抗甲状腺药物 5 类不良反应处理方法.doc

ATD 治疗甲亢的路途漫漫，应对不良反应，我们如何见招拆招？ 皮肤变态反应型 表现：有轻微和严重之分，前者如皮肤瘙痒、皮疹、药物热等，后者如剥脱性皮炎。 特点：发生于治疗后的 1822 天（中位数），相对多见于 PTU 或高剂量 MMI（ 30 mg/d）。皮疹可见全身性或局部性，局部性皮疹好发于躯干。 支招： 注意询问患者既往有无其它过敏性疾病，以便鉴别。 轻微变态反应无需停用 ATD，同时给予抗组胺药物治疗，如氯雷他定片、依巴斯汀片等。 MMI 相关的不良反应呈剂量依赖性，可重新评估后调整药量。 轻微变态反应持续者，更换成另一种 ATD 也是选择之一，或者进行放射碘以及手术治疗。严重变态反应者需停药，除了放射碘和手术治疗，别无他选。 粒细胞减少型 表现：由粒细胞减少导致乏力、发热、咽痛等，严重时出现粒细胞缺乏（0.5109/L），甚至危及生命。 特点：多发生于治疗后的 13 个月，发生率约 0.2%0.5%，相对低剂量 MMI，任何剂量的 PTU 更易引起粒细胞减少或缺乏。 支招： 由于甲亢本身也可引起粒细胞减少，故治疗甲亢前要检查血常规，以便鉴别。 2016 年美国指南对常规监测白细胞数量无法作出推荐或反对，但依据其发生特点，治疗前 3 个月内规律监测还是有必要，频率约每 12 周 1 次。 中性粒细胞不低于 1.5109/L 时，通常不需停 ATD，可减少其剂量，予以口服升高白细胞药物如利可君、鲨肝醇等，粒细胞可回升，严密监测血常规。 发生粒细胞缺乏症时，立即停用 ATD，不可换药，因 PTU 和 MMI 有交叉反应，二者均可导致。 粒细胞难以回升及缺乏者，可予重组人粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 (rhGM-CSF)，每日剂量为皮下注射 35 g/kg，粒细胞正常时停用。若无效可考虑小剂量糖皮质激素（2040 mg/d），前提是细菌或真菌感染得到有力控制。 发热患者及时行血尿培养、咽拭子、痰培养等病原学检查，寻找并清除感染灶。粒细胞缺乏者无菌隔离。 肝损伤型 表现：右上腹胀痛、乏力、纳差、食欲不振、恶心、呕吐，重症出现皮肤瘙痒、黄疸等症状。 特点：多发生于治疗后的 4 个月内。肝损伤包括胆汁淤积性黄疸、肝细胞损伤引起的肝酶升高甚至致命性肝坏死，均可见于 MMI 或 PTU 治疗。 只是 MMI 引起胆汁淤积性黄疸多见；PTU 造成肝酶升高、肝坏死几率更高，而且发病突然、进展迅速，儿童甲亢患者给予 PTU 后比成人更易发生肝损害。 支招： 甲亢、病毒性肝炎、其它药物均可引起肝损伤，ATD 治疗前常规检测肝功能以便鉴别，在肝功能正常后方可用药。 如有上述肝损害症状立即检测肝功能。肝损害显著（肝酶超过正常上限 3 倍或血清总胆红素超过正常上限 2.5 倍）时，立即停药，护肝治疗，每周监测 1 次肝功能至缓解。 ATD 仅引起肝功能轻度异常时，常无症状，持续时间较短，不需停药，可减少 ATD 剂量继续治疗（若在使用 PTU 可转换为 MMI），加用保肝药物，密切观察肝功能情况。 护肝以卧床休息，静脉点滴如复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、促肝细胞生长素及营养支持、维生素 C、维生素 B 等药物治疗为主。无效时可采用血浆置换、肝脏移植等。 2016 年美国指南对常规监测肝功能无法作出推荐或反对，但依据其发生特点，治疗前 4 个月内规律监测还是有必要，频率约每 24 周 1 次。一旦出现上述症状表现要立即肝功能。 小血管炎型 表现：多系统受累，如发热、肌肉关节疼痛，以及咳嗽、痰中带血或咯血，呼吸衰竭、蛋白尿、血尿、贫血等肺肾损害表现。 特点：随着 ATD 治疗时间延长，发生风险增加（而非治疗初期），常见于 PTU 治疗，少数见于 MMI 治疗。患者亦可能仅 ANCA 阳性而进展至临床小血管炎。儿童比成人更易受到 PTU 相关性小血管炎的青睐。 支招： 一旦怀疑本型，应停用 ATD。诊断首先取决于肾脏等病理活检对血管炎的诊断和 ANCA 等相关抗体的检测，同时结合既往史（如有无肾病），判断与药物的相关性。 确诊后予以糖皮质激素治疗，必要时加用免疫抑制剂，对于仅 ANCA 阳性而无系统损害者应密切随访。 考虑放射碘或手术治疗甲亢。 罕见型 表现：出现胰岛素自身免疫综合征，表现自发性低血糖、高水平胰岛素和高滴度的胰岛素自身抗体；消化道反应，如胃肠不适、轻度腹痛，极少数出现口腔异味、味觉减退。 特点：本型十分少见，另外胰岛素自身免疫综合征见于使用 MMI 者。 支招： 对症处理即可，减少 ATD 剂量可逐渐缓解，必要时停药。 三点提醒 对于非妊娠成人、儿童甲亢，ATD 治疗首先 MMI，治疗前常规检查血常规、肝功能，并与患者充分沟通，告知其不良反应风险及注意 2016 年美国指南推荐 MMI 的起始剂量应根据 FT4 水平确定：FT4 水平在正常上限 11.5 倍时，MMI 起始剂量 510 mg/d；FT4 水平在正常上限 1.52 倍时，MMI 起始剂量 1020 mg/d；FT4 水平在正常上限 23 倍时，MMI 起始剂量 3040 g/d。 具体仍需个体化。MMI 的不良反应呈剂量相关性。我个人的经验是 MMI 20 mg/d 安全有效。 不良反应以皮肤反应多见，其次是粒细胞减少和肝损伤。如遇不良反应，不必草木皆兵，一概停用 ATD，根据情况见招拆招。 参考文献 1. Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and other causes of ThyrotoxicosisJ. Thyroid, 2016, 26(10): 1343-1421. 2. Fum arola A, Calvanese A, Di Fio