糖尿病治疗新进展.ppt

糖尿病治疗新进展,.,内容,血糖达标的意义中国糖尿病治疗现状艾塞那肽治疗糖尿病的理论基础临床实践中的GLP-1治疗,UKPDS35.BMJ2000;321:405412.,UKPDS35HbA1c每降低1%的收益,血糖达标的共识,血糖达标对防治糖尿病血管并发症至关重要DCCTKumamoto，UKPDSUKPDS结束后的5年随访，EDIC目前的血糖控制状态与ADA、IDF所设定的治疗目标差距甚大,国外医学，内分泌学分册,May2005,Vol25,(3):174-8,中国糖尿病患者血糖控制现状不容乐观,HbA1c分布情况,6.5-7.5%,(49.9%),7.5%(38.6%),6.5%(11.5%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,Individualsachievingtreatmentgoals(%),HbA1c6.5%,Totalcholesterol175mg/dL,Triglycerides150mg/dL,SystolicBP88cm腹围-中国：男90cm女80cm,USAdatafromEarlS.etal.JAMA2002；287：356-359ChinadatafromDongfengGu,etal.Lancet2005;365:1398405,中美糖尿病患者代谢综合征发病率差异,35-4445-5455-6465-74,USAdatafromEarlS.etal.JAMA2002；287：356-359ChinadatafromDongfengGu,etal.Lancet2005;365:1398405,注：代谢综合征均采用ATP标准,年龄(岁),年龄(岁),患者（%）,患者（%）,50454035302520151050,20-29,30-39,40-49,50-59,60-69,70,8.4,9.4,10.5,17.7,11.3,28.0,10.4,28.6,MenWomen,50454035302520151050,MenWomen,不同人种：胰岛素抵抗、胰岛功能差异,TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61,.,TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61,被调查样本信息,亚裔、日裔美国人胰岛素抵抗程度显著低于其他人种,TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61,华裔、日裔美国人的胰岛素抵抗程度显著低于其他人种,校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后,华裔、日裔美国人细胞功能低于其他人种,华裔、日裔美国人的细胞功能低于其他人种,校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后,TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61,针对不同人种T2DM糖尿病发病机制的治疗策略,非洲裔美国人：起始治疗的目标改善胰岛素抵抗日裔/华裔美国人：起始治疗就需要针对细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面,TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61,中国T2DM理想的治疗模式,HbA1c,纠正胰岛素作用障碍,改善细胞功能,.,如何改善细胞功能？,胰岛素早(1)相分泌与细胞功能的关系,空腹血糖达正常值的上限1相分泌受损,细胞功能随空腹血糖升高而降低当空腹血糖达5.0-5.4mmol/L，1相分泌受损,I.F.Godsland,etal.Diabetologia2004;47:11571166.,餐后血糖(mmol/l),IVGTT第一阶段胰岛素分泌(pmol.10-3),20,25,15,10,5,0,4.75,-5.00,-5.25,-5.50,-5.75,-6.00,-6.25,-7.00,NG,IFG,餐后2h血糖达正常值上限早相分泌受损,*p0.0001,M.E.Pich.etal.Diabetologia2005;48:732740.,30min胰岛素/30min血糖,100.0,80.0,60.0,40.0,20.0,*,*,*,70%,GI55%,杨月欣，食物血糖生成指数，ISBN：7810715607,中国T2DM需要关注餐后血糖升幅,王先令，陆菊明等。中华医学杂志2006年3月14日第86卷第10期,最大血糖升幅(mmol/L),5,4,3,2,1,NGTIGT新诊断T2DM,0,1.7,2.2,5.0,降糖方案应该兼顾FPG/PPG,改善胰岛素分泌缺陷(早相胰岛素分泌)抑制空腹、餐后肝糖输出减轻胰岛素抵抗,中国T2DM血糖控制的理想模式,中国膳食结构与西方的差异高GI碳水化合物(1/2)+蛋白质/脂肪(1/2),中国2型糖尿病发病机制分泌功能缺陷+INS作用障碍,FPG,PPG,.,小结,针对中国T2DM患者的联合方案应兼顾细胞分泌缺陷和胰岛素作用障碍HbA1c的达标应兼顾PPG和FPG达标，并且血糖波动足够小,艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1约有50的同源性体外试验中与人细胞表面GLP-1受体结合,对GLP-1受体的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解灭活作用,艾塞那肽:一种肠促胰岛素分泌激素拟似物,人GLP-1,艾塞那肽的糖调节作用,.,43,GLP-1在人体中的作用,促进饱感降低食欲,细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出,细胞:减少餐后胰高糖素分泌,胃:帮助调节胃排空,AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,降低细胞负荷,增加细胞反应,GLP-1在人体中的其它潜在作用,肌肉/脂肪组织:葡萄糖摄取及贮存,AdaptedfromBaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157.,心脏,心脏保护,心功能,目前以GLP-1为基础改善血糖控制的治疗方案,GLP-1在体内会被快速灭活1清除半衰期2分钟在体内DPP-4快速降解2型糖尿病患者中,GLP-1水平下降以GLP-1为基础改善血糖控制的治疗方案延长内源性GLP-1活性的药物1DPP-4抑制剂可能有与其它与免疫系统相关的副作用GLP-1受体激动剂1,2不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物,与白蛋白结合的GLP-1能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类百泌达,1.DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.2.BaggioLL,etal.Diabetes.2004;53:2492-2500.,艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖,安慰剂艾塞那肽0.05g/kg艾塞那肽0.10g/kg,Mean(SE);N=12;p.0001forglucose;p.001forinsulin.AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.,血清胰岛素浓度(pmol/L),时间(小时),血浆葡萄糖浓度(mmol/L),皮下注射,血清胰岛素,空腹血糖,时间(小时),0,2,4,6,8,5,7,10,12,6,8,9,11,0,2,4,6,8,0,50,90,150,200,皮下注射,安慰剂,艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖,时间(min),时间(min),餐后血糖(mmol/L),艾塞那肽,进餐,第一天,基线,Mean(SE);N=109;p.004.FinemanMS,etal.DiabetesCare.2003;26:2370-2377.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.,6,8,10,12,14,16,18,-30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,进餐,6,8,10,12,14,16,18,-30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,艾塞那肽减少2型糖尿病患者细胞负荷,N=20;Mean(SE).AdaptedfromKoltermanOG,etal.Syntheticexendin-4(exenatide)significantlyreducespostprandialandfastingplasmaglucoseinsubjectswithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089.Copyright2003,TheEndocrineSociety.,血胰高糖素(ng/L),时间(min),进餐,艾塞那肽/安慰剂,血糖(mmol/L),时间(min),进餐,0,120,180,60,50,100,150,200,0,20,0,60,120,180,240,300,10,5,15,艾塞那肽/安慰剂,N=217;MeanSE;ReductionsfrombaselinetoWk12weresustainedtoWk156(P0.0001);A1C,glycosylatedhemoglobinA1C;CI,confidenceinterval.AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.,艾塞那肽可持续降低HbA1c：3年研究完成者,基线A1C:8.2%0.1%,安慰剂对照研究,开放标签非对照延长期研究,156周-1.0%(95%CI:-1.1%to-0.8%),Treatment(week),A1C(%),Mean(SE);N=25.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997.Copyright2005,TheEndocrineSociety.,2型糖尿病患者中短时间输注艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌,ExenatideversusHealthy,ExenatideversusPlacebo,p=.0002,p=.0002,p=.0029,Time(min),InsulinSecretion(pmolkg-1min-1),ExenatideincreasedAUC0-10minandAUC10-120minofinsulinandC-peptideby180%to310%,艾塞那肽可剂量依赖地延缓胃排空,T50:半排空时间(min),固体食物,液体食物,LeastSquaresGeometricMeansshown.*p.01vsplacebo.LinnebjergH,etal.Diabetes.2006;55(Suppl1):A28Abstract116-OR.,*,*,*,*,艾塞那肽降低平均热量摄入,和基线相比热量摄入变化(kcal)1,PatientswithT2D;Evaluableadlibcohort,n=25forbothtreatmentgroups;LSmeanSEStandardmealsadministeredatt=0min1.AdaptedfromDeFronzoRA,etal.CurrMedResOpin.2008;24(10)2943-2952.;2.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.,基线平均热量摄入2:1071kcal,艾塞那肽,西格列汀,P=0.0227,艾塞那肽持续降低体重：3年研究完成者,体重变化(kg),N=217;MeanSE;Changefrombaselineto3y,P0.0001AdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.,基线体重:99.31.2kg,156周-5.3kg(95%CI:-6.0to-4.5kg),治疗(周),安慰剂对照研究,开放标签非对照延长期研究,2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小结,增加1相及2相胰岛素反应1抑制胰高糖素分泌的不适当升高2延缓食物胃排空时间3降低空腹及餐后血糖4降低24小时血糖谱53年内持续改善A1C*,63年内持续降低体重*,6,*Open-labeluncontrolledextensionsof30-wkplacebo-controlledtrials1.FehseF,etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90:5991-5997;2.KoltermanOG,etal.JClinEndocrinolMetab.2003;88:3082-3089;3.LinnebjergH,etal.RegulPept.2008Jul16.Epubaheadofprint;4.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.;5.SchwartzSL,etal.ClinTher.2008;30:858-867;6.KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.,艾塞那肽在2型糖尿病治疗中的地位,ADA/EASD关于2型糖尿病的共识声明,诊断:生活方式+二甲双胍,生活方式+二甲双胍+基础胰岛素,生活方式+二甲双胍+磺脲类,生活方式+二甲双胍+强化胰岛素,第一步,第二步,第三步,生活方式+二甲双胍+吡格列酮(无低血糖/有水肿(心衰)/骨丢失),第一级:有很多寻证医学支持的核心治疗,第二级:寻证医学证据较少的核心治疗,生活方式+二甲双胍+GLP-1受体激动剂b(无低血糖/可降低体重/恶心/呕吐),生活方式+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a,生活方式+二甲双胍+基础胰岛素,CHF=congestiveheartfailureNathanDM,etal.DiabetesCare2009;32:193-203.,降糖效应,降糖外效应,降低HbA1c低血糖风险胰岛素分泌能力安全性,选择特殊的糖尿病干预措施,体重改变心血管风险因子安全性耐受性使用方便费用,Seeinformationabouthypoglycemia,nausea,orpancreatitisandtheImportantSafetyInf