干细胞治疗帕金森病.ppt

未来已来？,干细胞与神经退行性疾病,2018.09.02,主要内容,神经退行性疾病干细胞与帕金森：从科研到治疗干细胞治疗的未来：前景与挑战,第一部分,Chapter1,神经退行性疾病,神经退行性疾病（neurodegenerationdisease，NDD）是一类由神经元变性和缺失引起的慢性进行性神经系统疾病，随着人口老龄化的增加，NDD的患病率逐年上升常见的神经退行性疾病：阿兹海默症AD帕金森症PD慢性创伤性脑病CTE额颞痴呆FTD路易体痴呆DLB进行性核上性麻痹PSP皮质基底节变性CBD肌萎缩侧索硬化症ALS亨廷顿病HD脊髓小脑共济失调SCA,一、神经退行性疾病,里根AD,霍金ALS,邓小平PD,一、神经退行性疾病,一、神经退行性疾病,认知障碍运动障碍,NDD发病相关的信号通路,遗传,环境,蛋白错误折叠,异常蛋白聚集,细胞死亡,传递障碍,一、神经退行性疾病,第二部分,Chapter2,干细胞与帕金森症：从科研到临床,第2大神经退行性疾病约1%年龄60岁老人黑质多巴胺能神经元丧失、纹状体多巴胺(dopamine,DA)含量逐渐降低纹状体多巴胺减少导致运动迟缓、肌强直和震颤等目前没有治愈方法，只能改善症状,帕金森症,帕金森症发病机制,黑质部位的多巴胺能神经元进行性的丧失，导致运动功能障碍,帕金森症的治疗,药物治疗:复方左旋多巴、抗胆碱能拮抗剂、多巴胺受体激动剂等手术治疗基因治疗干细胞治疗,PiresAOetal.（2017）PMID:28457671,帕金森症的干细胞治疗：1.间充质干细胞（MSC）改善神经元微环境,目前无证据证实在体内MSC可分化为神经前体或神经元细胞，更倾向于认为MSC通过旁分泌、免疫调节等途径改善神经元存活的环境MSC可激活神经干细胞增殖和分化MSC可分泌减缓神经退化的细胞因子和活性物质，提高神经元多巴胺递质分泌MSC可以通过调节免疫系统，抑制神经元凋亡引起的炎症反应,神经干细胞移植,胎儿腹侧中脑,胚胎干细胞,诱导多能干细胞,直接诱导神经细胞,可用性有限；临床实验结果多样；免疫抑制；伦理学争议；,刚刚起步，缺乏足够的临床前研究证明iN细胞能长期存活并促进功能恢复,帕金森症的干细胞治疗：2.补充多巴胺能神经元前体,多能干细胞来源的DA神经前体用于帕金森治疗,该研究评估了人类胚胎干细胞分化的多巴胺能神经元在6-OHDA诱导的大鼠帕金森模型中的长期存活、与纹状体的融合和新神经结构形成情况，证明分化的神经元细胞与过去临床试验中采用的胚胎中脑细胞可达到类似的效果。正是这个研究组后期参与了欧洲的STEM-PD临床试验,（2014）,NCT03119636,基于人类胚胎干细胞的帕金森临床试验,基于人类孤雌生殖干细胞的帕金森临床试验,2013年确诊为早发型帕金森2016年12月，他成为了全球首批接受干细胞注射相关试验性脑部手术的患者之一。由皇家墨尔本医院神经外科小组实施，将3000万个hpNSC神经干细胞植入到大脑的14个不同位置中。目前为止，他的状态良好。,凯文.威克斯,NCT02452723,ISC-hpNSC细胞是从人类孤雌生殖干细胞中分化并且高度提纯的神经干细胞，由美国国际干细胞公司（ISCO）开发。2017年11月13日，ISC-hpNSC的I期临床试验结果公布，所有接受治疗的第一批患者在安全性上都达到了试验的主要终点。,多能干细胞来源的DA神经前体用于帕金森治疗,Nature发表的一项研究HumaniPScell-deriveddopaminergicneuronsfunctioninaprimateParkinsonsdiseasemodel运用干细胞疗法，恢复了帕金森病猴模型的神经功能。这项临床前研究表明，植入人诱导多能干细胞（iPSC）源多巴胺能神经元可以改善患病猴子的运动。意味着这种方法有望在临床上用于治疗帕金森病人类患者。,（2017）,（2017）,新兴干细胞治疗：iPSCs日本JunTakahashi帕金森猴模型,移植猴纹状体内多巴胺的分泌增加移植猴的运动能力有所改善,世界首例iPSCs治疗帕金森症临床试验,2018年7月30日，日本政府批准启动了iPS细胞帕金森临床试验研究人员要用iPS细胞培养神经前体细胞，再将这些能分化成神经细胞的前体细胞移植到帕金森病患者脑部，以试验这种方法治疗帕金森病的有效性和安全性日本已经批准了iPS细胞在视网膜黄斑变性及心脏衰竭上的临床试验,日本京都大学（KyotoUniversity）iPS细胞研究与应用中心神经外科专家JunTakahashi主导,iPSCsPD疾病模型在帕金森症研究中的应用,个体化疾病模型基因治疗药物筛选细胞治疗,研究者利用GBA基因缺陷的帕金森病人iPS细胞及果蝇模型研究了线粒体与帕金森黑质多巴胺能神经元变性死亡间的关系，并发现烟酰胺核糖体（NR），一种维生素B3的衍生物可以改善细胞内紊乱的NAD代谢，激发线粒体功能，从而保护神经元。,201806,德国弗里德里希亚历山大大学（FAU）研究者们发现，帕金森患者大脑黑质部存在大量的辅助T细胞（Th17），而这些细胞分泌的白介素-17（IL-17）正是导致神经元死亡的关键。在利用患者诱导多功能干细胞（iPSC）构建的体外模型中，拮抗IL-17和其受体都能够阻止神经元的死亡。研究者还尝试了一种市面上已有的IL-17单抗药物苏金单抗（sekukinumab），也能够很大程度上减少神经元的死亡，未来可进行临床试验。,201807,小结,帕金森症的干细胞治疗已经进入了临床试验的阶段，神经干细胞替代治疗的时代已经到来其他多种神经退行性病变如亨廷顿舞蹈症、阿尔兹海默、ALS等均在进行干细胞治疗的尝试诱导多能干细胞在干细胞治疗、研究、药物开发等领域上大放异彩，是当前研究和应用的热点,第三部分,Chapter3,干细胞治疗的未来：前景与挑战,我国的干细胞政策发展：从科学研究转向临床应用,2016年8月，国务院正式印发“十三五”国家科技创新规划。干细胞与再生医学作为新型生物医药技术，被强调要有创新突破和应用发展，以推动技术转化应用并服务于国家经济社会发展，大幅提高生物经济国际竞争力。2016年10月，科技部发布了关于发布国家重点研发计划干细胞及转化研究等重点专项2017年度项目申报指南的通知，“干细胞及转化研究”试点专项继入列2016重点专项之后再次作为重点专项之一，被要求从包括干细胞临床研究、干细胞资源库等8个方面全面部署研究任务，力求推动干细胞研究成果向临床应用的转化，整体提升我国干细胞及转化医学领域技术水平。2016年10月，中共中央、国务院印发的“健康中国2030”规划纲要中提出“干细胞与再生医学”作为重大科技项目被列入规划纲要，旨在推进医学科技进步，推动健康科技创新。2017年1月，发改委发布“十三五”生物产业发展规划关注生物科技行业;2月，发改委又发布了战略性新兴产业重点产品和服务指导目录，支持包括干细胞在内的细胞治疗产品等领域的生物产业发展。,2006年初，国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020)中明确指出要大力发展生物技术，将“基于干细胞的人体组织工程技术”列入生物技术的前沿领域。“十一五”期间，干细胞产业得到了国家“973计划”、“863计划”和“发育与生殖研究国家重大科学研究计划”等的大力支持。2012年科技部发布干细胞研究国家重大科学研究计划“十二五”专项规划，将发育与生殖研究、干细胞研究等6个方向成立国家重大科学研究计划“十二五”专项规划。,我国的干细胞政策发展：加强监管，重新上路,2015年，国家卫计委与食品药品监管总局颁布干细胞临床研究管理办法(试行)和干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)，此两大政策出台意味着中国干细胞产业正式有了明确的法律法规。2016年12月，国家食药监总局颁布细胞制品研究与评价技术指导原则(征求意见稿)，首次将干细胞纳入药品管理，并明确企业可以按照国家食药监总局要求，开展临床前和临床试验，并向国家食药监总局申报IND临床批文、NDA新药证书和生产批文。,2011年之前，干细胞领域发展快速，但是，由于缺少规范和监管，导致行业发展较为混乱。为促进干细胞行业规范运作，健康发展，原卫生部与国家食药品总局于2011年开展为期一年的干细胞临床研究和应用规范整顿工作。并于2011年底，发布关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知，要求整顿正在开展的干细胞临床应用。,干细胞临床研究备案机构（2016第一批30家、2017第二批72家）干细胞临床研究项目备案（2017年第一批6