙双胍。本发明经过中药材前处理、中药成分提取、干燥、灭菌、粉碎、存放等步骤制备而成。本发明为浅棕色粉末或颗粒、味稍苦、微酸、微咸，可以制成口服冲剂、片剂或胶囊。本发明有大补元气、滋阴生津、补肝益肾、明目、消渴降糖、调理阴阳、恢复胰岛细胞功能，主治型糖尿病。本发明以中药为主，加入极少量的西药增强降糖作用，又能明显减少西药对肝、肾、胃的影响，增强疗效，预防并发症，价格便宜。申 请 号：200710163934.7专利名称：降糖药、盐酸消旋山莨菪碱、维生素B12、神经生长因子在制备治疗糖尿病的联合药物中的应用摘 要：本发明提供了胰岛素或口服降糖药与盐酸消旋山莨菪碱、维生素 B12和神经生长因子在制备治疗II型糖尿病T2DM的联合药物中的应用。在正常使用胰岛素、口服降糖药治疗的同时，采用中西医结合穴位注射治疗II型糖尿病（T2DM）及并发症，用经络和药物合为一体，调节可感知血糖浓度缺损的神经元，刺激激活修复损害的胰腺细胞。使胰腺自身产生胰岛素，使糖化血红蛋白（HbAlc）控制在6.5以下，有效的控制和降低了合并症的出现，提高和延长了T2DM人群的生活质量及寿命。申 请 号：200610078889.0专利名称：含有降糖药物和抗血小板药物的组合物摘 要：本发明涉及一种含有降糖药物（主要为噻唑烷二酮类、双胍类或-糖苷酶抑制剂） 和抗血小板药物（主要为阿司匹林或氯吡格雷）的药物组合物，该组合物包含药用剂量的降糖药物或其可药用盐、药用剂量的抗血小板药物或其可药用盐及可药用载体或赋形剂。本发明还涉及该组合物在制备治疗高血压、血脂紊乱、糖尿病、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化或上述疾病的两种或两种以上疾病组合的药物中的用途。本发明属于医药领域。申 请 号：200610099027.6专利名称：降糖药物组合物摘 要：本发明涉及一种含有磺脲类降糖药物或该磺脲类降糖药物的活性代谢产物或该磺脲类降糖药物的可药用盐、噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐及B族维生素的新型降糖药物组合物，该组合物包含药用剂量的磺脲类降糖药物或该磺脲类降糖药物的活性代谢产物或该磺脲类降糖药物的可药用盐、药用剂量的噻唑烷二酮类降糖药物或其可药用盐、药用剂量的B族维生素或与其相关的具有相似生物活性的化合物及可药用载体或赋形剂。本发明还涉及该组合物在制备治疗糖尿病或预防糖尿病并发症药物中的用途。本发明属于医药领域。申 请 号：200610099025.7专利名称：含有磺脲类降糖药物和他汀类降脂药物的组合物摘 要：本发明涉及含有磺脲类药物和他汀类降脂药物的组合物，属于药学领域。组合物包含药用剂量的磺脲类药物或其可药用盐、药用剂量特别是低剂量的他汀类降脂药物或其可药用盐及可药用载体或赋形剂。本发明还涉及该组合物在制备预防及治疗患有糖尿病伴脂质紊乱的生命体的药物中的用途，为糖尿病伴脂质紊乱提供了一种有效的治疗方案。