肠促胰素与2型糖尿病.ppt

肠促胰素与2型糖尿病-从基础到临床,.,糖尿病为进展性疾病，特征表现为：细胞功能下降血糖控制恶化微血管并发症大血管并发症风险增加在控制血糖的治疗中，医生、患者将面临着：低血糖风险增加体重增加复杂的治疗方案自我监测的需求增加,2型糖尿病治疗面临的挑战,6.2%upperlimitofnormalrange,MedianHbA1c(%),Conventional*,Glibenclamide,Metformin,Insulin,UKPDS,6,7,8,9,Yearsfromrandomisation,2,4,6,8,10,0,7.5,8.5,6.5,Recommendedtreatmenttarget15mmol/L;ADAclinicalpracticerecommendations.UKPDS34,n=1704,UKPDS34.Lancet1998:352:85465;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):242743,体重增加,Glibenclamide(n=277),Yearsfromrandomisation,Insulin(n=409),Metformin(n=342),Conventionaltreatment(n=411);dietinitiallythensulphonylureas,insulinand/ormetforminifFPG15mmol/L,UKPDS:upto8kgin12years,ADOPT:upto4.8kgin5years,Weight(kg),Rosiglitazone,0.7(0.6to0.8)Metformin,-0.3(-0.4to-0.2)*Glibenclamide,-0.2(-0.3to0.0)*,Changeinweight(kg),0,1,5,0,3,6,9,12,8,7,6,4,3,2,UKPDS34.Lancet1998:352:85465.n=atbaseline;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):242743,低血糖,Hypoglycaemia,events/patient/year*,*Allsymptomatichypoglycaemicevents,15,*Patientsself-reporting(unconfirmed)hypoglycaemia,Riddleetal.DiabetesCare2003;26:3080;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355:242743,2型糖尿病的自然进展病史导致的结果是：逐步升级的治疗方法,2型糖尿病的进展过程:,HbA1c,FPG和PPG恶化,治疗加强伴随着体重增加及低血糖,Beta细胞功能下降,Incretin的治疗会改变这些状况吗？,何谓肠促胰素？,1979年肠促胰素被定义为是一类肠源性激素，包括胃肠道L细胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K细胞生成的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、胆囊收缩素(CCK)等。肠促胰素效应1986年Nauck等的研究显示口服葡萄糖对胰岛素的促泌作用明显高于静脉注射葡萄糖。促泌作用具有明显的葡萄糖依赖性。GLP-1促泌作用明显强于GIP。GLP-1还能发挥延迟胃排空、增加饱食感、从而减轻体重，对胰高血糖素也有葡萄糖依赖性抑制作用，GIP则无以上明显作用。,L-细胞(回肠),Proglucagon,GLP-17-37,GLP-17-36NH2,K细胞(空肠),ProGIP,GIP1-42,GLP-1=Glucagon-LikePeptide-1;GIP=Glucose-dependentInsulinotropicPeptideAdaptedfromDruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.,GLP-1和GIP是进餐后在肠道反应性合成和分泌的,人体的GLP-1具有多效性干预,大脑,胰岛素分泌(葡萄糖依赖),胰高血糖素分泌,胰岛素合成,细胞增殖细胞死亡,胰腺,神经保护食欲,胃肠道,减少动力延迟排空,心血管心脏保护SBP心功能降脂血管内皮功能减轻体重,肌肉脂肪组织葡萄糖摄取和储存,SlideNo10,患者使用后抗体增加的比例,Liraglutide:与人类GLP-1高度同源(95%),与人类GLP-1的氨基酸有97%同源,与人类GLP-1的氨基酸有53%同源,liraglutide抗体对疗效没有影响,Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092,人类GLP-1,Liraglutide,Exenatide,与受体结合后激活腺苷酸环化酶形成cAMP对细胞KATP通道的作用（关闭通道，提高细胞膜势，增加对葡萄糖的敏感性）释放细胞内储存的Ca2+增加可释放的胰岛素分泌囊泡数量,HolstJJ,etal.physiologicalreviews87：1409-1439，2007DoyleME,EganJM.Pharmacolther2007,增加细胞内的钙浓度可能加强胰岛素基因转录GLP-1增加胰岛素mRNA水平通过调节胰岛素转录通过稳定胰岛素mRNA增加PDX-1mRNA及蛋白水平,快速作用,慢速作用,GLP-1对B细胞的作用,Type2Diabetes,20,15,10,5,0,*P0.05NGTvstype2diabetes.Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.,PostprandialGLP-1LevelsAreDecreasedinIGTandType2Diabetes,0,60,120,180,240,Time(minutes),GLP-1(pmol/L),ImpairedGlucoseTolerance(IGT),NormalGlucoseTolerance(NGT),*,*,*,*,*,*,*,*,Meal,正常人和2型糖尿病患者静脉注射和口服葡萄糖后细胞的反应,正常人,2型糖尿病,p0.05,p0.05,p:NS,p:NS,nmol/lxmin/mmol/l,TronierBetal.DiabResClinPract1985;(Suppl1):568,2型糖尿病患者缺乏“肠促胰岛素作用”,胰岛素,GLP-1(Liraglutide)在体外刺激细胞增生,-GLP-1+GLP-1,GLP-1(ng/ml)0131030100300,BrdUpositivecells(%),治疗后胰岛素染色增强,体内试验中GLP-1刺激细胞生长,GLP-1使用2周可以完全预防8周大的ZDF大鼠发生糖尿病细胞的增生和体积趋于正常,GLP-1+-+-,人类细胞对GH和GLP-1(Liraglutide)的增生反应,胰岛素(绿色)BrdU(红色)胰岛素和BrdU,GLP-1抑制细胞因子介导的细胞凋亡,Apoptoticcellinterval,对照：2.7%凋亡细胞细胞因子介导的凋亡:19.8%GLP-1预防凋亡:3.9%,GLP-1对胰岛细胞的保护作用,增强胰岛素生物合成，刺激胰岛素基因转录，增加GLUT-2和葡糖激酶mRNA的表达，促进细胞增殖，抑制细胞凋亡，诱导胰岛新生，从而增加细胞数量。对抗LDL-c对细胞增殖的抑制作用。抑制IL-1诱导的细胞凋亡，促进细胞增殖。,在孤立的人胰岛GLP-1治疗抑制细胞凋亡,Vehicle,GLP-1,Farillaetal.Endocrinology2003;144:5149-58,Day1,Day3,Day5,FehseFetal.JClinEndocrinolMetab2005;90(11):5991-5997,ExenatidevsHealthy,ExenatidevsPlacebo,P=0.0002,P=0.0002,P=0.0029,Time(min),Insulinsecretion(pmol/kg/min),Mean(SE);N=25.,快速输入GLP-1可恢复一相胰岛素分泌（T2DM）,Insulin(pmol/L),Hyperglycaemicclamp(20mmol/L)plusarginine,Arginine,Visblletal.DiabeticMedicine2008;25;152-6.,胰岛素分泌能力增加到正常人的50%,VilsbllTetal.DiabetesCare2007;30(6):1608-1610,liraglutide改善细胞功能（单药治疗）,GLP-1治疗提高胰岛素敏感性,Zanderetal.Lancet2002;359:824-830,mgGlucoseperkgleanbodyweightperpmol/lInsulin,Week0,Week6,在肥胖的T2DM20例患者中进行高胰岛素正糖嵌夹试验,GLP-1对细胞的作用,GLP-1诱导的胰岛细胞扩增能力随年龄增长而减弱可提高的胰岛细胞对葡萄糖的敏感性及其分泌功能促进细胞的增殖和分化，减少其凋亡促进细胞的再生和修复，从而增加细胞的量,GLP-1对细胞作用小结,T2DM表现为胰岛素1相分泌消失细胞胰岛素量减少细胞凋亡增加在体外试验，动物模型及人类的研究中，均发现GLP-1对细胞具有多重阳性的有益作用GLP-1受体激动剂在临床单药使用及联合治疗中改善HOMA细胞功能减少胰岛素原/胰岛素改善1相及最大胰岛素分泌恢复细胞的敏感性,SlideNo26,Liraglutide迅速高效持久地降低HbA1c（单纯饮食控制者，单药治疗）,Mean2SE,Garberetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):LB3(LEAD3),加用liraglutide后血糖达到ADA标准的患者比例高(n=4000),Liraglutide1.8mg,Liraglutide1.2mg,%reachingADAtarget,SUcombinationLEAD1,MetformincombinationLEAD2,Met+TZDcombinationLEAD4,Met+SUcombinationLEAD5,MonotherapyLEAD3,*p0.0001*pparator;PatientsreachingHbA1cADAtargetsforoverallpopulation(LEAD4,5)add-ontodietandexercisefailureoruptohalfofmaximumdoseof1OAD(LEAD3);oradd-ontomonotherapy(LEAD2,1).,Glimepiride,Rosiglitazone,Glargine,SlideNo27,DataoriginallypresentedasMarreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A150(LEAD2);Garberetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):LB3(LEAD3);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5);26-weekstudies(LEAD3=52weeks).,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Placebo,降糖效果与基础胰岛素相当,0,1,2,糖化血红蛋白降幅,1.1%1.3%,LEAD-5研究比较了MET+GLIM基础上加用利拉鲁肽与加用甘精胰岛素的疗效,Glargine,Liralutide,GLP-1降低血糖的作用及地位,ADA/EASD共识（2008年）将列入糖尿病治疗路线图中，作为二甲双胍治疗不达标患者的后续治疗之一，尤其是对于须尽量避免低血糖发生的糖尿病患者（有心血管病史或有高心血管疾病风险）。肥胖或因既往降糖治疗体重增加过多而影响后续治疗的患者。ICU中重症或手术、创伤造成血糖波动非常大，不易平稳控制的患者。,葡萄糖浓度依赖性降糖的支点,GLP-1的胰岛素促泌作用,胰高血糖素的升糖作用,5mmol/L,GLP-1可良好控制血糖、减轻体重,体重变化(kg),p=0.013absolutevalues,p=0.16changeinweight,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,GLP-1,Saline,8h血糖(GLP-1组),体重,持续皮下输注GLP-1或盐水6周,血糖(mmol/L),0,5,10,15,20,25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,注射后（小时）,0周,1周GLP-1,6周GLP-1,90,0,180,270,血糖(mg/dL),360,450,Zanderetal.Lancet2002;359:82430,T2DM(n=20)观察6周,体脂变化DEXAscan,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,Changeinbodyfat,kg(%),86%ofweightlosswasfattissue(liraglutide1.8mg),Liraglutide1.2mg+met,Glimepiride+met,-1.6*(-1.1%*),-2.4*(-1.2%*),+1.1kg(+0.4%),Liraglutide1.8mg+met,腹部vs.皮下脂肪CTscan,-25,-20,-15,5,0,5,10,-10,腹部,皮下,Changeinpercentagefat(%),-17.1,-16.4,-4.8,-7.8*,-8.5*,+3.4,SlideNo32,DataaremeanSEM;*p0.05vs.glim+met;n=160.LEAD2substudy,originallypresentedasJendle