糖尿病强化治疗的理念与临床实践.ppt

糖尿病强化治疗的理念与临床实践,降糖治疗中的共识与困惑,共识：长期高血糖、血糖波动是糖尿病并发症的主要原因保持血糖正常与稳定是防止糖尿病并发症的主要目标高血糖、低血糖与心血管事件密切相关困惑降糖的个体化降糖的手段和时机(糖尿病分期治疗与不同靶目标）降糖的目标值降糖的性价比,糖尿病的治疗目标,安全有效持久合理,糖尿病的治疗策略,稳定联合治疗综合治疗个体化,2型糖尿病病理生理治疗,治疗核心-保护B细胞功能基本原则：早期平稳控糖避免低血糖减少体重增加防治心血管并发症,2型糖尿病的核心病理生理及结局,大微血管并发症,肝糖生成增加肌肉葡萄糖摄取减少脂解增加,细胞功能障碍,高血糖/IGTHDL,小而致密LDL高血压内皮功能障碍/微蛋白尿低纤维蛋白溶解状态炎症,McFarlaneS,etal.JClinEndocrinolMetab2001;86:713718.LeiterLADiabetMed2005;22:9632008ADABantingLectureDeFronzo,细胞质量减少,胰岛素分泌减少,胰岛素原处理减退,胰岛素抵抗,糖尿病强化治疗的概念,强化认识：预防与治疗强化控糖：药物剂量与种类强化治疗：早期、中期、晚期、末期胰岛素强化：个人、医院，门诊、病房,为什么强化何时强化,Why:结果与结局蚊子与老虎个体化差异短痛与长痛利益与效益When:胰岛素分泌异常胰岛素功能衰竭,常见的胰岛素合成分泌特性,胰岛素合成缺陷胰岛素存储、释放缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌延迟胰岛素作用缺陷：受体前、受体后、传导胰岛素分泌影响因素：拮抗激素、炎症、应激、神经、免疫,2型DM的早期胰岛素治疗,血糖代谢异常风险呈连续性,到DM诊断的时间,-10,-5,0,5,10,15,眼、肾、神经系统并发症,？NASH,ED,认知功能下降等,冠心病、脑血管病、下肢血管病变,血糖高,IFG2215,年龄，吸烟状态，BMI，收缩压调整后的HR,50g血糖后2小时vs.冠心病死亡,BrunnerEJ,etal.DiabetesCare.2006;29:26-31.,住院早期血糖的良好控制能够改善患者的早期及远期预后,胰岛素治疗的利与弊,胰岛素治疗的必需性：控糖与能量的合成代谢胰岛素作用的多重性：脂肪、蛋白与碳水化合物胰岛素治疗的危险性：低血糖、血管增殖、细胞增殖、体重增加有理有节，胸有成竹,Whydobetacellsfail?,BodenG.ShulmanGI.EurJClinInvest.2002;32:14-23FinegoodDT.ToppB.DiabetesObesMetab.2001ButierPCetal.EndocrineReview.2008,持续性的血糖和FFA升高可导致胰岛素抵抗和损伤-cell功能这种损伤作用是由于氧化应激和内质网应激及炎症与淀粉样变所致.胰岛素的应用可降低血糖和游离脂肪酸而起到保护作用,LongtermCSII(30months)reducesinflammatorymarkers,NohYHetaiDMRR2008,亚洲糖尿病患者人群中表型和基因型的异质性,ChanJC和KongAPS，TextbookofDiabetes2010,比值比(95%CI),NgMCY等人，JCEM2010,ImplicationofGeneticVariantsNearTCF7L2,SLC30A8,HHEX,CDKAL1,CDKN2A/B,IGF2BP2,andFTOinType2DiabetesandObesityin6,719AsiansNgMCY等人，JCEM2010,ImplicationofGeneticVariantsNearNEGR1,SEC168,TMEM18,ETVSIDGKG,GNPDA2,LIN7CIBDNF,MTCH2,BCDIN3DIFAIM2,SH2B1,FTO,MC4R,andKCTD15withObesityandType2Diabetesin7705Chinese,日本110例瘦体形II型糖尿病患者中应用强化胰岛素治疗方案使微血管病变并发症减少70%,OhkuboY等人，DRCP1995,(月),糖尿病N=15,膀胱癌(Larsson,Diabetologia2006);N=16,前列腺癌(Kasper,CancerEpi2006);N=19,乳腺癌(Larsson,IntJcan,2007);N=20,子宫内膜癌(Friberg,Diabetologia2007);N=16,控制血糖，肿瘤和胰岛素抵抗,肿瘤的风险比,SoWY等人，DMRR2008YangXL等人，Diabetes2010,肥胖,糖尿病,肿瘤,肥胖和糖尿病对乳腺癌发生的影响,高胰岛素血症高糖血症高脂血症,营养IGF-1瘦素脂联素细胞因子炎症趋化因子糖尿病？,PhysicalinactivityDietaryRiskFactors,InsulinresistanceHyperinsulinemia,Diabetes,Cancer,Obesity,IGFsIGFBPs,?,?,?,Hyperglycemia,Death,Co-morbidityInfectionCKD/ESRDCHD/CHF,DelayedScreening,CancerTreatment,F.Brancati.JohnsHopkinsUniversity.withpermission,ConceptualFrameworkForObesity,Diabetes,Cancer,andMortality,糖尿病的治疗选择,-糖尿病的综合治疗一般治疗强化治疗单一口服药口服药联合口服药-胰岛素联合胰岛素(MDI;CSII)超强化治疗除严格控制血糖外还要严格控制血压、血脂、血黏度、高血凝状态等,Foxo1在糖代谢异常与肝脂肪沉积共同发病机制中的基础与临床研究,人体选择性肝脏胰岛素抵抗,胰岛素抵抗/代谢综合症肥胖（中心性）胰岛素抵抗/II型糖尿病血脂异常脂肪肝高血压多囊卵巢综合征（PCOS）黑棘皮病低脂联素低水平性激素结合球蛋白（SHBG）,InstituteofMetabolicScience,研究背景（一）,现状！多因素多系统,何时启动中间环节因果关系转归结局,困惑？,研究背景（二）,FoxO1主要功能是作为PI3K/Akt，在胰岛素信号传导中起着负调节作用。此外，Foxo1蛋白在胚胎发育、细胞周期调控、糖脂代谢和免疫调节等多种生物学过程中起调节作用近年研究证实Foxo1在糖脂代谢紊乱中起重要作用,尤其对于肝脏代谢的调节起关键作用。,ForkheadboxO1(Foxo1),胰岛素分泌,糖代谢,脂代谢,PEPCKG6Pase,IRS,ApoC3MTPSREBP,Foxo1对代谢的影响及其作用机制,Insulin,IRE,Phosp,代谢综合征,慢性炎性,研究内容,1,FoxO1与糖代谢,2,FoxO1与肝脂肪沉积,FoxO1与炎症,3,贝特类干预FoxO1作用,4,5,FoxO1与NAFLD,FoxO1上调对糖代谢的影响,生理状态下：禁食(CE)和进食(FH)条件下肝细胞FoxO1表达,ShenQuandDongHH.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434,A,Fastingbloodglucoselevels.B,Fastingplasmainsulinlevels.C,BloodglucoseprofilesduringGTT.D,AUCofbloodglucoseprofilesduringGTT.,FoxO1过表达对小鼠糖代谢的损伤,QuShen,HenryDongetal.Endocrinology2006,147(12):56415652,FoxO1过表达对肝脏糖异生的促进作用,肝脏糖异生相关激酶mRNAA:G6PaseB:PEPCKC:Foxo1D.HepaticnuclearproteinsofFoxO1,anti-GK,ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.,FoxO1下调对糖代谢的影响,FoxO1基因沉默对糖代谢的影响,ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.,Foxo1-256对db/db小鼠糖代谢的改善作用,ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.,Foxo1-256对db/db小鼠糖异生相关激酶的影响,ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.,研究内容,1,FoxO1与糖代谢,2,FoxO1与肝脂肪沉积,FoxO1与炎症,3,贝特类干预FoxO1作用,4,5,FoxO1与NAFLD,2,FoxO1过表达对小鼠肝脏脂代谢的影响,Endocrinology2006,147(12):56415652Quetal.FoxO1inHepaticMetabolism,Endocrinology2006,147(12):56415652Quetal.FoxO1inHepaticMetabolism,FoxO1过表达对肝脏脂代谢相关基因mRNA表达的影响,FoxO1转基因小鼠肝内脂肪沉积效应,ShenQuandDongHH.AberrantForkheadBoxO1FunctionIsAssociatedwithImpairedHepaticInsulinAction.Endocrinology.2006;147(12):5641-5652.,小结,FoxO1过度表达导致肝脏糖异生增加，肝糖元合成减少和肝脏脂肪沉积的加重。相反，FoxO1基因沉默，导致肝脏糖异生减少，胰岛素敏感性提高，糖代谢能力增强。肝脏FoxO1的过度表达上调了PGC-1、脂肪酸合酶、乙酰辅酶A羧化酶，增加了肝细胞内甘油三酯的合成，抑制了肝脏脂肪的分解。,研究内容,1,2,FoxO1与肝脂肪沉积,FoxO1与炎症,3,贝特类干预FoxO1作用,4,5,FoxO1与NAFLD,1,FoxO1与糖代谢,不同处理组小鼠FoxO1、IL-1表达,SuDM,QuShen,HenryDH,etal.Diabetes2009;58(11):2624-33.,LPS处理,软脂酸盐处理,db/db小鼠,SuDM,QuShen,HenryDH,etal.FoxO1linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1productioninMachrophagesDiabetes2009;58(11):2624-33.,LPS/软脂酸盐对胰岛素/FoxO1磷酸化的影响,SuDM,QuShen,HenryDH,etal.FoxO1linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1productioninMachrophagesDiabetes2009;58(11):2624-33.,FoxO1结合IL-1启动子中的IRE,FoxO1协同NF-Bp50亚单位刺激诱导Il-1生成,SuDM,QuShen,HenryDH,etal.FoxO1linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1productioninMachrophagesDiabetes2009;58(11):2624-33.,小结,SuDM,QuShen,HenryDH,etal.FoxO1linksinsulinresistancetoproinflamatorycytokineIL-1productioninMachrophagesDiabetes2009;58(11):2624-33.,研究内容,1,FoxO1与糖代谢,2,FoxO1与肝脂肪沉积,FoxO1与炎症,3,贝特类干预FoxO1作用,4,5,FoxO1与NAFLD,4,贝特类干预FoxO1作用,非诺贝特对高果糖饮食大鼠脂代谢的调节作用,ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434,ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434,非诺贝特对高果糖饮食大鼠肝脏脂肪含量的影响,ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434,非诺贝特拮抗FoxO1的促Apoc3表达作用,ShenQuandDongHH.PPAR-MediatestheHypolipidemicActionofFibratesbyAntagonizingFoxo1.Am.J.Physiol.Endocrin.Metabolism.2007,292:E421-E434,非诺贝特拮抗FoxO1与ApoC3启动子结合,小结,高果糖饮食诱导肝脏FoxO1高表达并促进了FoxO1与ApoC3启动子的特异性结合，诱导载脂蛋白ApoC3合成增加，促进甘油三酯的合成，最终导致肝脏脂肪沉积。传统降脂药非诺贝特能够通过结合并激活PPAR-，进而拮抗FoxO1诱导载脂蛋白ApoC3合成的作用，抑制肝脏中甘油三酯的生成。FoxO1是非诺贝特调节肝脏脂代谢的重要作用靶点。,研究内容,1,FoxO1与糖代谢,2,FoxO1与肝脂肪沉积,FoxO1与炎症,3,贝特类干预FoxO1作用,4,5,FoxO1与NAFLD,Foxo1与非酒精脂肪肝的临床研究,Luca研究证实在NAFLD患者存在肝脏胰岛素抵抗，且Foxo1的表达明显增多、蛋白活性增强，不易被磷酸化失活。Foxo1mRNA水平随肝脏病理改变严重程度而有显著差异，脂肪性肝炎患者的表达较之肝脂肪沉积患者高3.7倍，比正常患者高6.3倍。Foxo1蛋白水平表达在NAFLD和NASH患者较之正常人高，而在正常肝脏可以被磷酸化失活，在NASH患者却无法磷酸化且一直保持活性状态。,LucaValenti,RaffaelaRametta,PaolaDongiovanni,etal.IncreasedExpressionandActivityoftheTranscriptionFactorFOXO1inNonalcoholicSteatohepatitis.Diabetes,2008,57:13551362.,QingLiu,WenjunLi,ShengguangChen,ShenQu(Correspondant).DiabetesResearchandClinicalPractice.（Accepted）,NAFLD,NAFLD+T2DM+HL,NAFLD+T2DM,NAFLD+HL,NAFLD,Hepaticcharacterizesofselectivehepaticinsulinresistance:Aclinicalsub-entity?Probablyontherapyapproachaswell,QingLiu,WenjunLi,ShengguangChen,ShenQu(Correspondant).Hepaticcharacterizesofselectivehepaticinsulinresistance:Aclinicalsub-entity?Probablyontherapyapproachaswell.DiabetesResearchandClinicalPractice.（Accepted）,QingLiu,StigBengmard,ShenQu(Correspondant).Theroleofhepaticfataccumulationinpathogenesisofnon-alcoholicfattyliverdisese(NAFLD).LipidsinHealthandDisease2010,9:42,合并T2DM和/或高脂血症的NAFLD患者较单纯的NAFLD患者，有更为严重的脂代谢紊乱、肝脏损害、胰岛素分泌能力下降和胰岛素抵抗的发生。据此提出了肝脏选择性胰岛素抵抗的概念：肝脏脂肪沉积是高胰岛素血症在肝脏的表现形式；胰岛素抵抗是肝脂肪沉积和糖代谢异常的失代偿阶段。,QingLiu,StigBengmard,ShenQu(Correspondant).Theroleofhepaticfataccumulationinpathogenesisofnon-alcoholicfattyliverdisese(NAFLD).LipidsinHealthandDisease2010,9:42,NAFLD的发生是FoxO1过度表达导致高胰岛素血症，SREBP-1c敏感