放射性药品质量控制.pdf

中国食品药品检定研究院中国食品药品检定研究院 National Institutes for Food and Drug Control 放射性药品质量控制放射性药品质量控制 中国食品药品检定研究院 抗肿瘤与放射性药品室 姚静 2016年5月12日 National Institutes for Food and Drug Control 一、放射性药品的定义和分类 二、放射性药品的特点 三、放射性药品的质量标准 四、放射性药品的质量控制与保证 五、即时标记药品和正电子类药品的生产情况 六、医疗机构正电子放射性药品备案情况 内内容容 National Institutes for Food and Drug Control 一、放射性药品的定义和分类一、放射性药品的定义和分类 定义：定义： 是指用于临床诊断或者治疗的放射性核素制剂或者其标 记药物。放射性药品管理办法放射性药品管理办法国务院令第国务院令第2525号号 系指含一种或几种放射性核素供医学诊断或治疗用的药 品。 中国药典中国药典20152015年版四部年版四部14011401 根据卫生部“关于贯彻执行卫生部“关于贯彻执行放射性药品管理办法放射性药品管理办法的的 通知”通知”（卫药字（89）第11号），放射性药品包括：裂 变制品、堆照制品、加速器制品、放射性同位素发生器 及其配套药盒、放射免疫分析药盒等。 National Institutes for Food and Drug Control 放射性药品放射性药品 诊断用诊断用 放射性药品放射性药品 体外放射免体外放射免 疫分析药盒疫分析药盒 放射免疫分 析药盒 免疫放射分 析药盒 放射受体分 析药盒 体内诊断用体内诊断用 放射性药品放射性药品 显像用放射显像用放射 性药品性药品 PETPET显像剂显像剂 SPECTSPECT显像显像 剂剂 多模式显像多模式显像 剂剂 功能测定用 放射性药品 治疗用治疗用 放射性药品放射性药品 一、放射性药品的定义和分类一、放射性药品的定义和分类 分类分类 National Institutes for Food and Drug Control 5 一、放射性药品的定义和分类 二、放射性药品的特点二、放射性药品的特点 三、放射性药品的质量标准 四、放射性药品的质量控制与保证 五、即时标记药品和正电子类药品的生产情况 六、医疗机构正电子放射性药品备案情况 内内容容 National Institutes for Food and Drug Control 二、放射性药品的特点二、放射性药品的特点 1 1、具有放射性、具有放射性 符合辐射安全相关要求 2 2、放射性核素发出的射线发挥作用、放射性核素发出的射线发挥作用 用药剂量通常以放射性活度计，而非化学含量或生物效价 3 3、放射性核素的不断衰变、放射性核素的不断衰变 记录放射性活（浓）度时，应记录相应的时间 4 4、所含化学量一般很小、所含化学量一般很小 放射性核素一般是ng级,而被标记物也通常是mg或g级 National Institutes for Food and Drug Control 二、放射性药品的特点二、放射性药品的特点 5 5、有效期一般很短、有效期一般很短 一般只有数分钟至数十天（14C和99Tc除外） 6 6、短半衰期放射性药品制备的特点、短半衰期放射性药品制备的特点 临床使用前由临床使用医疗机构或附近放射性药品生产企 业制备，批量一般很小，1批只有数毫升，仅供数人或1人 使用。 7 7、质量控制的特殊性要求、质量控制的特殊性要求 质量检验需要及时快速，短半衰期放射性药品，在完成所 有质量控制项目之前，就得发放使用，因此，放射性药品 生产全过程控制和质量管理生产全过程控制和质量管理显得尤其重要。 National Institutes for Food and Drug Control 8 一、放射性药品的定义和分类 二、放射性药品的特点 三、放射性药品的质量标准三、放射性药品的质量标准 四、放射性药品的质量控制与保证 五、即时标记药品和正电子类药品的委托生产情况 六、医疗机构正电子放射性药品备案情况 内内容容 National Institutes for Food and Drug Control 质量标准是由检验项目、相关的分析方法、适当的限度和范检验项目、相关的分析方法、适当的限度和范 围围或者检查项描述的其它要求组成 质量标准是设计确保产品质量和一致性确保产品质量和一致性的总体控制战略的一 部分 科学、准确构建质量标准是 - 保证产品质量稳定、可靠的“基准线” - 研发团队“基础研究和技术应用”领先的综合体现和重现 - 推动药品科学监管的“基本点” - 公众用药安全的“防护墙” 三、放射性药品的质量标准三、放射性药品的质量标准 National Institutes for Food and Drug Control 药品质量标准药品质量标准 国家药品国家药品 标准标准 中国药典中国药典 局颁标准局颁标准 企业企业/ /医疗机医疗机 构药品标准构药品标准 三、放射性药品的质量标准三、放射性药品的质量标准 National Institutes for Food and Drug Control 国内外放射性药品药典标准国内外放射性药品药典标准 中国药典中国药典20152015版版 收载30种，其中，24种为放射性药品制剂（含99mTc10种，含 131I和32P各3种，含51Cr、67Ga、89Sr、125I、133Xe、153Sm和 201Tl 各1种），6种为非放射性配套药盒。 USP38USP38 收载67种放射性药品制剂标准。 EP8.0 EP8.0 收载70种放射性药品制剂标准。 三、放射性药品的质量标准三、放射性药品的质量标准 National Institutes for Food and Drug Control 质量标准的一般构成质量标准的一般构成 三、放射性药品的质量标准三、放射性药品的质量标准 普药普药放药放药 性状性状性状性状 鉴别鉴别鉴别鉴别 检查检查检查检查 含量测定含量测定放射化学纯度放射化学纯度 放射性核纯度放射性核纯度 放射性活度放射性活度/ /浓度浓度 比活度比活度 National Institutes for Food and Drug Control 有效成分的化学形式鉴别有效成分的化学形式鉴别系利用一般的理化方法，确证 放射性核素以所需要的化学形式存在。 一般通过在相同条件下测定样品和稳定性同位素标准物 质的比移值或保留时间；如果标准物质难以获得，可以通 过多次实验，确定一个比移值的范围。 三、放射性药品的质量标准三、放射性药品的质量标准 5.682 6.338 5.675 5.917 National Institutes for Food and Drug Control 1 4 一、放射性药品的定义和分类 二、放射性药品的特点 三、放射性药品的质量标准 四、放射性药品的质量控制与保证四、放射性药品的质量控制与保证 五、即时标记药品和正电子类药品的委托生产情况 六、医疗机构正电子放射性药品备案情况 内内容容 National Institutes for Food and Drug Control 15 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法（主 席令第45号）2001年12月1日起施 行 中华人民共和国放射性污染防治中华人民共和国放射性污染防治 法法（主席令第6号）2003年10月1 日起施行 放射性药品管理办法放射性药品管理办法（国务院第 25号令）1989年1月13日 放射性同位素与射线装置安全和放射性同位素与射线装置安全和 防护条例防护条例（国务院令第449号） 正电子类放射性药品质量控制指正电子类放射性药品质量控制指 导原则导原则 国食药监安2004324号 放射性物品运输安全管理条例放射性物品运输安全管理条例（ 国务院令第562号） 锝锝 99m 99mTc Tc放射性药品质量控制指放射性药品质量控制指 导原则导原则国食药监安2004190号 医疗机构制备正电子类放射性药医疗机构制备正电子类放射性药 品管理规定品管理规定 国食药监安20064号 四、放射性药品的质量控制与质量保证四、放射性药品的质量控制与质量保证 1 1、与放射性药品质量控制（质量检验）相关的法律法规、与放射性药品质量控制（质量检验）相关的法律法规 National Institutes for Food and Drug Control （主席令第45号） 2001年12月1日起施行 第一章 总则 第二章药品生产企业管理 第三章药品经营企业管理 第四章医疗机构的药剂管理 第五章药品管理 第六章药品包装的管理 第七章药品价格和广告的管理 第八章药品监督 第九章法律责任 第十章附则 （1）中华人民共和国药品管理法）中华人民共和国药品管理法 National Institutes for Food and Drug Control （国务院第25号令） 1989年1月13日 第一章 总则 第二章 放射性新药的研制、 临床研究和审批 第三章 放射性药品的生产、 经营和进出口 第四章 放射性药品的包装 和运输 第五章 放射性药品的使用 第六章 放射性药品标准和 检验 第七章 附则 （2 2）放射性药品管理办法）放射性药品管理办法 National Institutes for Food and Drug Control 国食药监安2004324号 回旋加速器制备 （3 3）正电子类放射性药品质量控制指导原则正电子类放射性药品质量控制指导原则 National Institutes for Food and Drug Control （4 4）锝）锝 99m 99mTc Tc放射性药品质量控制指导原则放射性药品质量控制指导原则 国食药监安 2004190号 National Institutes for Food and Drug Control 正电子类放射性药品质量控制指导正电子类放射性药品质量控制指导 原则原则国食药监安国食药监安2004324号号 锝锝99mTc放射性药品质量控制指导原则放射性药品质量控制指导原则 国食药监安国食药监安2004190号号 每批药品使用前应检查的项目每批药品使用前应检查的项目发货或使用前必须进行检验的质量控制发货或使用前必须进行检验的质量控制 项目项目 1、性状 2、pH值 3、放射化学纯度 4、放射性活度或浓度 性状， pH值， 放射化学纯度， 放射性活度， 颗粒大小 追溯性检验项目追溯性检验项目 核纯度 细菌内毒素 无菌 残留溶剂等 核纯度 细菌内毒素 无菌 生物分布等 追溯性检验要求追溯性检验要求 连续六批样品检验合格后，可定期 进行抽验，但至少一个月进行一次至少一个月进行一次 全检全检。 连续六批样品检验合格后，可定期检验， 间隔时间应视检验结果规定。间隔时间应视检验结果规定。 1、连续6批的检验记录 2、制定定期抽验的操作规范 3、按照规范定期进行检验的 原始记录（包括自行检验或 委托检验的检验报告） National Institutes for Food and Drug Control 正电子类放射性药品质量控制指导正电子类放射性药品质量控制指导 原则原则国食药监安国食药监安2004324号号 锝锝99mTc放射性药品质量控制指导放射性药品质量控制指导 原则原则国食药监安国食药监安2004190号号 检验结果检验结果 如有一项不符合标准规定的，应应 立即停止制备和使用立即停止制备和使用。待查明原 因、合理解决、并经过三批成品 验证符合规定后，方可继续制备。 已用于临床的，应对患者进行跟 踪随访，采取必要的措施；如发 生严重不良反应的按规定向当地 药品监督管理部门和卫生行政部 门报告。 如有项目不符合标准规定的，应立应立 即停止该批的制备、发货和使用即停止该批的制备、发货和使用， 并检查原因。 已用于临床的，应对患者进行跟踪 随访，采取必要的预防措施；并向 当地药品监督管理部门和卫生行政 主管部门报告。 1、有无OOS 2、有无按照OOS的处理记录 National Institutes for Food and Drug Control 正电子类放射性药品质量控制指导正电子类放射性药品质量控制指导 原则原则国食药监安国食药监安2004324号号 锝锝99mTc放射性药品质量控制指导放射性药品质量控制指导 原则原则国食药监安国食药监安2004190号号 质量保证措施质量保证措施 制备正电子类放射性药品的生 产企业和医疗机构，应具备制 备和检验正电子类放射性药品 相适应的场所、仪器和设备。 仪器设备应定期校验，确保状 态正常，并有仪器设备操作和 校验规程、使用和维修记录。 制备和检验锝放射性药品的生产 企业和医疗机构，应具备相适应 的环境、仪器和设备。仪器设备 应定期校验，确保状态正常，并 有仪器设备操作和校验规程、使 用记录、维修记录。 质量控制人员应经中国药品生 物制品检定所或国家食品药品 监督管理局授权的机构有关放 射性药品检验知识的培训，取 得培训合格证书。 同左 National Institutes for Food and Drug Control 正电子类放射性药品质量控制指导正电子类放射性药品质量控制指导 原则原则国食药监安国食药监安2004324号号 锝锝99mTc放射性药品质量控制指导放射性药品质量控制指导 原则原则国食药监安国食药监安2004190号号 质量保证措施质量保证措施 应定期对操作规程和控制工艺流 程的计算机软件进行验证，一年 至少验证一次。如变更操作规程 或计算机软件，应进行重新验证， 并对至少连续制备的三批成品进 行检验，结果符合质量标准规定 时，方可用于正电子类放射性药 品的制备。 医疗机构首次制备的正电子类放 射性药品用于临床前，需连续制 备三批样品经过中国药品生物制 品检定所或国家食品药品监督管 理局授权的药品检验机构检验， 检验结果符合规定后，方可进入 临床应用。 新购进的钼-锝发生器，应进行连 续6批以上全检，合格后，细菌内 毒素和无菌检验可定期进行，但至 少每月一次全检；注射用配套药盒 批号更换时应对首批制备的含锝 99mTc放射性药品进行验证性全 检。 长时间不生产，长时间不生产， 再生产时？再生产时？ National Institutes for Food and Drug Control 国食药监安国食药监安2006420064号号 第七条,医疗机构应按照正电子类放射性药品质量控制指导原则（附 件6）国食药监安2004324号进行质量检验,检验合格的方可在临床使 用。 第十八条，中国药品生物制品检定所负责全国医疗机构制备正电子类放 射性药品质量标准复核及技术检验工作；国家食品药品监督管理局授权 的药品检验所承担辖区内医疗机构制备正电子类放射性药品的技术检验 工作。 附件3 医疗机构制备正电子类放射性药品备案申请资料 8. 质量标准（如尚未有国家药品标准，制备该品种的医疗机构应起草质量标准（如尚未有国家药品标准，制备该品种的医疗机构应起草 质量标准并附起草说明，并经中国药品生物制品检定所复核）质量标准并附起草说明，并经中国药品生物制品检定所复核）； 10. 中国药品生物制品检定所或国家食品药品监督管理局授权的药品检 验所对连续制备的三批样品的检验报告书。 （5 5）医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定）医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定 National Institutes for Food and Drug Control 放射性药品监督检验放射性药品监督检验 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 （主席令第45号）2001年12月1日起施行 四、放射性药品的质量控制与质量保证四、放射性药品的质量控制与质量保证 National Institutes for Food and Drug Control 中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例 （国务院令第360号）2002年9月15日起施行 药监部门定期公告抽验药监部门定期公告抽验结果结果 国家药品评价抽验中检院食品药品技术监督所承担的组织工作。 四、放射性药品的质量控制与质量保证四、放射性药品的质量控制与质量保证 National Institutes for Food and Drug Control 放射性药品管理办法放射性药品管理办法（国务院第25号令） 1989年1月13日 / 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 年月日第六届全国人民代表大会常务 委员会第七次会议通过，19851985年年7 7月月1 1日起施行。日起施行。 新的中华人民共和国药品管理法实施条例新的中华人民共和国药品管理法实施条例 （国务院令第360号） 2002年9月15日起施行。 四、放射性药品的质量控制与质量保证四、放射性药品的质量控制与质量保证 National Institutes for Food and Drug Control 放射性药品管理办法征求意见稿 在监督管理的章节中增加 四、放射性药品的质量控制与质量保证四、放射性药品的质量控制与质量保证 National Institutes for Food and Drug Control 氟氟18 18F F脱氧葡糖注射液 脱氧葡糖注射液 非放射性载体制备：2-三氟甲基磺酰基- -D甘露糖 放射性核素的制备： 氧-18水(p,n)18F 放射性标记： 18F与载体的亲核反应。 O CH2OAc AcO AcO OTf AcO O AcO OAc 18F AcO CH2OAc O HO OH 18F HO CH2OH 亲核取代 水解 注射液 纯化 2 2、生产过程的质量控制、生产过程的质量控制 National Institutes for Food and Drug Control 2 2、生产过程的质量控制、生产过程的质量控制 空白对照（丙酮、乙醇、乙腈） 样品1样品2 National Institutes for Food and Drug Control 3 1 3 3、终产品的质量控制、终产品的质量控制 杂质杂质1 杂质杂质2 原点原点 前沿前沿 主成分主成分 杂质杂质1 杂质杂质2 主成分主成分 杂质杂质1 USP36USP36- -NF31NF31标准标准W W修订修订标准标准 系统一系统一 系统二系统二 主成分主成分 杂质杂质1 杂质杂质2 主成分主成分 杂质杂质2 极性较极性较强强 的展开剂的展开剂 极性较极性较弱弱 的展开剂的展开剂 展开时间展开时间60分钟分钟 展开时间展开时间15分钟分钟展开时间展开时间5分钟分钟 10cm Rf： 0.6 Rf： 0.450.75 National Institutes for Food and Drug Control 4 4、与、与GMPGMP相适应的质量控制与质量保证相适应的质量控制与质量保证 总则 第二节质量保证 第三节质量控制 第四节质量风险管理 National Institutes for Food and Drug Control 第十章质量控制与质量保证 第一节质量控制实验室管理 第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品 性质和生产规模相适应。 第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专 业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且经过与所从事的检验操作相关的实践培训且 通过考核通过考核。 第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的 工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。 4 4、与、与GMPGMP相适应的质量控制与质量保证相适应的质量控制与质量保证 National Institutes for Food and Drug Control 第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合 下列要求： （一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件： 1.质量标准； 2.取样操作规程和记录； 3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）； 4.检验报告或证书； 5.必要的环境监测操作规程、记录和报告； 6.必要的检验方法验证报告和记录； 7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。 4 4、与、与GMPGMP相适应的质量控制与质量保证相适应的质量控制与质量保证 National Institutes for Food and Drug Control 第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标 都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。 第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用 于产品稳定性考察的样品不属于留样。 留样应当至少符合以下要求： （一）应当按照操作规程对留样进行管理； （二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品； （三）成品的留样：特殊性特殊性 1.每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一 件最小市售包装的成品； 2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式 的，可采用模拟包装； 3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无完成两次全检（无 菌检查和热原检查等除外）菌检查和热原检查等除外）； 4.如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如 有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施； 4 4、与、与GMPGMP相适应的质量控制与质量保证相适应的质量控制与质量保证 National Institutes for Food and Drug Control 第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求： （一）标准品或对照品应当按照规定贮存和使用标准品或对照品应当按照规定贮存和使用； （二）标准品或对照品应当有适当的标识，内容至少包括名称、批号、制 备日期（如有）、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存 条件； （三）企业如需自制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或对照品 的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作 标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期， 还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内 保持稳定。标化的过程和结果应当有相应的记录。 4 4、与、与GMPGMP相适应的质量控制与质量保证相适应的质量控制与质量保证 National Institutes for Food and Drug Control 第二节物料和产品放行 第二百二十八条应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确 批准放行的标准、职责，并有相应的记录。 第二百二十九条物料的放行应当至少符合以下要求： （一）物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装 完整性和密封性的检查情况和检验结果；完整性和密封性的检查情况和检验结果； （二）物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他 决定； （三）物料应当由指定人员签名批准放行。 4 4、与、与GMPGMP相适应的质量控制与质量保证相适应的质量控制与质量保证 National Institutes for Food and Drug Control 第四节变更控制 第五节偏差处理 第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行 生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产 生。 第六节纠正措施和预防措施 4 4、与、与GMPGMP相适应的质量控制与质量保证相适应的质量控制与质量保证 National Institutes for Food and Drug Control 第七节供应商的评估和批 第八节产品质量回顾分析 第九节投诉与不良反应报告 4 4、与、与GMPGMP相适应的质量控制与质量保证相适应的质量控制与质量保证 National Institutes for Food and Drug Control 5 5、放射性药品放射性药品GMPGMP附录附录 即时标记放射性药品（小容量注射剂）的标记和灌装C C级背景下的局部级背景下的局部A A级级 正电子类放射性药品（小容量注射剂）的灌装C C级背景下的局部级背景下的局部A A级级 不同核素的药品不得在同一操作箱生产不同核素的药品不得在同一操作箱生产。生产含有同一核素的不同品种 和规格的药品时，应采取有效防止污染和混淆的措施。 使用自动合成设备和计算机软件控制系统生产放射性药品的使用自动合成设备和计算机软件控制系统生产放射性药品的，应进行确 认或验证，一年至少验证一次一年至少验证一次。发生变更时，应进行重新验证。 边检验边放行的放射性药品,应根据国家食品药品监督管理局制定的放射 性药品质量控制指导原则，完成规定的检验和放行审核，符合规定后方完成规定的检验和放行审核，符合规定后方 可放行。可放行。 放射性药品在检验前可贮存一段时间使其衰变到适合实验操作后尽快完尽快完 成所有检验成所有检验。 National Institutes for Food and Drug Control 4 1 一、放射性药品的定义和分类 二、放射性药品的特点 三、放射性药品的质量标准 四、放射性药品的质量控制与保证 五、即时标记药品和正电子类药品的委托生产情况即时标记药品和正电子类药品的委托生产情况 六、医疗机构正电子放射性药品备案情况 内内容容 National Institutes for Food and Drug Control 关于进一步加强即时标记放射性药品即时标记放射性药品生产企业管理的通知（ 国食药监安2004263号） 二、即时标记放射性药品生产企业在申领放射性药品生产许 可证前，其拟生产的每个品种需连续三批样品连续三批样品经中国药品 生物制品检定所或国家食品药品监督管理局授权的药品检验机 构检验合格检验合格。 三、即时标记放射性药品生产企业配制的放射性药品必须是经 国家食品药品监督管理局批准并核发了批准文号的品种，生生 产企业不需再办理该品种的批准文号产企业不需再办理该品种的批准文号。 五、即时标记药品和正电子类药品的生产情况五、即时标记药品和正电子类药品的生产情况 National Institutes for Food and Drug Control 五、即时标记药品和正电子类药品的生产情况五、即时标记药品和正电子类药品的生产情况 食品药品监管总局关于正电子类放射性药品委托生产正电子类放射性药品委托生产监督管 理有关事宜的通知（食药监药化监2014249号） 一、取得正电子类放射性药品批准文号的药品生产企业批准文号的药品生产企业（以 下简称委托方），可以委托多家放射性药品生产企业（以下 简称受托方）