心血管类降压药物.ppt

心血管疾病防治药物降压新药研究开发,陈志龙教授,循环系统图,维持生命最重要的系统,心血管疾病,冠状动脉粥样硬化心脏病（CHD）,脑血管疾病,高血压,外周动脉疾病（PAD）,风湿性心脏病,先天性心脏病,心力衰竭,一、概述,心血管疾病在所有疾病类别中，是发病率较高、治疗难度较大的一类疾病。随着社会的发展和人类生活方式的改变，这一表现显得更为突出。据WTO统计，2008年有1730万人死于心血管疾病，占全球死亡总数的30。这些死者中，估计730万人死于冠心病，620万人死于中风。相比之下，癌症、慢性呼吸性疾病以及糖尿病所致死亡合计仅占全球病死率的27%。到2030年，死于心血管疾病（主要是心脏病和中风）的人数将增加至2330万人。,在过去的几十年，发达国家的心血管疾病（包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管疾病、高血压、外周动脉疾病、风湿性心脏病、先天性心脏病和心力衰竭）的病死率呈逐年下降的趋势。低收入和中等收入国家受到的影响尤甚：超过80的心血管疾病死亡发生在低收入和中等收入国家，男性和女性的情况几尽相同。2012年，世界卫生组织曾公布一组数据，我国心血管疾病患者已达2.3亿人，每年死于心血管病的约300万人，每死亡3个人中就有1人是心血管病，死亡率高达33%。因此，心血管疾病仍然是危害人类健康的单个首要死因。,什么是心血管疾病?心血管疾病是一组心脏和血管疾患，包括：A.冠心病心肌供血血管的疾病；B.脑血管疾病大脑供血血管的疾病；C.周围末梢动脉血管疾病手臂和腿部供血血管的疾病；D.风湿性心脏病由链球菌造成的风湿热对心肌和心脏瓣膜的损害；E.先天性心脏病出生时存在的心脏结构畸形；F.深静脉血栓和肺栓塞腿部静脉出现血块，它可脱落并移动至心脏和肺部。心脏病发作和中风通常属于急症，主要是由于堵塞导致血液不能流入心脏或大脑。这种情况发生的最常见原因是在心脏或脑部供血血管内壁上堆积有脂肪层。中风也可能是因脑血管或血栓出血造成。,各种危险因素与心血管疾病,按照WHO国际药品ATC编码分类，心血管系统药分为9个亚类。分别是：心脏病治疗用药；血管保护剂；周围血管扩张药；钙拮抗剂；作用于肾素-血管紧张素系统的药物；-受体阻滞剂；利尿剂；抗高血压药；降血脂药,二、心血管类药物的市场分析,自1987年全球心血管类药物的年销售额首次超过抗感染药物后，始终呈现出持续增长的态势，在医药市场中处于领先地位。,回顾2000年世界13个主要医药市场的心血管药物已达482亿美元，占总体市场的19.65%。随着新药的上市和抗高血压药物、抗胆固醇药物推广应用，2005年已达到728亿美元市场规模，约占全球药品市场的12%。2007年全球心血管市场规模可达到900多亿美元，2010年达到了1044亿美元的市场规模。,心脑血管用药大多为处方药，属于慢性病用药，患者对其价格最为关注。零售药店以价格优势和购买方便成为患者购买药品的重要途径，心脑血管类药因此成为零售市场销售规模前十品类之一,抗心绞痛药：硝苯地平,抗冠心病药：硝酸甘油,常见的心血管类药物：,抗血栓药：阿司匹林,速效救心丸：用于急性心绞痛、冠心病,他汀类药：用于降血脂,沙坦类降压药,常见的心血管药,全球心血管治疗市场仍保持快速发展的势头，并在全球医药市场上继续占据重要的地位。心血管治疗市场的规模及其重要性已经使其成为许多制药公司的一个重要目标，而心血管疾病患者人数的增加正推动这一市场的发展。中国每年有200万以上患者死于心血管疾病；全国有1亿多高血压病患者，每年新增患者350万人，患病率每十年增加50%。,3.1.高血压概述,高血压是最常见的心血管疾病之一，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。,三、抗高血压药的研发现状,正常血压和高血压的分类类别收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)正常血压180110单纯收缩压增高性高血压14090,日本,日本高血压学会建议的正常血压是13085mmHg，理想血压是120/80mmHg。该学会还设定了高龄者的正常血压：6069岁140/90mmHg7079岁150160/90mmHg8089岁160170/90mmHg。,据2009年国际高血压学会第21届年会报道，目前全球大约有9.72亿人患高血压或血压偏高，相当于成年人口的26.4%，发达国家高血压患者有3.33亿人，发展中国家有6.39亿人。预计到2025年，这一数字将增加到15.6亿。,1.背景及意义,我国2008年高血压患者达1.8亿人，目前全国患高血压2亿人，我国每年因高血压死亡的人数超过100万人。据悉我国近年高血压发病还呈现低龄化趋势。,引起高血压的环境因素,发病机制,交感神经活性亢进,皮层下神经中枢功能变化,神经递质浓度与活性异常,交感神经系统活性亢进,血浆儿茶酚胺浓度升高,小动脉阻力增加,高血压,各种病因,肾性水钠潴留,各种病因,肾性水钠潴留,为避免组织过度灌注机体代偿,小动脉阻力增加,高血压,肾素血管紧张素醛固酮（RAAS）系统激活,血管紧张素原,血管紧张素,肾素,血管紧张素,ACE,AT1,小动脉收缩,醛固酮分泌,激活交感神经,高血压,心、血管重构,细胞膜离子转运异常,细胞膜通透性增强,钙泵活性降低,钠泵活性降低,细胞内Na+、Ca2+升高,血管收缩,心、血管重构,高血压,胰岛素抵抗（insulinresisitance,IR),胰岛素抵抗,高胰岛素血症,交感神经活性亢进,肾脏钠水潴留,高血压,大动脉弹性减退致使外周血管压力反射波提前是单纯收缩期高血压的主要机制。总之，高血压是一组异质性疾病，病因发病机制不尽相同，一些细节问题尚须进一步研究。,病理,小动脉中层平滑肌细胞增殖和纤维化；促进动脉粥样硬化。,心脏左心室肥厚扩大（高血压心脏病），心衰。脑脑出血、脑血栓、腔隙性脑梗塞。肾脏肾小球纤维化、萎缩；肾小动脉硬化；动脉增生性内膜炎及纤维素样坏死。终致肾衰。,视网膜小动脉痉挛、硬化、视网膜渗出、出血、视乳头水肿。,临床表现及并发症,症状大多无明显症状；可有头晕、头痛、视力模糊；疲劳；心悸；鼻出血等。,体征血压升高；A2亢进、收缩期杂音、收缩早期喀喇音；颈部或腹部血管杂音。,恶性或急进性高血压病情进展急骤；舒张压持续130mmHg；肾脏损害突出；进展迅速，治疗不及时多死于肾衰或心衰。,并发症高血压危象（Crisisofhypertension）机制：交感神经活性增高，血儿茶酚胺增高，外周阻力突然上升。症状：血压明显升高，伴靶器官损害者可出现心绞痛，左心衰或高血压脑病。,高血压脑病（Hypertensivebraindisease）机制：血压突然明显升高，突破脑血管的自身调解机制，脑血流灌注过多，造成脑组织液形成过多而引起脑水肿。症状：出现颅内压增高的临床表现。脑血管病心力衰竭慢性肾功能衰竭主动脉狭窄,其他心血管病危险因素男性55岁、女性65岁；吸烟；血胆固醇5.72mmol/L；糖尿病；早发心血管疾病家族史（发病年龄女65岁男55岁）。,靶器官损害左室肥厚（心电图或超声心动图）；蛋白尿和或血肌酐轻度升高；超声或X线证实有动脉粥样硬化斑块；视网膜局灶或广泛狭窄。,并发症心脏疾病（心绞痛、心肌梗死、冠脉血运重建术后或心力衰竭）；脑（卒中）；肾脏（糖尿病肾病、血肌酐177mol/L）;血管疾病（主动脉夹层、外周血管病）；视网膜病变级。,诊断和鉴别诊断,诊断诊断依据：安静休息、坐位、非降压药物状态下2次2次以上非同日测定的血压平均值高于正常。分层依据：血压升高水平；其他心血管病危险因素；靶器官损害情况；并发症。,高血压分期,根据脑、心、肾等重要器官损害程度，高血压可分为三期：I期高血压：高血压患者临床上无脑、心、肾等重要器官损害的表现。期高血压：高血压患者出现下列一项者左心室肥厚或劳损，视网膜动脉出现狭窄，蛋白尿或血肌酐水平升高。期高血压：高血压患者出现下列一项者左心衰竭，肾功能衰竭，脑血管意外，视网膜出血、渗出、合并或不合并视乳头水肿。,治疗,降压治疗的目标值一般主张控制血压140/90mmHg;糖尿病或慢性肾病合并高血压控制血压130/80mmHg;老年人SBP在140150mmHg，DBP90mmHg，但不低于6570mmHg。,改善生活行为适用于：所有高血压患者减轻体重；减少钠盐摄入；补充钙钾；减少脂肪摄入；限制饮酒；增加运动。,合理饮食可预防高血压,我国卫生部统计数据显示，心脑血管病已居于中国城乡居民死亡原因的首位，而高血压是其最重要的危险因素，大约2/3的脑卒中和一半的冠心病要归因于不良的血压水平。大量的临床试验证明，使用抗高血压药物将血压降到140/90mmHg不仅可以有效的减少冠心病、脑卒中、肾功能衰竭、充血性心脏衰竭等心血管疾病的病发率和死亡率，还可以保护受损器官，增益身体健康。,高血压的危害,1.背景及意义,3.2.抗高血压药物的发展历程及市场情况,在过去30年中，科研人员研究开发了几类新药来治疗高血压：60年代的利尿剂，70年代的-受体阻滞剂，80年代的钙通道拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）。经过多年的临床应用，这些药物治疗效果得到了临床医生及患者的肯定。但在临床应用过程中，这些药物的毒副作用也日渐明显。,-受体阻滞剂：盐酸普萘洛尔（心安得）,钙通道拮抗剂：尼群地平,血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利,随着人们对高血压发病机制认识的不断深入，针对新的更为有效的作用靶点的新药相继得到开发，并陆续获准上市。20世纪80年代首个血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）卡托普利上市，随后上市了依那普利、赖诺普利、福辛普利等。目前ACE抑制剂已成为临床高血压治疗的一个大类品种，俗称为普利类药物。继普利类药物之后开发的血管紧张素受体拮抗剂(沙坦类)克服了ACE抑制剂可能产生的干咳等不良反应，其作用更具特异性。高患病率造就了大市场。在庞大的抗高血压药物市场中，非肽类血管紧张素（Ang）受体抑制剂（ARB，简称“沙坦类”）占据市场首位，与钙通道阻滞剂（CCB，简称“地平类”）和血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I，简称“普利类”）形成了三足鼎立的市场格局。,从1994年首个血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦上市至今，相继有多个单方和复方制剂获美国FDA批准上市，目前已成为高血压治疗的一线药物。此类药物上市不久即以不可抵挡之势纷纷占领市场。,2001年，全球沙坦类药物的总销售额达56亿美元，氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦和坎地沙坦进入了最畅销的200种品牌药行列，销售额合计为47.37亿美元。其针对多种并发症如糖尿病和心力衰竭的疗效研究以及对于肾脏的有益作用也正在进行。2009年血管紧张素受体拮抗剂（ARB）全球销售了252.09亿美元，同比增长了9.61%。其中，瑞士诺华公司的缬沙坦（Diovan）全球销售额达60.13亿美元，同比增长了4.76%，是全球抗高血压药物市场的领头羊。,2009年美国医药市场销售十大治疗类别中，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）以84亿美元的销售额位列第五，同比增长了12%。,2009年全球高血压药市场销售额达到369亿美元，2001到2009年的复方年增长率为(CAGR)5.3%。其中沙坦类药物Diovan,Atacand,Blopress和Avapro等占据了高血药物市场份额达42.6%，成为抗高血压药物的领军品种；2010年则达到了266亿美元。,全球沙坦类药物市场销售额,3.3.主要抗高血压药物的介绍,主要的降压药物：利尿剂钙离子拮抗剂受体阻滞剂血管紧张素转化酶抑止剂（ACEI）血管紧张素II受体拮抗剂,1.利尿剂,自60年代作为抗高血压药物进入临床的利尿剂至今仍为临床常用，如噻嗪类利尿药降压作用缓慢平稳，作用时间较长，能拮抗其他降压药物引起的水钠潴留，增加其降压效果。尤其对盐敏感性高血压、合并肥胖和糖尿病及老年高血压患者有较好的降压效果。,排钾类利尿剂如：氢氯噻嗪保钾类利尿剂如：氨体舒通、氨苯喋啶,2009年在整个抗高血压药物医院市场中利尿降压药占据3.22%的市场份额。,氢氯噻嗪,Synthesisofhydrochlothiazide：,氨苯喋啶,Synthesisoftriamterene：,2.钙离子拮抗剂（钙通道阻滞剂）,钙拮抗剂（CCBS）是抗高血压市场中稳步增长的品种。据IMS统计表明：2005年全球治疗药物领域中钙拮抗剂居于第8位,市场份额已达到了119亿美元,同比上一年增长了2.20%,占世界药物市场的2.10%;2006年在氨氯地平持续增长的形势下,全球CCBs市场约在123亿美元左右。,选择性钙通道阻滞剂：如：维拉帕米（苯胺类）；尼非地平（二氢吡啶类）非选择性钙通道阻滞剂：如：氟桂利嗪类；普尼拉明等,钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，钙拮抗剂用于治疗高血压已经有30年的历史，分为二氢吡啶类（如硝苯地平，氨氯地平，非洛地平，尼群地平等）和非二氢吡啶类（如维拉帕米，地尔硫卓），钙拮抗剂能有效治疗各种程度高血压，尤其是老年高血压或合并心绞痛时。钙拮抗剂能够扩张血管，降低血压，尤其对外周血管阻力升高明显的高血压，降压效果优越。除此之外，钙拮抗剂还能降低支气管平滑肌张力，有利于控制哮喘病的发作；具有抗动脉粥样硬化的作用；对人体代谢无不良影响，长期应用对血钾无变化，但可增加肾排钠，对血脂无明显影响。可优先选择使用长效制剂。,在整个抗高血压药物医院市场中钙拮抗剂占据40%左右的市场份额，排在各类药物首位，2009年份额同比略有下降，为39.82%。,我国钙拮抗剂市场自上世纪末已进入了一个快速发展时期,从产品开发、学术推广到终端市场呈现出持续增长。到2007年2月,SFDA总共颁发了639个钙拮抗剂生产批文。目前常用的钙拮抗剂有30多个,2006年进入样本医院的主要品种是氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、西尼地平、维拉帕米9个品种,用药总金额为5.39亿元,前4个品种占据了87%,已显示出高度的集中性。全国钙拮抗剂医院市场放大数据为33.56亿元。,尼非地平（拜耳公司）,Synthesisofnifedipine：,硝苯地平（硝苯啶，Nifedipine）具有较强的扩张血管作用，用于心绞痛、高血压的治疗,二氢吡啶类钙通道阻滞药物：,尼莫地平（Nimodipine）选择性地扩张脑血管和增加脑血流，为脑血管扩张药;尼群地平（Nitrendipine）选择性地作用于外周血管，降压持续时间长；,苯胺类钙通道阻滞药物：,维拉帕米（Verapamil）具有明显立体选择性，其S异构体的负性肌力及平滑肌松弛和降压作用比R异构体强,非选择性钙通道阻滞剂,桂利嗪（Cinnarizine）属于二苯基哌嗪类钙拮抗剂，对血管平滑肌钙通道有选择性抑制作用，能显著改善脑循环和冠状循环。,3.受体阻滞剂,肾上腺素能受体阻滞剂(阻滞剂)自20世纪60年代以来已广泛应用于临床医学的各个领域，尤其心血管疾病的防治，其主要发明者也因此获得了诺贝尔生理及医学奖。在心力衰竭(HF）、高血压、冠心病、心律失常、心肌病等的处理中阻滞剂均可发挥极其重要的作用，已成为最广泛应用的心血管病药物之一。,2009年在整个抗高血压药物医院市场中-受体阻滞剂占据9.32%的市场份额，居第四位。,盐酸普萘洛尔(非选择性受体阻滞剂)阿替洛尔、美托洛尔(选择性1受体阻滞剂),-受体阻滞剂通过减轻交感神经活性和全身血流自动调节机制降低血压。临床治疗高血压通常使用1-受体阻滞剂阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔或兼有-受体阻滞作用的-受体阻滞剂卡维地洛，降压作用起效快而强，主要用于交感神经活性增强、静息心率较快的中、青年高血压病人或合并心绞痛的患者。该药不仅降低静息血压，而且能抑制应激和运动状态下血压的急剧升高。,Synthesisofpropranolol：,盐酸普萘洛尔,其它一些典型的非选择性受体阻滞剂,阿替洛尔,美托洛尔,选择性1受体阻滞剂,1898年，生理学家蒂格尔斯和伯格曼在肾脏提取物中发现了肾素，一种可以升高血压的蛋白质。1939年，布拉特通过实验发现并不是肾素本身导致血压上升，而是通过酶催化某种物质的形成使血压升高，这种物质被命名为血管紧张素I（AngI)和血管紧张素II（AngII）20世纪70年代科学家首次观察到血管紧张素对心脏和肾脏损害作用，并发现血浆中肾素含量高的个体患心肌梗死和中风的风险明显增加。随着血管紧张素转换酶抑制剂的应用，更加证实AngII在调节血压、电解质及体液平衡中的重要作用。,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,4.血管紧张素转化酶抑止剂（ACEI）,自1977年Ondetti等开发的第一个ACEI-卡托普利以来，经基础研究和临床实践证明，ACEI无疑是心血管药物史上的一个新的旅程碑。迄今已研制了80个新衍生物，其中至少有20个广泛应用于临床。临床研究表明，ACEI单用时，对轻中度原发性高血压的有效率在70%以上，长期用药不产生耐药性，对青年人和老年人均有效。,第一代ACEI以卡托普利为代表，缺点是作用维持时间短，易有血钾升高、皮疹等；第二代以依那普利为代表，易产生氮质血症；目前第三代ACEI的研究非常活跃，以雷米普利为代表，还有群多普利、赖诺普利、苯那普利和福辛普利等。它们均具有疗效显著、服务方便、作用时间长和不良反应小等优点，在临床上显示出广阔的应用前景。,ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）可以温和、持久地降压，同时对靶器官有很好的保护作用，被世界卫生组织和我国“高血压治疗指南”列为一线抗高血压药。ACEI主要作用于RAS（肾素-血管紧张素系统），通过抑制RAS中的血管紧张素转换酶（ACE）而减少血管紧张素II（AngII）的生成，从而发挥控制血压，保护靶器官的作用。2009年在整个抗高血压药物医院市场中ACE抑制剂占据11.28%的市场份额，紧随血管紧张素受体拮抗剂之后居第三位。,卡托普利的发现,1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效,从先导物替普罗肽到卡托普利的结构改造过程,卡拉普利,Synthesis：,Captopril与ACE相互作用,Captopril的改造产物依那普利(Enalapril),含羧基类前药,长效,口服血管紧张素转化酶抑制剂,抗高血压,用-羧基苯丙胺代替巯基并将-羧基乙酯化前药,福辛普利(Fosinpril):,含次膦酸基类血管紧张素转化酶抑制剂.,雷米普利,喹那普利,螺普利,贝那普利是新一代血管紧张素转换酶抑制药（ACEI），由诺华公司研制，于1991年6月25日获FDA批准上市。另有贝那普利+氨氯地平的复方制剂于1995年3月3日获FDA批准上市。该药的特点是对高血压肾脏损害及慢性肾小球肾炎具有良好肾血流动力学作用，又为双通道排泄（肝、肾排泄）制剂，老年人服用时药物蓄积很少，因此特别适用于肾功能不全的老年高血压患者。,返回,国内医院临床使用的绝大部分是由北京诺华制药有限公司提供的片剂，其商品名为“洛汀新”，规格有10mg14片及5mg14片。2008年“洛汀新”国内销售额已经突破了4亿元。,ACE-I副作用,干咳：缓激肽聚集而作用于呼吸道有关。通常停药数天后消失。血管神经性水肿：常发生于首剂及用药后的48小时内，故认为与缓激肽聚集有关。首剂低血压：肾功能损害：扩张出球小动脉作用较强，使得肾小球滤过率减低。肾小球滤过压下降，肌酐、尿素氮聚集、增高。（对于CKD患者，破坏了代偿机制）高血钾症：抑制醛固酮释放所致其他：味觉障碍；皮疹；粒细胞减少,人们一直在试图开发出血管紧张素受体的拮抗剂血管紧张素肽类似物。如沙拉新和其他血管紧张素类似物是强有效的Ang受体阻滞剂，但最大问题是缺乏口服生物利用度。在80年代初有人发现咪唑-5-乙酸衍生物能降低大鼠体内由Ang产生的高血压。两种化合物S-8307和S8308被发现是最有前景的非肽类血管紧张素受体拮抗剂，这些结构将更加接近血管紧张素的药效结构。最终人们于1986年开发出氯沙坦并于1995年批准在美国临床使用，由默克公司销售。此后又有七个ARBs获得批准。,5.血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）目前治疗高血压最新的一类药物,3.2沙坦类药物的作用机制,Ang主要通过AT1受体发挥其心血管作用，如血管收缩、加压效应、心动过速、中枢升压、促进醛固酮和儿茶酚胺分泌以及刺激VSMC增殖和水钠潴留，从而调节血管张力并维持血容量,AT2受体可以使蛋白脱磷酸，促进细胞凋亡，分化，抗细胞增殖，并且可以刺激缓激肽的释放，产生NO，刺激cGMP浓度增加，促使血管扩张,分子对接后的Ang和AT1受体结合模型,（左为俯视图，右为侧视图）,WilkesBC.J.Med.Chem.2002,45:4410-4418.,Drugdiscoveryanddevelopment,Developmentfromsaralasintolosartanandeprosartan.,不良的口服效应药效时间短部分激动作用,结合能力较弱,结合力是S-8308的10倍,Drugdiscoveryanddevelopment,Developmentfromsaralasintolosartanandeprosartan.,IV,Drugdiscoveryanddevelopment,Developmentfromlosartantootherdrugs.,ThestructureactivityrelationshipofLosartan,ThestructureactivityrelationshipofLosartan,ChemicalmodificationsbasedonLosartan,IC50=12.10.9nMIC50=0.80.1nM,ChemicalmodificationsbasedonLosartan,IC50=66.4nMIC50=53.8nM,SubstituteontheheadregionofLosartanFive-memberedringseries,IC50=3nM,IC50=0.44nM,IC50=1.3nMF=60%-80%,SubstituteontheheadregionofLosartanFive-memberedringseries,IC50=4nM,SubstituteontheheadregionofLosartanSix-memberedringseries,SubstituteontheheadregionofLosartanFusedheterocycleseries,IC50=110nM,IC50=66nM,SubstituteontheheadregionofLosartanFusedheterocycleseries,IC50=110nMPA2=7.89F=80%,SubstituteontheheadregionofLosartanFusedheterocycleseries,IC50=5.2nMPA2=8.4,SubstituteontheheadregionofLosartanLinearchainaminoacidseries,ChemicalmodificationsonbiphenylregionBiphenylconnectedtoaheteroatom,IC50=30nMpA2=8.3,IC50=5nMpA2=10.3,pKi=8.7nMpA2=8.82,pKi=0.76nMpA2=10.110.7,ChemicalmodificationsonbiphenylregionSubstituteofthenear-endbenzenering,ChemicalmodificationsonbiphenylregionSubstituteofthenear-endbenzenering,ChemicalmodificationsonbiphenylregionSubstituteofthefar-endbenzenering,IC50=6.9nMT1/2=0.68-1h,IC50=5.2nM,F=91%,ChemicalmodificationsonbiphenylregionSubstituteofthefar-endbenzenering,IC50=9.8nMpA2=8.4,ChemicalmodificationsonbiphenylregionSubstituteofbiphenyl,ChemicalmodificationsonbiphenylregionSubstituteofbiphenyl,IC50=0.8nM,IC50=1.0nM,ChemicalmodificationsonbiphenylregionSubstituteofbiphenyl,Substituteoftetrazole,OthersNO-satan,Others,72%,48%,生物利用度,生物半衰期,药物比较,AT1亲和力,ComparisonofARBpharmacokinetics,ComparisonofARBPharmacokinetics,Affinity：AT1vsAT2,Valsartan20000倍,Losartan1000倍,Irbesartan8500倍,Olmesartan12500倍,上市沙坦类药物概况,上市沙坦类药物概况,“沙坦”类抗高血压药物的“双重受益效应”,目前临床使用的或开发中的“沙坦”类抗高血压药，都是选择性地阻断AT1受体。AT1受体被阻断，使Ang不能和AT1受体结合，从而阻断了有害效应。但它们不阻断AT2受体，使Ang充分地与AT2受体结合，从而促进了有益效应。“沙坦”类抗高血压药地这种“双重受益效应”，在理论上是ACEI类抗高血压药不可比拟的。,（1）对心脏的保护作用：研究证明，AngII能促进心肌蛋白合成，促使细胞肥大，基质增加，故AngII受体拮抗剂有着较好的预防和逆转心肌肥厚的作用。同时由于AngII受体拮抗剂通过阻断RAS的作用，可降低周围血管阻力，增加静脉顺应性，延缓左室心里衰竭的发展，从而降低心力衰竭的死亡率。,ARBs的靶器官保护作用,（2）对脑的保护作用：近年来分子生物学技术证实，机体除经典的循环RAS外，脑内还存在局部RAS，AngII受体在中枢神经系统分布的密度很高。研究表明，AngII受体拮抗剂能通过血脑屏障，与中枢神经系统内的受体特异性结合，从而阻断AngII的作用，因此AngII受体拮抗剂对中枢受体同样有抑制效果。洛沙坦能显著降低自发性易卒中高血压大鼠脑卒中的发生率，延长大鼠的存活时间。,（3）对肾的保护作用：实验证明将缬沙坦用于肾功能不全病人，能降低血压、有效增加肾血流量并减少尿蛋白量。另外，缬沙坦可下调TGF-的表达，减少糖蛋白、胶原等细胞外基质的表达和沉积，延缓肾脏肥大进程，具有明显的肾脏保护效应，特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用,1、能有效地降低血压；2、几乎无毒副作用：不良反应极少，无明确与药物相关的不良反应，耐受性极佳；3、能预防和逆转高血压引起靶器官损害，如：左心室肥大、肾小球硬化；4、可改善心血管病的危险因素，如抑制动脉增生硬化、改善糖代谢；5、一天一次良好控制24小时血压，谷/峰比大于80%；6、能保持良好的生活质量，对人体运动、应激反应及性功能无影响，甚至有改善作用。,ARBs的优点,血管紧张素受体拮抗剂（ARB）是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度上来看，它比以