治疗中枢神经系统退行性疾病PPT医学课件.ppt

治疗中枢神经系统退行性疾病药,中枢神经退行性疾病是指一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。主要包括：（1）帕金森病（Parkinsonsdisease,PD）（2）阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD）（3）亨廷顿病（Huntingtondisease,HD）（4）肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）本组疾病的病因和病变部位各不相同，但病理上可见脑或（和）脊髓发生神经元退行性变、脱失,1抗帕金森病药,帕金森病又称震颤麻痹是一种慢性进行性疾病，临床主要症状为震颤，即累及肢体自主运动时肌肉震颤不止，运动终止时恢复，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍,主要病变部位：黑质纹状体多巴胺神经通路,黑质发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用尾核中也有胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所形成的突触以Ach为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用多巴胺能神经元-抑制性神经元胆碱能神经元-兴奋性神经元,正常时平衡，共同调节运动机能,帕金森病：-多巴胺神经元病变-多巴胺合成减少-黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱-胆碱能神经相对占优势-产生兴奋症状（震颤麻痹、肌张力增高）,治疗方案1、增加脑内多巴胺含量，以恢复多巴胺能神经元的抑制效应2、降低胆碱能神经元的兴奋性-恢复平衡，达到缓解症状的目的治疗药物分类1、拟多巴胺药-左旋多巴、卡比多巴、金刚烷胺2、抗胆碱药-苯海索,拟多巴胺类药本类药物按作用机制可分为：一、多巴胺前体药(补充脑内多巴胺含量)-左旋多巴二、左旋多巴增效药：外周多巴脱羧酶抑制剂-卡比多巴三、多巴胺受体激动药-溴隐亭、利修来得、培高利特四、促多巴胺释放药-金刚烷胺,多巴胺的合成及代谢过程及药物作用的环节,酪氨酸,L-多巴,酪氨酸羟化酶,多巴胺（DA）,多巴脱羧酶,代谢产物1,代谢产物2,MAO-B,COMT,1、抑制外周多巴脱羧酶：卡比多巴2、抑制脑内MAO-B：司来吉兰3、抑制脑内COMT：托卡朋,3-O-甲基多巴,一、多巴胺前体药-左旋多巴左旋多巴(1evodopa，L-dopa)（1988年）是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，是DA递质合成的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成作为药用，我国目前由豆科植物常绿油麻藤（MucunasempervirensHemsl.）的种子-藜豆中提取制得，也可人工合成,【体内过程】口服主要在小肠迅速吸收但仅约1%的药物进入中枢而发挥抗帕金森作用（吸收后有95%以上的药物在外周被多巴脱羧酶脱羧转化为DA，加上肝脏的首过消除）用药后0.52小时达血高峰浓度，T12为13h降低生物利用度的因素*胃排空延缓和胃内酸度高*高蛋白饮食,代谢和排泄,L-多巴,多巴胺（DA）,多巴脱羧酶,代谢产物,代谢产物,MAO-B,COMT,3-O-甲基多巴,左旋多巴在体内大部分转变为多巴胺，并经肝脏代谢，主要代谢物为3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)，由肾排泄,肝脏,【作用及作用机制】-抗震颤麻痹PD患者的黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化酶同步减少，使脑内酪氨酸转化为L-DOPA极度减少，但将L-DOPA转化为多巴胺的能力仍存在左旋多巴（L-DOPA）在脑内脱羧酶的作用下可转变成DA，补充纹状体中DA的不足，从而抑制胆碱能神经元的功能，产生抗震颤麻痹的作用,【应用】1.帕金森病（PD）-广泛治疗各种类型PD病人*对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效（因吩噻嗪类药物阻断中枢多巴胺受体，使多巴胺无法发挥作用）*运动障碍症状不明显者一般不用左旋多巴一般奏效慢，用药23周后才出现体征的改善，16个月后才获得最大疗效,服药后大多数患者*首先改善运动障碍和肌肉强直，然后改善震颤；*对步态不协调，面部无表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情绪好转，改善患者对周围事物和家庭乐趣；*思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善*用药时间延长，本品的疗效会下降，用药3-5年后疗效已不显著可能原因：病程进展、受体下调,2.肝昏迷左旋多巴还可用于急性肝功能衰竭所致的肝昏迷，能使肝昏迷患者的意识从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治，仅为辅助治疗肝昏迷的伪递质学说认为，正常机体蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。肝功能障碍时，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用分别生成“伪递质”-苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺），取代正常的递质NA，阻碍神经系统的正常功能。服用左旋多巴后，在体内（特别在脑内）转变成DA，并进一步转化成NA，恢复正常的神经活动，从而使肝昏迷患者苏醒,【不良反应】大多是由于左旋多巴在外周生成DA大量堆积所引起一、早期反应1.胃肠道反应治疗早期可出现厌食、恶心、呕吐或上腹部不适，这是由于DA刺激延髓催吐化学感受区（CTZ）所致。继续使用可产生耐受性而逐渐消失。偶见消化性溃疡、出血和穿孔若与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显减少,2.心血管反应（1）体位性低血压（轻度）部分病人（约1/3）早期可出现，通常无症状，但有些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用药可产生耐受性，低血压症状减轻可能原因：外周形成的DA1）作用于交感N末梢，反馈性抑制交感N末梢释放NE2）作用于血管壁的DA受体，舒张血管,体位性低血压,（2）心律失常新生的DA可兴奋受体-受体阻断药可对抗若与MAO抑制药、拟交感胺合用或剂量过大可使血压升高,二、长期反应1、运动过多症（hyperkinesia）-是异常动作舞症的总称，也称运动障碍-出现手足、躯体和舌的不自主运动*表现：面舌抽搐、怪相、摇头及双臂、双腿或躯干作各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规则喘气或换气过度*原因：服用大量L-DOPA后，多巴胺受体过度兴奋所致*服用二年以上的发生率达90%，用多巴胺受体拮抗药左旋千金藤啶碱可减轻不自主运动,2、症状波动服药3-5年后，有40%-80%的病人出现症状快速波动，重则出现“开关现象”(on-offphenomenon)，“开”时活动正常或几近正常“关”时突然出现严重的PD症状症状波动的发生与PD的发展导致多巴胺的贮存能力下降有关，此时病人更依赖于L-DOPA转运入脑的速率以满足多巴胺的生成为减轻症状的波动，可使用L-DOPA/AADC（氨基酸脱羧酶）抑制药缓释剂或用多巴胺受体激动药或加用MAO抑制药如司来吉兰等,3、精神障碍部分患者（10-15%）可出现幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等用非经典安定剂如氯氮平治疗（它不引起或加重PD病人锥体外系运动功能失调或迟发性运动失调）【注意事项】消化性溃疡、高血压、精神病、糖尿病、心律失常、闭角型青光眼、急性心肌梗死及对该药过敏者应禁用,【药物相互作用】1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，降低左旋多巴的疗效，又能增加外周DA引起的不良反应-不能同服VB62.非选择性单胺氧化酶抑制药如苯乙肼和异羧肼，由于可阻碍DA和NA的代谢，可导致高血压危象、心律失常等严重不良反应-禁止与左旋多巴合用3.抗精神病药和利舍平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使左旋多巴失效，因此不宜与之合用,二、左旋多巴增效药（一）氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡比多巴*为L-芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障*单独应用无药理作用*将本品与左旋多巴按1：10的剂量合用，可使左旋多巴的有效剂量减少75，从而提高疗效，减轻外周副作用复方制剂-心美宁（1：4或1：10）现有心美宁控释剂,苄丝肼苄丝肼与卡比多巴有相同作用，与左旋多巴按1：4制成复方制剂称美多巴用于临床,（二）多巴胺降解酶抑制药司来吉兰（1982年）【体内过程】*口服吸收迅速，并立即通过血脑屏障，在脑中形成高浓度*体内迅速代谢，但其生理作用时间长（是由于不可逆的抑制MAO-B，因而其作用时间大大长于其在体内从吸收到代谢以及排出体外为止的时间）*口服5mg,tmax1.52h，疗效持续24h以上*亦可通过胎盘屏障，可从乳汁分泌，代谢物随尿排出,【作用与机制】选择性抑制中枢神经系统的MAO-B-阻碍突触前膜对多巴胺的再摄取，增加多巴胺的储存与左旋多巴合用时可提高纹状体神经细胞中多巴胺的浓度，增强左旋多巴的作用，在治疗帕金森病时还可减少开-关反应。与其它MAO抑制剂不同，本品不加强酪胺类物质的增压作用，因而特别适合于和左旋多巴同用,多巴胺,MAO-B,代谢产物,（-）,司来吉兰,【应用】任何阶段的帕金森病及其综合征的治疗*可单独用于早期病人*亦可作为左旋多巴治疗帕金森病的辅助用药*特别适用于高剂量左旋多巴治疗产生的开-关反应及其它运动障碍者,硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋【作用与机制】-可逆性抑制外周COMT*在外周能阻断左旋多巴转换成3-O-甲基多巴，增加左旋多巴的生物利用度，使更多的左旋多巴进入脑组织*托卡朋也能抑制中枢COMT，便尾状核和壳核中多巴胺的降解减少【应用】与左旋多巴及多巴脱羧酶抑制药联用，治疗两药单用不能有效控制的PD患者,三、多巴胺受体激动药（一）溴隐亭特点小剂量：选择性激动垂体D2受体,抑制催乳素和生长激素释放大剂量：激动黑质-纹状体通路D2受体,疗效与左旋多巴相似,应用1.帕金森病显效快，持续时间长，对僵直、少动和重症患者效果好常用于左旋多巴疗效不好或不能耐受患者及症状波动者2.Huntington舞蹈病利用小剂量溴隐亭激动D3受体使多巴胺释放减少之故3.泌乳闭经综合征4.肢端肥大症5.女性不育症,（二）利修来得D2受体激动药-激动作用比溴隐亭强1000倍D1受体弱拮抗药优点：改善运动功能障碍减少严重的“开-关反应”L-DOPA引起的异常运动亢进（即舞蹈症）,（三）培高利特作用及作用机制1抗震颤麻痹兴奋大脑黑质和纹状体的D1和D2受体（兴奋D2受体强于利修来得，兴奋D1受体弱）2降低血压明显降低高血压动物的血压，对心率无明显影响3减少催乳素的分泌明显降低大鼠和猴血清催乳素水平，多次给药(7天以上)，血浆催乳素水平降低80，停药后逐渐恢复,应用1震颤麻痹对轻症疗效较好，用药1420周后，能改善病人的步态、震颤、僵直和运动障碍与左旋多巴联合用药，增加疗效，减轻或延缓左旋多巴的不良反应2溢乳和高催乳素血症,（四）罗匹尼罗1996年开始用于震颤麻痹作用及作用机制-抗震颤麻痹选择性激动多巴胺D2受体有与天然多巴胺极相似的简单的化学结构，作用于纹状体内突触后受体，补偿多巴胺的不足，补偿提高交感神经紧张性应用1、早期特发性震颤麻痹2、治疗记忆或性功能不良症（也可激动D3受体）,（五）普拉克索1996年用于震颤麻痹作用及作用机制-抗震颤麻痹新的D2受体激动剂，对边缘系统的作用比对纹状体更明显应用主要用于震颤麻痹,四、促多巴胺释放药金刚烷胺（原为抗病毒药）特点1.起效快（48小时达高峰）用药数天即获最大疗效，但持效短-连用68周疗效渐弱2.疗效不及左旋多巴，但优于抗胆碱药与左旋多巴合用有协同作用,3.机理：（1）促进DA释放（2）阻断DA再摄取（3）直接激动DA受体（4）抗胆碱（作用较弱）（5）拮抗兴奋性氨基酸受体（NMDA）（近年认为）4.长期用药常见皮肤出现网状青斑，偶致惊厥（癫痫禁用）剂量大（300mg）可致失眠,精神不安及运动失调等,胆碱受体阻断药本类药曾是沿用已久的抗帕金森病药，但由于外周抗胆碱作用强，不良反应多，故后来又合成了具有选择性中枢作用的抗胆碱药如苯海索（安坦），但现也已退居次要地位,其疗效不及左旋多巴,一、苯海索（安坦）特点1.适用于轻症2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者3.与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善4.治疗抗精神病药引起的帕金森综合症有效,二、苯扎托品（苄托品）*作用近似于阿托品抗胆碱作用抗组胺作用局部麻醉作用大脑皮层抑制作用*临床应用及不良反应同苯海索,2治疗阿尔茨海默病药,老年性痴呆症：（1）原发性痴呆症-阿尔茨海默病（Alzhemersdisease,AD）（2）血管性痴呆症AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病症状：记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失视力、运动能力-无影响,老年性痴呆一般是指65岁以上老年人患有的痴呆*9月21日是国际老年痴呆宣传日*老年性痴呆病例：全球2000万（美国前总统里根）中国500万每年我国新增病例30万AD占老年性痴呆症患者总数的70%左右，其发病率在65岁人群：5%在95岁人群则高达90%以上我国65岁以上老人患病率为4%该病总病程为3-20年，确诊后平均存活时间为10年左右,本病要经历两种死亡：1、精神死亡（先）2、肉体死亡（后）一般AD发病隐匿，发展缓慢有研究显示，痴呆的病理改变往往在中青年就已存在，只是没有症状或症状轻微而无法觉察,AD与老化有关，但与正常老化又有本质区别其发病机制尚未完全明了，但出现：脑组织萎缩，特别在海马和前脑基底部神经元脱失两大病理学改变：1、细胞外淀粉样蛋白沉积2、神经元内纤维缠结,AD的发病机制是各种病因相互作用的结果对该病的发生、发展有多种假说：遗传、中枢神经递质代谢障碍、神经元凋亡、自由基、脑内自身免疫反应、细胞骨架改变、微量元素、褪黑素缺乏、雌激素缺乏、病毒感染等,(一)基因学说近年来对AD的遗传学和分子生物学研究取得明显进展已经发现：14号染色体上的S182或AD3基因突变-是80家族性AD的病因21号染色体上淀粉样蛋白前体(APP)基因突变-是23早发家族AD的病因1号染色体上STM基因与S182基因有高度同源性，它的突变与祖先来自德国黑森州VG家族性AD有关,ApoE4等位基因是晚发AD的重要危险因子，有近2/3的AD患者与AD有关，PS-2基因可引起细胞凋亡基因突变或等位基因多态性变化-造成脑内大量淀粉样蛋白(-AP)沉积的神经元变性,(二)胆碱能学说自20世纪70年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关后，经过随后大量的研究证实AD患者：胆碱乙酰转移酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AchE)和Ach的合成、释放、摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和变性-目前认为是造成AD的重要病理机制,（三）传染学说AD可能类似于Kurm及Creutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒(prion)引起的该病毒是一种缺乏核酸的蛋白性传染颗粒。由于某种原因，朊病毒的正常形式经过复杂的过程转变成不正常的蛋白形式在AD中，可出现严重的病理改变-嗜银、嗜刚果红的淀粉着斑，这种斑被命名为Kurm斑病理改变相似性是AD中朊病毒感染证据，但至今尚未从AD患者脑中真正分离出病毒,(四)铝中毒学说铝是一种低毒且为人体非必需的微量元素，是引起多种脑疾病的重要因素。它是多种酶的抑制剂，其毒性能影响蛋白质合成和神经介质。铝可使脑内酶的活性受到抑制，从而使精神状态日趋恶化流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，AD的患病率明显提高AD患者死后脑组织检查证实，其脑内铝含量明显超过正常人，是正常对照组的4倍。铝在脑内以硅酸盐形式存在，能够促进-AP的沉积和神经纤维缠结，阻抑蛋白质的合成,(五)自由基学说脑含高度不饱和脂肪酸和儿茶酚胺，进行着较高水平的氧化代谢*故脑是自由基最易侵袭的靶器官，而脑内自由基清除形成保护剂的水平相当低，脑老化过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，损伤细胞膜、细胞器，以线粒体的损伤最为严重,(六)炎症学说研究表明，遗传、年龄、环境等因素可使炎性蛋白质和小胶质细胞活化在AD患者，神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应所致炎症反应既对病变区的病原体碎片造成损害，也对病变区周围旁观神经元造成损害而产生更多病灶，形成不断加强的自身毒性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持胶质细胞吞噬外源性-AP，但不产生分解反应，它们在吞噬后被激活，产生各种炎性介质，如炎性补体C1、C3、C4，细胞因子如IL-1、IL-6、TFN-等。造成AD的慢性炎症并能促进APP合成，导致-AP大量产生而在脑细胞中沉积,(七)钙超载学说该学说认为，正常生理性钙浓度是维持神经元的正常功能所必需的，如葡萄糖代谢降低则会引起Ca2+内流增加-AP过度产生则会引发细胞内Ca2+浓度升高，导致神经细胞功能紊乱过高的Ca2+水平使Calpain激活引起细胞结构区的破坏，促进Tau蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为AD神经变性病变提供最后共同通路,(八)代谢紊乱人体衰老、机体能量下降，导致脑功能不足，通常在正常情况下所有组织均可合成APP在AD患者则易发生-AP沉积，进而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是脑内兴奋性氨基酸，在学习记忆、突触可塑性等方面有重要作用。若脑内谷氨酸升高使其受体过度激活，Ca2+内流增加，细胞内钙超载致神经元死亡，并可使Tau蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物,一、胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制剂是AD治疗过程中使用最多、历史最久的一类药物该类药物通过抑制AchE，减少乙酰胆碱的降解来提高突触裂隙中乙酰胆碱的浓度，改善AD症状其不良反应也主要与其AchE抑制作用有关,（一）他克林特点：1、脂溶性高，极易透过血脑屏障2、机制可逆性抑制中枢胆碱酯酶（第一代）-与乙酰胆碱酯酶的催化部位相结合，延缓乙酰胆碱的降解，提高大脑皮质内乙酰胆碱水平,ACh,HAC,Ch,AChE,+,(-),他克林,3、应用阿尔茨