矮身材诊疗思维路径医学PPT.ppt

矮身材诊疗思维路径,在相似生活环境下同种族、同性别和同年龄身高低于正常人群平均身高2个标准差者（-2SD）低于第3百分位数（-1.88SD）,注意随时代变迁，正常健康儿童标准身高的变化,什么是矮身材,思路,ISS的重点在于鉴别诊断，究竟哪些检查必须，诊断后如何开展治疗CPP的重点在于实际的诊断当中的难点在哪里，如何结合指南开始生长激素治疗,患儿张*，男，7岁10月主诉：发现身矮2年余GV：不详食量中等，主食、肉食、蔬菜及水果量适中出生体重3000g，出生身长50cm出牙时间正常，智力及体力发育同正常同龄儿家族史：父亲：身高170cm，14-15岁猛长母亲：身高161cm，12岁月经初潮,ISS案例：基本资料,身高108.8cm，体重18kg，指间距105.5cmHTP3神志清，精神反应好，身材矮小，体型匀称阴茎长4.5cm，直径1.2cm，双侧睾丸容积2ml，阴毛TannerI期,血气、生化、血尿常规正常内分泌相关化验：HbA1C、甲功五项、Cor、ACTH、IGF-1、IGF-BP3均正常骨龄相当于7岁左右垂体MRI：未见异常GH刺激试验：,矮小常见病因有哪些?,生长激素神经分泌功能障碍、神经传递缺陷,垂体解剖缺陷、生长激素基因突变、脑损伤、特发性,GH抗体、GHBP增多、GHR缺陷、存在抗GHR抗体、GH受体后缺陷,IGF-1受体数量减少IGF-1受体缺陷IGF-1抗体IGF-1受体后缺陷,大脑皮质功能障碍,下丘脑性GHD,IGF-1产生部位缺陷IGFBP3变化IGFBP3抗体出现,炎症性、产伤、外伤、浸润性、激素诱导(糖皮质激素或性激素)、肿瘤(淋巴瘤、白血病或转移肿瘤),垂体性GHD,GH不敏感(GH分泌后疾病),IGF-1合成缺陷,IGF-1不敏感(IGF-1分泌后缺陷),GH分泌障碍,GH-IGF-IGFBP轴病病因分类,GHD,ISS，SGA,Laron综合征，,Turner综合征,ISS,男，7岁5月，因“个子矮小”就诊G2P2，足月产，出生体重3000g，出生时有窒息史出牙时间正常，智力及体力发育同正常同龄儿年生长速度不详父亲身高170cm，母亲身高157cm。余无异常,鉴别病例一,体格检查,W15.8kgP3,H101cmP3神志清，精神反应好，身材矮小，体型匀称阴茎长2.5cm，直径1.2cm，双侧睾丸容积2ml,相关实验室检查,血气、生化、血尿常规正常内分泌相关化验：HbA1C、甲功五项、Cor、ACTH正常骨龄相当于4岁左右垂体MRI：垂体高度3mmGH刺激试验：胰岛素+左旋多巴,患儿的病史特点诊断及诊断依据?,男，8岁3月，因“个子矮小”就诊G1P1，孕39周顺产，出生体重2200g，出生身长46cm生后一直较同龄儿矮小，GV不详,阴茎长2.5cm，直径1.2cm，双侧睾丸容积,2ml，阴毛TannerI期,鉴别病例二,相关实验室检查,血气、生化、血尿常规正常,内分泌相关化验：HbA1C、甲功五项、Cor、ACTH、IGF-1,、IGF-BP3均正常,骨龄相当于8岁左右垂体MRI：未见异常GH刺激试验：,SGA的特点,足月产体重1670克智力落后动手能力差,注：早产儿和SGA的区别早产儿指婴儿出生时胎龄的概念，指胎龄不足37周SGA是婴儿出生时体重、身高的概念,女，13岁3月，因“个子矮小，无月经初潮”就诊出生体重、出生身长无特殊,出牙时间正常，智力发育同正常同龄儿年生长速度不祥,父亲身高170cm，母亲身高155cm。余无异常,鉴别病例三,查体,W28.3kgP3,H125.6cmP3,神志清，精神反应好，身材矮小，体型匀,称,颈蹼、盾状胸、乳房TannerI期、肘外翻,相关实验室检查,血气、生化、血尿常规正常,内分泌相关化验：HbA1C、甲功五项、Cor、ACTH、IGF-1,、IGF-BP3均正常,骨龄相当于12.5岁左右垂体MRI：未见异常GH刺激试验：,还应做什么检查？,卵巢、子宫的B超：未见卵巢，原始幼稚子宫,染色体检查：45XO,诊断？,Turner综合征,临床特征：身材矮小(-2.5SDS以下)表现为与性腺发育不全有关的躯体异常：子宫幼稚型或发育不良、条索状卵巢、外阴部呈幼女型青春期延迟伴血浆促性腺激素水平升高青春期无第二性征出现，原发性或继发性闭经新生儿颈璞或先天性淋巴水肿多种躯体畸形染色体核型提示异常，常见如45X,45X/46XX,45X/47XXXTurner综合征的诊断应结合临床症状和染色体核型，而染色体核型是确诊的依据,A颈璞B肘外翻C足部淋巴水肿D盾形胸,D,男，9岁，发现身矮6年生长速率约4cm/年胃口可，无偏食挑食,父亲：身高160cm，15岁青春期发育；母亲：身高150cm，14岁月经初潮；外祖母身高140cm，两个姨妈身高均小于150cm，患儿舅舅153cm；祖母148cm，祖父168cm,鉴别病例四,体格检查,身高117.5cm，4cm/yr智力和性发育正常生长激素浓度正常体态大多匀称，少数有轻度不匀称X线可见管状骨改变，包括第5掌骨缩短、第5指(趾)骨缩短、手臂和肢体有不成比例短小,身高的测量时机：每天的同一时间身高的测量：3岁以下，量身长使用量床，仰卧位测量，测量时小儿头顶与头板接触，双耳在同一水平，双膝和下肢并拢紧贴底板，测量时测定板紧贴足跟和足底3岁以上者，量身高取正位测量，测量时枕部、臀部及双足跟均紧贴尺板，双足跟靠拢，两足尖成45度，稍收下颏，使耳屏上缘与眼眶下缘的连线平行于地面,年生长速率的计算除婴幼儿期外，一般以6个月-1年的生长数据评价计算公式：(目前身高-n个月前身高)12/n如：6个月前身高114cm，目前身高119cm，年生长速率(119-114)12/6=10cm/yr,母亲孕期情况（感染、妊高症、糖尿病、烟酒、药物、X-线等）胎龄、娩出方式（胎位）、出生情况（身长、体重、有无窒息、畸形等）出生后营养（喂养史）、发育（包括体力智力发育、牙齿萌出及换牙时间等）、疾病父母身高及青春期情况体格检查：注意比例是否匀称生长速度（一定要准确）、身高体重曲线,实验室常规检查,进行特殊检查的指征,身高低于正常参考值-2SD（或低于第3百分位数）骨龄低于实际年龄2岁以上者身高增长率在第25百分位（按骨龄计）以下者2岁：7cm/年4.5岁至青春期开始：5cm/年青春期：6cm/年临床有内分泌紊乱症状或畸形综合症表现者有慢性疾病史（肝、肾疾病）其他原因需进行垂体功能检查者,特殊检查项目,骨龄测定GH激发试验IGF-I、IGFBP3水平测定IGF-I生成试验：检测GH和IGF-1合成蛋白染色体核型分析鞍区MRI：蝶鞍容积大小，垂体前、后叶大小等其他激素：血ACTH、皮质醇、血糖、性激素、PRL,GH缺乏试验,原理：空腹时进行运动试验诱发低血糖状态，低血糖刺激GH释放操作流程：空腹4小时以上采血2ml后开始运动,先快走15分钟，接着快跑5分钟，一般心率达120140次/分以上时即可，再次采血2ml运动激发试验的评价：8090%正常儿童运动后GH峰值6ng/mlGH峰值5ng/ml提示GH缺乏,刺激试验药物:胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴(L-多巴)、吡啶斯的明及生长激素释放激素(GHRH,用于鉴别诊断）作用原理：抑制生长抑素释放：胰岛素、精氨酸促进GHRH释放激素：可乐定、左旋多巴两种不同作用方式的药物试验，如胰岛素和可乐定，或胰岛素和左旋多巴结果判断：只要有一项试验GH峰值10ng/ml，即排除GHD完全性GHD：GH峰值5ng/ml部分性GHD：59.9ng/ml,准备工作：受试者从晚12点起禁食、禁水。幼童在试验前一日睡前应加餐一次记录受试者的身高、体重，以便准确计算药物剂量为避免静脉穿刺对试验的影响，需提前留置静脉针头,染色体核型分析：矮身材女性均应做染色体核型分析Turner综合征的确诊依赖于染色体核型分析染色体核型分析：一般取外周血淋巴细胞检测若患者外周血淋巴细胞核型分析正常，但患儿出现难以解释的生长落后、性发育迟缓，临床高度怀疑Turner综合征，则有必要进行皮肤成纤维细胞的培养以排除嵌合体的情况,下丘脑、垂体的影像学检查一般矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性其他内分泌激素的检测：依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测(如：ACTH、促甲状腺素释放激素、促性腺激素释放激素),矮身材的定义中需注意同种族、同年龄、同性别矮身材的病因以下丘脑-垂体-GH-IGF轴分析为主，再以原发性和继发性分析矮身材病因实验室常规检查项目，如肝功能、甲状腺功能等，及其异常时提示的疾病矮身材特殊检查项目，如骨龄、GH释放激素试验，及其异常时提示的疾病,ISS治疗,是否需要治疗？如何治疗？,JClinEndocrinolMetab.2008Nov;93(11):4210-4217.,CPP的模拟诊疗,关于儿童性早熟,最常见青春发育异常启动年龄提前趋势引起关注近期公众热点近年儿童性早熟门诊量逐年递增学术界关注度上升CPP已达共识外周性性早熟仍存难度,性发育启动年龄提前女孩乳房发育0.4cm的卵泡5个，最大者0.6cm*0.6cm,性六项：FSH1.75mIU/mlLH2.16mIU/mlE27.96pg/nlT6.62ng/mlPRL8.91ng/mlP0.28ng/ml垂体MRI：未见异常,诊断：CPP是否需要治疗？如何治疗？,诊断性发育的界定年龄,中国,1011,性早熟的分类,确定中枢性或外周性性早熟（除临床特征外）基础性激素检测GnRH激发试验性腺B超：卵巢、子宫骨龄：判断骨成熟及PAH,诊断流程和辅助检查,基础性激素测定,LH基础值有筛查意义：LH0.1IU/L未中枢启动发育LH值3.05.0IU/L，确诊已有性腺轴发动基础值不能确诊GnRH激发试验性激素（E2、T）升高有辅助诊断意义-HCG、AFP应纳入基础筛查,CarelJC,EugsterEA,etal.Pediatrics.2009.123(4):e752-62.中枢性性早熟诊治指南.中华儿科杂志.2007.45(6):426-427,GnRH激发试验,原理：用GnRH刺激垂体Gn分泌释放方法：GnRH2.5-3.0g/kg(3.35.0IU/L、LH峰/FSH峰0.6简易法：以30、60单次激发值判断注意：LH/FSH鉴别骤进/缓进：比值大趋进展快；比值小趋进展慢FSH增高主(FSH/LH)单纯乳房早发育/CPP早期应注意随访,CarelJC,EugsterEA,etal.Pediatrics.2009.123(4):e752-62.中枢性性早熟诊治指南.中华儿科杂志.2007.45(6):426-427,Gn基础值与GnRH激发试验流程,女孩子宫卵巢B超单侧卵巢容积13ml可见多个4mm卵泡子宫3.44cm可见子宫内膜雌激素呈有意义升高单凭B超结果不能作为CPP诊断依据BAPAH的依据不能鉴别中枢与外周,诊断流程和辅助检查,性早熟病因学诊断中枢性性早熟-CT或MRI对象：确诊为CPP的所有男孩6岁以下发病的女孩性成熟迅速或有其他中枢病变,诊断流程和辅助检查,CarelJC,EugsterEA,etal.Pediatrics.2009.123(4):e752-62.,性早熟病因学诊断外周性性早熟-依据临床特征及初筛结果影像学检查：性腺、肾上腺、或其他已确诊外源性激素摄入-无需复杂检查,诊断流程和辅助检查,CPP的诊断是综合的，核心问题是必须符合为GnRH依赖性（血清Gn升高至青春期水平，性腺的发育增大），临床随访呈进行性有重要意义。,CPP的诊断,CPP的鉴别诊断,先天性肾上腺皮质增生症（CAH）McCune-Albright综合症（MAS）先天性甲状腺功能低下（甲低）单纯性乳房早发育其他：颅内肿瘤.,中枢性性早熟,鉴别诊断,外周性性早熟,GnRH激发试验,LH、FSH无反应,单纯性乳房早发育,GnRH激发试验,FSH明显升高，LH升高不明显，多数1,CPP对成年身高的影响,改善FAH的治疗目标,必须促进生长/成熟的正平衡实现2个“追赶”：CA对BAHA对BABA/CA1,治疗前须考虑的要素,生长速率（GV）身高年龄（HA）BA大小（超前程度）靶身高（THt）预测成年身高（PAH）动态观察青春发育（启动年龄、程度、进展速度）疗效预测患儿心理状态,GnRHa治疗,应用指征BABACA（2岁以上）11.5岁12.5岁PAH1BA/HA1性发育迅速BA/CA1,GnRHa治疗,慎用指征：改善成年身高疗效差始治BA11.5岁12.5岁遗传靶身高（THt）THt虽BACA但HABAPAH佳,GnRHa治疗,疗效判断第二性征GVPAHGnRHa剂量调整控制原则初始100ug/kg维持6080ug/kg根据GV变化.终身高获益大小相关的影响因素远期影响停药后性发育的恢复骨密度影响治疗副作用：过敏、.,提示：,GnRHa用于CPP具有良好疗效抑制BA增长明显改善PAH抑制第二性征发育GV明显受抑长程治疗才能有助于改善FAHFAH改善不尽如人意,矮身材的治疗-FDA批准的生长激素适应症,1985年儿童生长激素缺乏症（GHD）1993年慢性肾功能不全肾移植前1996年HIV感染相关性衰竭综合征1996年Turner综合征1997年成人GHD替代治疗2000年Prader-Willi综合征2001年小于胎龄儿（SGA）2003年特发性矮身材（ISS）2003年短肠综合征2006年SHOX基因缺陷单不伴生长激素缺乏的患儿,生长激素的治疗,国内可供选择的有短效制剂：GH粉剂、水剂，长效水剂，水剂的促生长效应较好剂量根据需要和观察到的疗效进行个体化调整GHD常用剂量：0.10.15IU/(kg.d)青春发育期GHD、Turner综合症、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿，剂量应为0.150.20IU/(kg.d)疗程疗程视需要而定，通常12年以上亦可根据疗效和家庭经济状况而定,生长激素与受体结合后刺激软骨细胞及成骨细胞分化、增殖，引起长骨线性增长,垂体分泌生长激素,作用于骨骺端软骨细胞,人体长高,生长激素是促进人体生长发育和调节代谢的关键蛋白质,生长激素作用机理,成人生长激素缺乏症,辅助生殖,生长激素还可应用于其他领域,粉剂和水剂制备工艺的区别,粉剂制备使用过程,水剂制备使用过程,冷冻干燥过程和使用时操作不当都易发生聚合反应，形成高分子蛋白，使生长激素的空间结构发生变化，导致抗体产生和蛋白质活性部分降低，影响用药安全性和疗效,活性更高，抗体零检出,1995年开始问世目前国际上共有3种水针剂产品优点：避免了冷冻、干燥、再溶解过程，保持了蛋白质的天然空间构象，产品活性更高，抗体零检出，临床安全性风险更小。使用更便利：直接使用，勿需再溶解，而且避免注射过程的二次污染,生长激素水针剂（Somatropin水剂）,*SFDA批准时间，余均为美国FDA批准上时间,中检所检测数据显示：水剂的比活性高于所有粉剂,rhGH水针剂的比活性较rhGH冻干粉剂的比活性明显高（p0.01）1,1、王亚敏、李湛军。中国生化药物杂志08年第6期,p0.01,临床数据表明rhGH水剂均不产生抗体,1.数据来自国外厂家的注册临床试验2.数据来自金赛PEG化长效II和III临床试验,rhGH粉剂无论是采用E.coli或小鼠C127体系技术，都会有抗体产生。多种粉剂产品也因抗体发生影响安全性而退市1。Nutropin和NutropinDepot（罗氏，2004年退市）；Saizen（雪兰诺，2013年退出中国市场）；Protropin（罗氏，2004年退市）；赛高路（科兴，2010年退市）国内外近千例临床研究数据显示：目前已上市的rhGH水剂均不产生抗体。,水剂使用更安全、更便利、剂量更精确,粉剂溶解过程中安瓿瓶的使用会带来玻璃碎屑的污染和安全性风险1,1、关于淘汰直颈安瓿等落后包装的决定中国医药管理局国药物字88第311号,长效rhGH已成为全球研发热点及趋势,2014年6月国际内分泌协会和美国内分泌年会联合会议（ICE/ENDO2014）上，三家公司分别报道了长效生长激素的II期临床的最新进展，预计到2020年，全球生长激素将全面进入长效时代,2019/12/1,用法：每周给药1次，皮下注射（上臂、大腿或腹部脐周）注射时间：每周固定同一时间，注射当天时间无限定剂量：用于促儿童生长的剂量因人而异，推荐剂量为0.2mg/kg/次,