肝硬化的抗病毒治疗.ppt

慢性乙肝肝硬化的抗病毒治疗吉林省肝胆病医院,HBVDNA,HBsAg+HBeAg+AntiHc+,HBsAg+HBeAg-AntiHc+,前C区变异病情加重慢性化,病毒复制,传染性强,慢性乙肝的自然病程,FattovichetalGastroenterology2004;127:S35-50Torresietal.Gastroenterology.2000;118:S83-S103.Fattovichetal.Hepatology.1995;21:77-82.Perrilloetal.Hepatology.2001;33:424-432.,慢性感染,肝硬化,死亡,肝衰竭,肝癌,肝移植,急性发作,15%-40%的慢性乙肝患者会出现疾病进展,F0-J018609/05,B-3,慢性乙肝是中国肝硬化发生的最主要原因,慢性乙肝酒精性肝病慢性丙肝自身免疫性肝炎遗传性肝脏疾病非酒精性脂性肝炎(NASH)胆管闭锁、药物、毒素和其他感染性疾病,新肝脏病学主编权启镇山东科学技术出版社2002年,研究国家/地区样本量随访每年转化率n(年)*(%),FattovichG19911意大利1055.55.9Liaw19882台湾6842.92.1Huo20003台湾5165.72.4,慢性乙型肝炎进展至肝硬化的比例,1.FattovichG,etal.Gut1991;32:294-2982.LiawYFetal.Hepatology,1988,8:493-4963.HuoetalEurJGastroenterolHepatol.2000Jun;12(6):687-93.,*平均随访年数,肝硬化疾病进展,代偿肝硬化,肝细胞癌,死亡,失代偿肝硬化,5年病死率14-20%1,5年病死率70-86%1,每年发生率3%1,1.中国慢性乙肝防治指南20052.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25,每年发生率2-8%2,1、Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5,肝硬化的结局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率),R.E.V.E.A.L研究:慢性乙肝肝硬化发生与血清HBVDNA水平密切相关,随访年数,肝硬化累积发生率(%受试者),BaselineHBVDNAlevel,copies/ml,Logranktestoftrendp0.001,106(n=602)105106(n=333)104105(n=628)300104(n=1,150)300(n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582),IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.,相关风险系数(95%CI),9.8(6.7-14.4),5.9(3.9-9.0),2.5(1.6-3.8),1.4(0.9-2.2),1.0(reference),R.E.V.E.A.L研究:随着HBV载量升高肝硬化发生率增加,IloejeUetalGastroenterology2006;130:678686,#,300106,HBVDNAcopies/mL,#,105106,所有分析患者人群(n=3,582),#,肝硬化调整后相对危险度(95%CI),R.E.V.E.A.L研究:高病毒载量是发生肝硬化独立危险因子,*Coxproportionalhazardsregressionanalysis.RiskrelativetoHBVDNA300copies/mL.Relativeriskadjustedforage,gender,cigarettesmoking,alcoholconsumption.,#p0.001,#,#,HBeAg(+),正常ALT患者人群(n=2,923),#,300106,HBVDNAcopies/mL,105106,6.6,5.6,2.5,1.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,#p0.001,6.5,5.6,2.5,1.4,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,IloejeCH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.,影响肝硬化恶化的因素,HBVDNA载量年龄肝功能：白蛋白、胆红素、ALT反复增高门静脉高压：血小板、脾肿大,RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-66,基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间（年）,低HBVDNA(+)1.6x103105copies/mLRR=1.5(0.212.1),HBVDNA(-)1.6x103c/mL,高HBVDNA(+)105copies/mLRR=15.2*(2.1109.8),ChenG,etal.J.ofAmericanGastroenterology2006;101:1797-1803,*ptrend0.001,HBV病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素,基线时HBVDNA阳性患者5年肝硬化失代偿发生相对危险性比HBVDNA阴性患者高4.05倍。,FattovichGetal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95,基线时HBVDNA阳性患者5年死亡相对危险性比HBVDNA阴性患者高5.9倍。,FattovichGetal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95,HBV病毒载量是肝硬化进展最重要的危险因素,MahmoodSetal.LiverInternational,2005;25:220-5,一项对肝硬化患者随访7年的研究显示：HBVDNA水平是乙肝肝硬化患者发生肝癌唯一的预测因子,乙肝治疗的目标,Liawetal.APASL指南1“很明确，持续抑制病毒是减少或防止肝脏损伤和疾病进展的关键。”中国乙肝防治指南2“慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，防止肝脏疾病进展从而改善生活质量和延长存活时间”AnnaLok3乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制,1.LiawY-F,etal.JGastroenterolHepatol.2005;25:472-89.2.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：3483573.LokA.ViralHepatitisSummit.24-26August2006,Cleveland,Ohio,USA,代偿期肝硬化患者治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。失代偿期肝硬化患者治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。,肝硬化的治疗目标,慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348357,肝硬化的治疗指征,代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBVDNA105拷贝/ml，ALT正常或升高。HBeAg(-)：HBVDNA104拷贝/ml，ALT正常或升高。失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBVDNA阳性，ALT正常或升高。,慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348357,代偿期肝硬化:核苷类药物长期治疗，干扰素慎用；失代偿期肝硬化：拉米夫定，或加用其它核苷类药物，不可轻易停药，干扰素禁用；,肝硬化抗病毒药物治疗,慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348357,最新美国消化协会乙肝治疗规范肝硬化患者治疗,Keeffe.CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;Vol.4(8):936,2007AASLD指南乙肝肝硬化患者治疗,LokASF,McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-539,Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-31.,患者比例（%）,安慰剂(n=215),拉米夫定(n=436),17.7%,8.8%,7.4%,7.8%,3.4%,3.9%,0,10,20,30,临床终点,ChildPugh增加,肝细胞性肝癌,长期抗病毒治疗肝硬化可延缓疾病进程、减少HCC发生,P=0.001,P=0.02,P=0.047,拉米夫定治疗肝硬化，耐药的形成抵消了部分临床益处,Liawetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.,长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响,DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-9,时序检验P=0.001,无疾病生存率,维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者,N=59,拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加,阿德福韦1,3(N236T/A181V),拉米夫定2*(M204V/I),0%,3%,11%,18%,24%,42%,53%,70%,0,20,40,60,80,100,Year1,Year2,Year3,Year4,出现耐药患者比例%,28%,Year5,*Year5datanotavailablefromthisstudy,Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492,博路定:慢性乙肝肝硬化抗病毒治疗新选择,博路定强效快速抑制病毒复制，治疗慢性乙肝核苷初治患者4年耐药300倍更强活性)LVDR耐药株:ETVEC50=29nM(活性较其它核苷类药物更强),在细胞培养中比较核苷类药物对HBV的EC50,BMSdataonfile,博路定治疗核苷初治患者达到300拷贝/mL,博路定治疗2-3年:核苷初治患者达到HBVDNA不可测,CumulativeevaluationofETV-treatedpatientsw/PCRmeasurementsontreatment,%Patientsw/HBVDNA90%,2年91%3年94%,E.A.R.L.Y研究：恩替卡韦和阿德福韦治疗核苷初治HBeAg阳性患者,300,300103,103104,104105,105,ETVWeek12,HBVDNA,copies/mL,ETVWeek24,ADVWeek12,ADVWeek24,(n=33),(n=32),45%,21%,24%,0%,13%,19%,19%,50%,66%,3%,9%,13%,12%,15%,24%,30%,18%,3%,6%,9%,LeungN,et.al.AASLD2006Abstract982,博路定治疗慢性乙肝患者96周优于拉米夫定,JGastroenterolHepatol2006;21(Suppl2):abstract52JHepatol2006;44(Suppl2):abstract45,拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率,Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.Hepatology2005;42:754A.Colonnoetal.Hepatology2005;42:573A574A.,核苷初治患者1年(n=679)2年(n=310)3年(n=152)4年（n=120）,因耐药引起的突破,1%,LVDr耐药置换是发生ETVr病毒学反弹的必要条件ETVr主要置换在RT位点T184,S202和M250，仅出现在有LVDr置换的病毒中ETVr主要置换可以被LVD治疗选择出来，并证实基线时LVD失效患者中有6%出现,博路定:目前治疗初治患者耐药发生最低的核苷类药物,博路定III期临床研究肝硬化患者*亚组分析,ChangTT，APASL2006,*肝硬化定义为基线Knodell纤维化评分=4,基线(肝活检),48周(肝活检),LVD100mg(N=9),ETV1.0mg(N=14),LVD100mg(N=28),ETV0.5mg(N=19),ETV0.5mg(N=25),LVD100mg(N=27),肝硬化患者基线特征,9.4,8.9,9.2,9.4,9.6,9.8,Knodell炎症坏死平均分均值,106.3,137.1,138.8,139.4,170.0,203.9,平均ALTU/L,9.99,8.89,8