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艾滋病自然史、诊断与治疗,获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)-艾滋病,是由人免疫缺陷病毒(HIV)所引起的体液传播疾病。,病原学HIV是一双股单链RNA病毒，属逆转录病毒科，慢病毒亚科。分为两型。即HIV1和HIV2。目前世界范围内流行的主要由HIV1所致。HIV2仅在西非部分地区流行。HIV对热敏感，5630分钟、25%以上乙醇、0.2%次氯酸钠、1%戊二醛等处理后均可灭活。但对0.1%福尔马林、电离辐射和紫外线等的抵抗力较强。,人免疫缺陷病毒HIV,发病机制HIV在繁殖过程中可以通过以下方式杀伤CD4，从而导致免疫功能受损：感染的直接毒性作用细胞融合“无辜旁立者”损伤干细胞受HIV感染自身免疫的破坏,四临床表现潜伏期数月数年不等，长者可达十余年，潜伏期与感染病毒量呈负相关。分期临床表现持续时间抗HIVCD4计数P24抗原HIVRNA期急性感染1-2周(-)或(+)正常(+)(+)期无症状感染数月-数年(+)400(-)(+)期艾滋病前期3月-数年(+)200-400()(+)期其他HIV疾病1个月(淋巴结直径1CM)(3)慢性腹泻35次/日,且3个月内体重下降10%(4)口咽或内脏的白念珠菌感染(5)卡氏肺孢子虫感染(6)巨细胞病毒感染反复出现带状疱疹或慢性播散性单纯疱疹感染;(7)弓形虫脑病,(8)新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎(9)青酶菌感染(10)败血症(11)反复发生的细菌性肺炎(12)皮肤粘膜或内脏的卡波齐氏肉瘤(13)淋巴瘤(14)活动性结核病或非结核分枝杆菌(15)反复发作的疱疹病毒感染(16)中青年患者出现痴呆症(17)CD4+T淋巴细胞数500/mm3,总淋巴细胞数2.0 x109/L。2级CD4+T淋巴细胞200-499/mm3,总淋巴细胞数1.01.9x109/L。3级CD4+T淋巴细胞200/mm3,总淋巴细胞数1.0 x109/L。C类划入AIDS,CD4+T淋巴细胞0.2x109/L或CD4+T淋巴细胞的百分比1个月9.无原因的长期发热(间断或持续)1个月10.口腔念珠菌病(鹅口疮)11.口腔毛状黏膜白斑12.肺结核13.严重的细菌感染(如肺炎,脓毒性肌炎)生活质量评分3级：有上述症状或/和在上一个月每天卧床时间1个月18.肺外隐球菌病19.除外肝、脾或淋巴结的CMV感染（如视网膜炎）20.单纯疱疹病毒感染，皮肤粘膜感染1个月,或内脏感染21.进行性多灶性脑白质病,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期22.任何播散性流行性霉菌病23.食道、气管、支气管念珠菌病24.非典型分枝杆菌播散性感染或肺部感染25.非伤寒沙门氏菌败血症26.肺外结核27.淋巴瘤28.卡波西肉瘤29.HIV脑病(2)生活质量评分4级：有上述症状和/或在上一个月每天卧床时间50%,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期注释:(1)HIV消耗综合征:体重下降10%,再结合不明原因的慢性腹泻或慢性虚弱和不明原因的发热超过1个月。(2)HIV脑病：认知障碍或/和运动功能失调，影响每天的活动，持续数周到数月，除HIV感染外，无法用其它疾病解释上述情况。,HIV感染抗逆转录病毒治疗,1.Coktailtherapy鸡尾酒疗法是华裔美籍著名科学家何大一(DavidHo)提出的对HIV的治疗方法。2.Combinationtherapy联合疗法3.HAART(HighlyActiveAnti-RetrovirusTherapy)高效抗逆转录病毒治疗都是指联合应用作用于逆转录病毒复制的不同环节的药物达到对HIV复制的抑制,是针对HIV/AIDS的病因治疗。正在进行临床试验,可望用于治疗HIV的有50余种。已被FDA批准的有18种。已得到批文在我国可购得的约有7种。,1997年美国国立卫生研究院AIDS中心发布的有关HIV/AIDS的10条准则:1.因HIV持续的复制导致免疫功能的损害而发展为AIDS。HIV感染通常都是有害的,真正意义上的免疫功能不受损害的长期存活者是罕见的。2.血浆HIV-RNA的水平可指示体内HIV的复制强度,并与CD4破坏的速率相关,而CD4计数则反映HIV导致的免疫功能损害的程度。定期检测血浆病毒定量、CD4计数对于判断HIV感染者的疾病进程、何时开始治疗、如何修正治疗方案都是至关重要的。3.由于疾病的进展有个体差异,治疗也因依HIV-RNA/CD4计数而作个体化处理。,4.用强有力的联合治疗抑制HIV复制使病毒水平在敏感的HIV-RNA定量检测的可测水平以下,可限制抗逆转录病毒药物抗性变异的潜在选择的可能、最大限度地控制病毒复制、延缓疾病进展。最大限度、尽可能长久地抑制HIV复制是HAART的目的。5.要取得对HIV复制的持久抑制的最有效手段是同时使用对该病人以前没有用过的、及无交叉耐药的抗逆转录病毒药物。6.联合治疗中的每一种抗逆转录病毒药物都要依最佳的疗程和剂量使用。7.现可以获得的有效的抗逆逆转录病毒药物在种类及作用机制上是有限的,且交叉耐药现象也有记载,因此,变换用药可增加以后治疗的约束。,8.不管是否怀孕，女性感染者都应得到优化的抗逆转录病毒治疗。9.抗逆转录病毒治疗的主要原则同样适用于成人及儿童，虽然对HIV感染的儿童在药物学、病毒学、免疫学上都要作特殊的考虑。10.HIV感染者，即使其病毒载量在可检测水平以下，仍被认为有传染性，要告诫他们进行安全的性生活（使用安全套）、避免静脉吸毒行为。因为仍可能导致HIV传播及感染其他亚型的HIV和其他传染病。,现在的治疗目标：l病毒学目标：最大程度地减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好l免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能l终极目标：延长生命并提高生活质量,ARVs的作用机制及分类1.核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)2.非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)3.蛋白酶抑制剂(Pis)4.融合酶抑制剂（Fusion),AntiretroviralDrugs2003,ChrisDuncome2003,核苷类逆转录酶抑制剂NRTIs：通用名注册名中文名Zidovudine(ZDV或AZT)Retrovir立妥威Didanosine(ddI)Videx惠妥滋Zalcitabine(ddC)HIVIDStavudine(d4T)Zerit赛瑞特Lamivudine(3TC)Epivir益平维Abacavir(ABC)Ziagen赛进Combivir(AZT+3TC)Combivir双汰芝Trizivir(AZT+3TC+ABC)Trizivir三协维,非核苷类逆转录酶抑制剂NNRTIs：通用名注册名中文名Nevirapine(NVP)Viramune维乐命DelavirdineResciptorEfavirenz(EFV)Stocrin施多宁,蛋白酶抑制剂PIs：通用名注册名中文名SaquinavirFortovas(软胶囊)沙奎那维Invirase(硬胶囊)沙奎那维IndinavieCrixivan佳息患RitonavirNorvirNelfinavirViraceptAmprenavirAgeneraseLopinavir/RitonavirKaletra,WHO推荐的实验室检查,必须做的检查HIV抗体Hb或MCV基本检查WBC计数淋巴细胞绝对计数ALT或AST肌酐或BUN血糖妊辰试验值得做的检查胆红素、淀粉酶、血脂CD4计数选择性检查病毒载量,*已有对照数据表明CD4+T细胞200/mm3的病人开始治疗所显示的益处，然而，许多专家仍建议开始治疗的CD4+T细胞界限值在350/mm3。决定开始治疗的时机取决于无治疗时不威胁生命疾病的进展情况。,HIV-1慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征,延迟治疗的益处:避免影响生活质量(如，不方便)避免药物不良反应延缓耐药的产生当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地,延迟治疗的危险:可导致免疫系统的损害不可逆转抑制病毒的复制可能更困难可能增加HIV传播的危险性,延迟治疗的危险:可导致免疫系统的损害不可逆转抑制病毒的复制可能更困难可能增加HIV传播的危险性,早期治疗的危险:因药物治疗导致的生活质量下降药物副反应的累积如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药未来抗病毒治疗的选择余地有限抑制了机体的特异性免疫反应,联合治疗药物选择的原则:1.巳证实有效。2.互相有协同作用。3.无交叉耐药性。4.无积蓄毒性。5.使用方便。,选择治疗方案时需要考虑的因素,配伍禁忌毒副作用价格依从性疗效,美国DHHS2003年7月发布的治疗指南推荐的治疗方案,以NNRTI为基础的组合每天服药粒数首选EFV+3TC(AZT或TNF或d4T)3-5非孕妇或有怀孕可能次选EFV+3TCddI3-5非孕妇或有怀孕可能NVP+3TC+(AZT或d4T或ddI)4-6,以PI为基础的组合,每天服药粒数首选Kaletra+3TC+(AZTord4T)810次选APV+RTV+3TC(AZTord4T)1214IDV+3TC+(AZTord4T)810IDV+RTV+3TC+(AZTord4T)812NFV+3TC+(AZTord4T)614SQV+RTV+3TC+(AZTord4T)1416,3NRTI的组合,每天服药粒数次选ABC+AZT+3TC2ABC+d4T+3TC4-6,不推荐或数据不足,Ritonavir+AmprenavirRitonavir+Nelfinavir羟基尿和其他抗病毒药物的组合,不推荐并且应避免,A列B列Saquinavir（硬胶囊）d4T+AZTddC+ddIddC+d4TddC+3TC,就我国目前所有的药物的组合,双汰芝+施多宁双汰芝+佳息患双汰芝+NVP惠妥滋+赛瑞特+施多宁惠妥滋+赛瑞特+佳息患ddI+d4T+NVP施多宁+佳息患AZT+3TC+ABC,现有的国产药物组合,AZT+ddI+NVPddI+d4T+NVPAZT+ddI+施多宁AZT+ddI+佳息患（IDV)3TC+d4T+NVP3TC+d4T+施多宁3TC+d4T+佳息患（IDV）,Months,%ofpatientsprogressing,JAMA1998&CMAJ1999,Notherapy,Mono-therapy,Dual-therapy,Tripletherapy,WhyNOTtousedualandmonotherapyProgressiontoAIDS/Death,疗效观察如果是合理的用药组合及良好的依从性，用药后应达到：1.4周内病毒载量下降1log2.4-6个月内病毒载量降到敏感的检测方法的可检测限以下（undetectable）3.CD4数目逐渐上升，4.不发生新的机会性感染，原有的机会性感染不复发。,如果不能达到上述疗效，则可能：1处方不当2药物抗性3依从性不良1或2必需考虑更换治疗方案。,换药的指征：1.经HAART治疗8周后，血浆中病毒载量比原水平降低没有超过1.0log。2.经HAART治疗6个月后，血浆中病毒载量没有降至“测不出”的水平（50拷贝数/ml）。3.血浆中病毒载量经HAART治疗已达到“测不出”的水平后又出现上升。提示出现了药物抵抗。4.除外并发感染、疫苗接种、检测方法的改变，血浆病毒载量从最低点上升3倍或更高。5.CD4细胞持续性减少并出现临床恶化。6.因毒副作用太大而不能坚持服药的。,4.Indinavir和ritonavir，nevirapine和delavirdine易