抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药.ppt

抗肿瘤药AntineoplasticAgents,Cancer,newgrowthoftissueresultingfromacontinuousproliferationofabnormalcellsthathavetheabilitytoinvadeanddestroyothertissues,癌=岩,“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累累毒根深臧，穿孔透里”“乳癌，其疮型嵌凹如岩”,山,品,Cancer,Cancer,whichmayarisefromanytypeofcellandinanybodytissueisnotasinglediseasebutalargenumberofdiseasesclassifiedaccordingtothetissueandtypeofcelloforigin,癌,恶性肿瘤,严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位仅次于心脑血管疾病,肿瘤的治疗方法,手术放射药物但是很大程度上仍以化学治疗为主,chemotherapeuticcure,ispossibleinahighpercentage:uterinecancer;acuteleukemia,especiallyinchildren;Hodgkinsdiseaseanddiffuselarge-celllymphoma;testicularcarcinoma;ovariancarcinoma;small-cellcarcinomaofthelung;andseveralofthecancersofchildrenareexamples.,抗肿瘤药简介,始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展联合化疗和综合化疗的阶段治愈病人明显地延长病人的生命,基础研究推动药物的发展,对肿瘤特性的研究进展分子生物学、细胞生物学的研究为药物提供了新的方向和新的作用靶点细胞增殖动力学的研究细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据,抗肿瘤药分类-靶点,作用于DNA烷化剂代谢物作用于有丝分裂过程某些天然活性成分,抗肿瘤药分类-作用原理和来源,烷化剂抗代谢物抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤抗生素抗肿瘤金属化合物,第一节烷化剂AlkylatingAgents,定义,在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物与生物大分子中含有丰富电子的基团（如DNA、RNA或某些重要的酶类）（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性,毒副反应,属于细胞毒类药物对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞产生严重的副反应恶心呕吐骨髓抑制脱发等,烷化剂分类-化学结构,氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类,氮芥类,盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride苯丁酸氮芥Chlorambucil环磷酰胺Cyclophosphamide,盐酸氮芥ChlormethineHydrochloride,N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐,发现-化学武器,发现-芥子气,来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用由于对人的毒性太大，不可能作为药用,结构特点,烷基化部分(氮芥基)(双-氯乙氨基)载体部分(本品为甲基),抗肿瘤活性的功能基,载体部分,改善该类药物在体内吸收、分布、稳定性提高选择性和抗肿瘤活性降低毒性脂肪氮芥载体部分为脂肪烃基,脂肪氮芥,氮原子碱性较强游离状态和生理pH时，使-氯原子离去生成乙撑亚胺离子成为亲电性的强烷化剂极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用,脂肪氮芥的烷基化历程,双分子亲核取代反应（SN2）反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度属强烷化剂对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广选择性比较差，毒性比较大,作用机理,稳定性,水溶液中很不稳定氮芥在pH7以上(碱性)的水溶液将分解而失活水溶液pH为35注射剂的pH必须保持在3.05.0忌与碱性药物配伍,主要性质,本品在碳酸氢钠存在的条件下与硫代硫酸钠溶液共热，放冷后加盐酸使成酸性，再加碘液，黄色不得消失。本品水溶液遇碘化汞钾试液，生成白色沉淀。本品水溶液显氯化物的鉴别反应。,作用,本品主要用于淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、慢性白血病等。,缺点,只对淋巴瘤有效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差毒性大（特别是对造血器官）,结构改造,先导化合物-氮芥降低毒性减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性同时也降低了氮芥的抗瘤活性,苯丁酸氮芥Chlorambucil,4-双(2-氯乙基)氨基苯丁酸又名：癌可宁,结构特点,芳香氮芥载体部分为芳香环,芳香氮芥,碱性较弱不能象脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙烯亚铵离子而是通过失去氯原子形成碳正离子中间体再与肿瘤细胞的亲核中心（X-，Y-）烷化,主要性质,本品遇光或放置日久，色渐变深。本品在257nm与302nm的波长处有最大吸收，在225nm与280nm的波长处有最小吸收（0.016%的无水乙醇溶液）。本品加丙酮溶解，加水，置水浴中加热后，溶液显氯化物的鉴别反应。,作用,本品主要治疗慢性淋巴白血病、对淋巴肉瘤、霍奇金病和卵巢癌也有较好的疗效。,环磷酰胺Cyclophosphamide,P-N,N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物又名：癌得星,结构特点,在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯杂环氮芥,发现-增加选择性的前药,在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织含磷酰氨基的前体药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用,发现-降低毒性,吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低,合成,原料：二乙醇胺,结晶水,含一个结晶水白色结晶或结晶性粉末mp.48.5-52失去结晶水液化（油状液体）,代谢途径,作用机理图,选择性,在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物肿瘤组织缺乏正常组织所具有的酶,选择性,具较强的烷基化能力游离羟基在生理pH条件下解离成氧负离子负离子的电荷分散在磷酰胺的二个氧原子上降低磷酰基对氮原子的吸电子作用,稳定性,水溶液（2%）在pH4.06.0时，磷酰胺基不稳定，失去生物烷化作用加热时更易分解故制成粉针剂，临用前新鲜配制,抗瘤谱,用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小一些病人观察到有膀胱毒性可能与代谢产物丙烯醛有关,类似药物,异环磷酰胺曲磷胺,乙烯亚胺类,由于氮芥类药物是通过转变为乙烯亚铵正离子而起烷化反应的，因此合成了一系列乙烯亚胺的衍生物主要有替派、塞替派,替派塞替派,塞替派Thiotepa,1,1,1-硫次膦基三氮丙啶又名：三胺硫酸、三乙烯硫代磷酰胺,稳定性,本品不稳定，遇酸乙烯亚胺环易破裂生成聚合物而失效。,主要性质,本品水溶液加稀硝酸及高锰酸钾试液，分子中的二硫氧化为硫酸盐，再加氯化钡则产生白色硫酸钡沉淀。本品水溶液与硝酸共热后，分解产生磷酸盐，加入钼酸铵试液，产生淡黄色沉淀，久置后，变为蓝绿色。,作用,本品对乳腺癌和卵巢癌均有较好疗效是治疗膀胱癌的首选药物可直接注入膀胱，疗效较好,磺酸酯及卤代多元醇类,磺酸酯具有很强烷基化性能，对肿瘤有一定的抑制作用用于临床效果较好的有白消安卤代多元醇必须在体内转化为烷化能力很强的环氧化合物才能起抗肿瘤作用二溴卫矛醇、脱水卫矛醇,白消安Busulfan,1,4丁二醇二甲磺酸酯又名：马利兰,稳定性,本品在碱性条件下不稳定，易水解失效加热能促使水解加速水解液遇氯化钡试液可产生白色沉淀,主要性质,本品在氢氧化钠条件下可水解生成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。,作用,本品主要用于慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放疗。,亚硝基脲类,本类药物是-氯乙基亚硝脲类化合物具有广谱抗肿瘤活性，是典型的烷化剂药物脂溶性大，易透过血脑屏障而进入脑脊液，有利于治疗中枢神经系统的恶性肿瘤临床常用：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀对淋巴瘤、恶性黑色素瘤、脑瘤和胃肠道肿瘤均有效，但对骨髓、肾、肺有毒,卡莫司汀Carmustine,1,3-双(-氯乙基)-1-亚硝基脲又名：卡氮芥,主要性质,由于本品不溶于水，且脂溶性又较高，其注射液用聚乙二醇的灭菌溶液。本品对酸、碱均不稳定，加氢氧化钠水解，用稀硝酸酸化后，再加硝酸银试液，可生成白色氯化银沉淀。,作用,本品主要用于脑瘤及转移性脑瘤，淋巴肉瘤、肺癌和何杰金氏病等与其他抗肿瘤药合用可增强疗效,烷化剂构效关系（以氮芥类为例）,烷化剂构效关系（以氮芥类为例）,在体内形成乙烯亚铵正离子而发挥抗肿瘤作用在其氮原子上引入供电子基团，能使其活性增加,脂肪氮芥,在体内形成碳正离子而发挥抗肿瘤作用在其芳环上引入供电子基氯原子活性增大利于形成碳正离子增强对肿瘤抑制作用引入吸电子基氯原子活性减弱不利于形成碳正离子减弱对肿瘤细胞的抑制作用，甚至无效,芳香氮芥,氨基、羟基、甲氧基、甲基等,卤素、硝基、酮基等,烷化剂构效关系（以氮芥类为例）,抗肿瘤活性与侧链的碳原子数有关侧链碳原子数为3时效力最强如苯丁酸氮芥,芳烷酸氮芥,第二节抗代谢抗肿瘤药AntimetabolicAgents,定义,抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,抗代谢药物vs烷化剂,抗代谢药物：抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡烷化剂：与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物,简介,在肿瘤的化学治疗上占较大的比重40%左右未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性,临床应用,抗瘤谱较窄相对于烷化剂用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效作用点各异，交叉耐药性相对较少,结构特点,结构与代谢物很相似将代谢物的结构作细微的改变而得利用生物电子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等,分类,嘧啶类抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物羟基脲类,嘧啶类抗代谢物,氟尿嘧啶替加氟卡莫氟,生物电子等排原理,尿嘧啶,治疗实体肿瘤首选药物,4-位的氧被氨基取代,胞嘧啶衍生物,盐酸阿糖胞苷,前药,前药,环胞苷,氟尿嘧啶Fluorouracil,5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮简称：5-FU,结构特点,尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快由电子等排概念以卤原子代替氢原子以5-FU抗肿瘤作用最好,合成,稳定性,在空气及水溶液中都非常稳定在亚硫酸钠水溶液中较不稳定在强碱中则开环,作用机理,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物,主要性质,本品在265nm的波长处有最大吸收，在232nm的波长处有最小吸收。本品结构中有烯键，遇溴试液发生加成反应，溴的红色消失。本品与碱熔融破坏后的水溶液显氟化物的特殊反应。,抗瘤谱,显效绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等治疗实体肿瘤的首选药物,不良反应,毒性较大引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用,前药,作用特点和适应症与5-FU相似，但毒性较低,替加氟双呋氟尿嘧啶,嘌呤类抗代谢物,腺嘌呤和鸟嘌呤是脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的主要成分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤合成的重要中间体。嘌呤类抗代谢物主要是鸟嘌呤和次黄嘌呤的衍生物。,嘌呤类抗代谢物,最早应用的这类药物是巯嘌呤，但其存在着耐药、水溶性差和起效慢的缺点。为改善溶解性，在巯基上以二硫键引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巯嘌呤钠，在体内遇酸或巯基化合物均可分解成巯嘌呤而发挥作用。,巯嘌呤Mercaptopurine,6-嘌呤硫醇一水合物又名：乐疾宁简称：6-MP,合成,作用机理,巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成,主要性质,本品的乙醇溶液与醋酸铅作用，生成黄色的巯嘌呤铅沉淀。本品具巯基，可被硝酸氧化生成6-嘌呤亚磺酸，进一步氧化生成黄色的6-嘌呤磺酸，再与氢氧化钠作用生成黄棕色的6-嘌呤磺酸钠。,主要性质,本品分子中的巯基可与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝酸银试液生成不溶于热硝酸的巯嘌呤银的白色沉淀。,应用,用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效,叶酸类抗代谢物,叶酸是核酸生物合成的代谢产物，也是红细胞发育生长的重要因子，常用作抗贫血。当叶酸缺乏时，白细胞减少，因此使用叶酸的拮抗剂能缓解急性白血病。,叶酸类抗代谢物,甲氨蝶呤几乎是不可逆地与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸(RNA)的合成均抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。主要用于治疗恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌及急性白血病。,叶酸类抗代谢物,三甲曲沙与甲氨碟呤相似，为二氢叶酸还原酶抑制剂，对甲氨碟呤敏感性细胞系和耐甲氨碟呤的细胞系使用该药均有效。临床用于治疗乳腺癌、急性白血病、非小细胞性支气管癌和头颈肿瘤等。,甲氨蝶呤Methotrexate,L-(+)-N-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸又名：氨甲蝶呤、氨甲基叶酸简称：MTX,H,OH,叶酸,稳定性,强酸性溶液中不稳定酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性,作用机理图,甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合,主要性质,本品为橙黄色结晶性粉末本品在244nm与306nm的波长处有最大吸收，在234nm与262nm的波长处有最小吸收（0.01%的盐酸溶液）,抗癌谱,治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有效头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌,中毒解救-亚叶酸钙,甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不降低肿瘤活性,羟基脲类,羟基脲Hydroxycarbamide,羟基脲Hydroxycarbamide,本品主要用于治疗黑色素瘤及耐药性慢性粒细胞性白血病。,主要性质,本品加硫酸，分解产生二氧化碳气体。本品与氢氧化钠试液作用，产生氨臭。本品水溶液加碱性酒石酸铜试液产生氧化亚铜的红色沉淀。本品水溶液加三氯化铁试液，即显蓝紫色。,第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药,第三节,植物来源抗肿瘤药AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives抗肿瘤抗生素AnticancerAntibiotics金属铂配合物,植物来源抗肿瘤药简介,从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分属于天然药物化学的内容在天然药有效成分上进行结构修饰半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物近年来发展较快已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分,喜树碱类,有喜树碱羟基喜树碱拓扑替康,两者对消化系统肿瘤如胃癌、直肠癌、结肠癌等有效，对绒毛膜上皮癌、葡萄胎和白血病也有一定疗效,半合成喜树碱衍生物，具有水溶性,长春花生物碱,长春碱长春新碱长春地辛,两者对淋巴细胞白血病的治疗作用较好,抗肿瘤作用比长春碱和长春新碱强，毒性也小主要用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴肿瘤及绒毛膜上皮癌,三尖杉酯碱类,三尖杉碱三尖杉酯碱脱氧三尖杉酯碱异三尖杉酯碱高三尖杉酯碱,本身没有明显的抗肿瘤作用,对小鼠淋巴白血病P-388和小鼠白血病L1210都有显著的抑制作用临床主要用于恶性淋巴癌及各型白血病，疗效比较显著,鬼臼毒素类,鬼臼毒素,因毒性反应严重而不能用于临床,结构改造,依托泊苷替尼泊苷,对单核细胞白血病有效对小细胞肺癌疗效显著为小细胞肺癌化疗的首选药物,脂溶性高可通过血脑屏障脑瘤首选药物,紫杉烷类,紫杉醇紫杉特尔,具有紫杉烯环的二萜类化合物主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌及非小细胞肺癌,用10-去乙酰基浆果赤霉素进行半合成得到水溶性比紫杉醇好，抗瘤谱更广对除结、直肠癌、肾癌以外的其他实体瘤都有效,抗肿瘤抗生素简介,抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质现已发现多种抗肿瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板细胞周期非特异性药物,抗肿瘤抗生素分类,一、多肽类抗生素放线菌素D、博莱霉素、平阳霉素等二、蒽醌类抗生素阿霉素、柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌、丝裂菌素C,放线菌素DDactinomycin,又名：更新霉素,结构特点,两个多肽酯环由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成与母核通过羧基与多肽侧链相连3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸,来源,从放线菌S.Parvullus和179号菌株培养液中提取出属于放线菌素族的一种抗生素,主要性质,本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性遇光极不稳定在乙醇溶液中显左旋性本品在442nm的波长处有最大吸收，在430nm的波长处有一肩峰（0.03%的甲醇溶液）,作用机制,与DNA结合能力较强，结合的方式可逆抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成结合的方式可能是通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内,嵌入DNA中的作用机制,A：正常的DNA结构B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内,作用,本品主要用于治疗恶性淋巴瘤、何杰金氏病、肾母细胞瘤、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎等。,丝裂菌素Mitomycin,又名：自力霉素,主要性质,本品为深紫色结晶性粉末本品在217nm与365nm的波长处有最大吸收（0.01%的水溶液）本品水溶液不稳定，酸、碱或高温都能加速其分解,作用,本品对各种腺癌有效，但毒性较大，常与其他抗癌药合用，治疗胃的腺癌。,金属铂配合物简介,20世纪70年代前后，发现并证实顺铂对人体的某些肿瘤细胞有强烈的抑制和杀灭作用，使人们对金属化合物抗肿瘤研究高度重视，合成了一系列金属配合物，如顺铂、卡铂和异丙铂等。,顺铂Cisplatin,(Z)-二氨二氯铂又名：顺氯氨铂,发现,B.Rosenberg物理学家1961,错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的发现,发现,1969年首次报道顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用人们对金属配合物抗肿瘤研究的重