日本药局方汉方药制剂质量标准简介及思考.pdf

日本药局方汉方药制剂质量标准简介及思考 周跃华 ，孟大利 （ 国家食品药品监督管理局 药品审评中心，北京 ； 沈阳药科大学，辽宁 沈阳 ） 摘要 介绍了日本药局方第 改正版中收载的汉方药制剂质量标准的概况， 对相关标准中与我国中成药标准差别较 大的内容进行了分析和讨论， 并就如何提高我国中成药质量标准的水平提出了建议。 关键词 日本药局方； 日本汉方药； 质量标准； 含量测定； 建议 收稿日期 通信作者 周跃华， ： （ ） ， ： 日本药局方第 改正版中首次收载了 个汉方药制剂 的质量标准， 这几个质量标准从一个侧面反映出日本汉方药 制剂质量标准研究的现状。本文在简要介绍这些质量标准 概况的同时， 对其中与我国中成药质量标准不同的内容进行 了分析， 以期为提高我国中成药质量的可控性提供有益的参 考。 日本药局方中汉方药质量标准简况 制法 日本药局方中具体品种项下的制法较简略， 仅对制法作 简单描述， 反映制法的概况。如葛根汤浸膏的制法为“ 通过 提炼浓缩， 制成粉状制剂” 。而在制剂通则中增加了对于复 方浸膏剂制法的规定。 鉴别 日本药局方收载的几个汉方药制剂在鉴别方面有以下 特点： 鉴别药味数多 处方中能够建立鉴别方法的基本都 建立起了鉴别项， 如补中益气汤浸膏的处方中含 味药， 质 量标准中建立了 项鉴别。个汉方药标准中鉴别药味占 全部药味的比例达 。具体见表 。 表 日本药局方中汉方药制剂质量标准的鉴别项简况 汉方药制剂 的名称 处方所含 药味数 鉴别药味名称 未鉴别药味 名称 鉴别药味 所占比例 葛根汤浸膏 葛根、 麻黄、 桂皮、 赤芍、 甘草、 生姜大枣 加味逍遥散浸膏 （ ）赤芍、 甘草、 生姜、 当归、 白术（ 苍术） 、 柴胡、 牡丹皮、 栀子、 薄荷茯苓 柴苓汤浸膏 （ ）甘草、 生姜、 白术（ 苍术） 、 柴胡、 黄芩、 人参、 泽泻、 桂皮茯苓、 猪苓、 大枣、 半夏 大黄甘草汤浸膏大黄、 甘草 补中益气汤浸膏 （ ）甘草、 生姜（ 干姜） 、 当归、 白术（ 苍术） 、 柴胡、 人参、 黄芪、 陈皮、 升麻大枣 苓桂术甘汤浸膏 （ ）桂皮、 甘草、 白术（ 苍术）茯苓 注： 日本药局方中的浸膏剂是药材经提取制成的可直接服用的干燥粉末或颗粒。 表中括号内的数字为处方中可以替换成其他药味 的数量， 如 （ ） ， 是指处方中含 味药， 其中有 味药可以用其他药替换， 如白术与苍术互换， 等等。 方法 方法与我国中成药质量标准中收载 的相似， 但多以对照品为对照， 而我国采用对照药材对照的 较多。日本药局方的几个汉方药制剂标准中仅见薄荷的鉴 别采用对照药材对照。 相同药味的鉴别条件相同或相近 甘草的鉴别在 个汉方药制剂标准中均采用醋酸乙酯 甲醇 水（ ） 为 展开剂。柴苓汤浸膏等 个不同汉方药质量标准中， 鉴别生 姜、 白术所用条件也相同。 采用 值与定性鉴别相结合的方法 如加味逍遥 散浸膏中， 苍术采用以下方法进行鉴别： “ 用硅胶（ 加入荧光 剂） 板， 己烷 丙酮混合溶液（ ） 为展开剂， 约展开至 后， 将薄层板吹干。在紫外光（ ） 灯下检视， 值 附近存在暗紫色的斑点。向该斑点喷以 二甲氨基苯甲醛 试液， 加热 ， 冷却后， 斑点呈绿褐色” 。 薄层鉴别采用的展开剂毒性相对较小 多用醋酸乙 酯、 甲醇、 正丁醇、 磷酸溶液等， 未见苯、 甲苯、 三氯甲烷等。 检查 日本药局方收载的 个汉方药制剂处方中均不含有矿 物药， 但质量标准中均列入了重金属及砷盐的检查项， 限度 要求为： 重金属低于 ， 砷盐低于 。 含量测定 日本药局方中汉方药制剂的含量测定有以下特点： 第 卷第 期 年 月 ， ， 质量标准中的含量测定项较多 个汉方药制剂的 质量标准中均建立了 个成分的含量测定项。 规定含量限度范围 每个含量测定项都规定了含量 限度范围， 除柴胡皂苷 及肉桂酸的含量限度范围规定为 倍外， 其余均为 倍（ 包括甘草酸、 黄芩苷、 麻黄碱、 芍药苷、 番泻苷、 京尼平苷、 橙皮苷） 。见表 。 表 日本药局方中汉方药制剂质量标准的含量测定项简况 品名 处方所含 药味数 含测指标成分 及其 限度范围 含测指标成分 及其 限度范围 含测指标成分 及其 限度范围 葛根汤浸膏 甘草酸 芍药苷 麻黄碱 加味逍遥散浸膏 （ ）甘草酸 芍药苷 京尼平苷 柴苓汤浸膏 （ ）甘草酸 黄芩苷 柴胡皂甙 大黄甘草汤浸膏甘草酸 番泻苷 补中益气汤浸膏 （ ）甘草酸 橙皮苷 柴胡皂甙 苓桂术甘汤浸膏 （ ）甘草酸 桂皮酸 注： 表中“ 含测指标成分及其限度范围” 采用质量标准中含量测定指标的上限与下限之比表示， 便于横向对比。如“ 甘草酸 ” ， 即表 示该制剂中所含甘草酸的含量上限与下限之比为 至 。如补中益气汤浸膏中甘草酸为 ， 葛根汤浸膏中甘草酸为 。 测定的指标成分大多为制剂所含原型成分（ 如皂 苷） 未见测定水解产物（ 如皂苷元） 。 测定相同成分的色谱条件相同 个汉方药制剂标 准中均采用 测定甘草酸的含量， 所用流动相等含测条 件相同。此外， 各有 个不同的汉方药标准中测定芍药苷、 柴胡皂苷的条件也相同。 流动相多采用乙睛、 磷酸缓冲溶液等 个品种测 定了 个成分的含量， 流动相主要为： 水、 乙腈、 磷酸、 磷酸二 氢钠； 个别品种用到醋酸、 苯甲醛硫酸钠溶液。 处方 日本药局方中， 同一名称的汉方药标准下大多收载了多 个剂量不同的处方， 如加味逍遥散浸膏有 个处方， 其处方 中白术与苍术可以相互替换。此外， 补中益气汤浸膏的不同 处方中有的用生姜， 有的用干姜。可能与不同时期书籍记载 的处方或同品种多家企业的处方略有差异有关。 其他项目 汉方药的质量标准中未列出功能主治、 用法用量、 注意 等内容。 日本药局方汉方药制剂质量标准带给我们的思考 日本药局方中的汉方药与我国中成药具有共同的历史 渊源， 其质量标准与我国中成药质量标准也有很多相似之 处， 分析日本药局方中汉方药质量标准的特点， 对于提高我 国中成药质量标准的可控性具有良好的借鉴作用。 关于制法项 关于制备方法 日本第 改正药局方首次收载了 个汉方药浸膏制剂的质量标准， 具体品种的标准中未列出详 细工艺。但是， 药局方浸膏剂的制剂通则中增加了复方浸膏 剂制法的有关规定“ 根据处方比例称取粉碎成适当粒度的 药材， 加入 倍量水， 加热一定时间后， 采用离心分离 法除去沉淀， 得到的浸出液用适当方法浓缩或干燥， 软浸膏 剂应浓缩至饴糖样稠度， 干浸膏剂应干燥至能粉碎的块状、 颗粒状或粉末状” ， 可以看出， 日本汉方药的制法基本保留了 传统汤剂的特点。对于有效成分及毒性成分大都不十分明 确的中药复方制剂而言， 沿用传统汤剂的水提工艺有其合理 性。新技术、 新方法只是为达到目的而采用的手段， 不应为 追求使用新技术而以牺牲药品的安全性和有效性为代价。 在中药新药复方制剂的工艺研究中， 需要慎重选择与传统临 床用药差别较大的工艺， 如大孔树脂处理、 超临界萃取等。 在中药新药复方制剂的工艺路线选择时， 不能仅以某些所谓 指标成分的含量高低作为唯一评价指标， 而应尽量结合药效 指标以及临床用药经验等进行综合分析。 关于投料方式 津村的医疗用葛根汤浸膏说明书 中有这样的表述“ 本品 含有从以下混合生药中得到的 干浸膏 。葛根 、 桂皮 、 大枣 、 芍药 ， 麻黄 、 生姜 、 甘草 ” ， 以此推测， 日本汉方 药可能未完全按药材直接投料， 而是在药材提取制成浸膏后 经过混批勾兑， 使得单位制剂中的浸膏量稳定， 同时减少不 同批次药品中指标成分的含量差异。 关于“ 制法” 项表述 我国中成药质量标准中“ 制 法” 项描述的繁简程度应如何把握， 一直有着不同的认识。 由于影响中药质量的因素多且复杂， 很难在质量标准中将详 细的制备方法写到让专业人员能够据此生产出质量一致产 品的程度。此外， 某些特定生产工艺参数可能需要经过大量 研究才能确定， 属于企业的商业秘密， 如在质量标准中公开 不利于保护生产企业工艺研究的积极性。建议在中成药质 量标准的“ 制法” 项下仅粗略描述大致的工艺， 以供检验时 参考。有些检验时需要的信息可在“ 制法” 中明确， 如粉碎 入药的药味名称、 大致提取路线等， 为显微鉴别药味的确认 以及微生物限度的确定等提供参考。此外， 建议在国家批准 药品注册时， 将详细的制备方法及可能影响到药品质量的内 容以规范化文件的形式固定下来， 将其从质量标准中分离出 来， 作为生产、 监督的依据。 关于鉴别项 关于鉴别项目 鉴别项主要用于检查制剂中是否含 第 卷第 期 年 月 ， ， 有特定的药味， 是最基本的检验项目。应尽量在质量标准中 建立处方中每个药味的鉴别方法， 当然， 研究基础相对较薄 弱的特殊情况除外， 如大枣、 半夏、 茯苓等提取入药时， 目前 尚难以建立具专属性的鉴别方法。目前中药新药复方制剂 的质量标准还有较大提高空间。 关于鉴别用对照品 采用对照药材鉴别时， 获取的 信息量较为丰富， 一般认为其专属性高于对照品对照的鉴 别。但是， 有时对照药材鉴别的部分斑点不清晰， 可能给结 果的准确判断带来困难， 应进行充分研究， 必要时规定样品 与对照品应一致的主斑点数量， 以利于鉴别结果的准确判 断。在难以获得合适的对照品或对照药材的情况下， 也可尝 试采用其他灵活的方式。如日本药局方中， 苍术的鉴别采用 值加定性鉴别的方法。 关于鉴别条件 日本药局方中 鉴别采用尽量 一致的展开剂和显色条件， 可在一定程度上提高检验效率， 简化操作； 建议在中药新药质量标准研究时， 优先采用 中国 药典 收载的相应药材的鉴别方法及条件， 必要时再进行调 整。此外， 应尽可能选择毒性较低的溶剂， 以减少对检验人 员的危害， 以及对环境的不良影响。如应避免使用苯、 甲苯、 三氯甲烷等作为样品处理及展开用溶剂。 关于检查项 按照 中药新药研究的技术要求 （ ） 的要求， 中药 复方制剂的处方中不含矿物药的， 若样品中重金属不大于 ， 砷盐不大于 ， 可不在质量标准中建 立重金属、 砷盐的检查项。但是， 从出口中成药的情况看， 仍 有产品因重金属、 砷盐问题而使得出口受阻。建议结合中成 药质量标准提高行动计划， 积累研究数据， 在广泛调研的基 础上， 选择合适的时机， 在 中国药典 一部附录的“ 重金属” “ 砷盐检查” 项下， 规定一般口服中药制剂应符合的要求， 如 “ 除另有规定外， 重金属不超过 、 砷盐不超过 ” ， 对于含有矿物药的口服中药制剂， 可以在相应 制剂的质量标准中建立可溶性重金属、 砷盐的检查 ， 以更 好控制产品质量， 保证用药安全。在此之前批准的中药新 药， 建议在质量标准中建立重金属、 砷盐检查项， 并规定重金 属不大于 ， 砷盐不大于 。 关于含量测定项 关于含量测定指标的选择 应尽可能将含量测定指 标与药品的安全性及有效性关联起来， 如大黄甘草汤采用番 泻苷为含量测定指标， 能在一定程度上反映出与该药品泻下 功能的关联， 优于以大黄素为含量测定指标。应结合工艺路 线选择含量测定指标， 如水提取的， 可选择水溶性指标成分 为含量测定指标， 而不应采用脂溶性指标成分。应结合稳定 性研究的需要选择含量测定指标， 如应以皂苷等原型成分以 及稳定性相对较差的成分为含量测定指标， 而不用皂苷元等 水解后的成分为指标， 否则难以反应药品贮藏期间的稳定 性。此外， 应尽量建立多个指标成分的含量测定项， 从多个 角度反映不同批次产品质量的一致性。 关于含量限度的范围 日本药局方中汉方药制剂质 量标准中指标成分的含量均规定了范围， 大多为 倍， 少 数指标为 倍。汉方药中指标成分的含量受药材、 工艺、 贮藏等因素的影响， 且日本药局方中部分品种有多个不同剂 量的处方， 要使得指标成分的含量控制在上述范围内需要较 好的质量控制， 推测可能与采用浸膏勾兑投料有关。 从我国已上市中成药的含量状况分析 ， 目前也已经有 部分品种基本具备了规定含量限度范围的基础， 其所含指标 成分的含量波动范围大致为 倍。有人曾经对某新药临 床试验中出现的严重不良事件进行了调研 ， 结果发现： 期临床试验用样品与期临床用样品批号不同， 且样品中部 分成分的含量明显高于期临床试验用样品。提示应关注 临床用药的均一性问题， 如所用样品中指标成分的含量差异 较大， 有可能引发安全性问题。为保证临床用药的安全有 效， 建议从中药新药复方制剂入手， 规定其所含指标成分的 含量范围， 以提高不同批次产品质量的均一稳定。 其他 从药品质量标准的作用看， 可不必将功能主治、 用法用 量等列入质量标准。 日本药局方中汉方药复方制剂的质量标准与我国中成 药的质量标准有许多相似之处， 也有明显的差异， 从对比分 析中可以获得有益的借鉴。希望加强我国的中成药质量标 准研究工