逆转录病毒.ppt

第27章逆转录病毒,逆转录病毒科RNA病毒逆转录酶,慢病毒属:人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV)逆转录病毒属：人类嗜T淋巴细胞病毒（humanTlymphotroicviruses,HTLV),共同特点：球形，有包膜。两条单正链的RNA。反转录酶，独特的逆转录过程；整合酶，使基因整合。具有gagpolenv3个结构基因和多个调节基因。宿主细胞受体决定病毒的组织嗜性。传播途径相似预防和治疗相似预后不良,人类免疫缺陷病毒,（HumanImmunodeficiencyVirus，HIV）,1981年,美国Gottlieb收治4例卡氏肺孢菌肺炎病人诊断粘膜白色念珠菌感染、扩散性巨细胞病毒感染、外周血几乎查不到CD4+细胞。,命名:获得性免疫缺陷综合症(AcquiredImmuno-DeficiencySyndrome,AIDS)-艾滋病,1983年，法国Montagnier等首次命名淋巴结肿大相关病毒（lymphadenopathyassociatedvirus）。,1984年，美国Gallo等分离出人嗜T淋巴细胞病毒型（humanT-celllymphotropicvirustype）。,1986年，命名为人类免疫缺陷病毒（HuamnImmunodeficiencyVirus，HIV）。,1982年底,美国有800例艾滋病病人。,世界艾滋病发病人数,2005年全球艾滋病病毒感染者总人数已达4030万，女性1750万，15岁以下的儿童230万。2005年新增490万，15-24岁的感染者超过一半。1981年-2005年因感染艾滋病而死亡的总人数达到2500万，2005年新增310万死亡病例。,1985年第一例美籍阿根廷旅游者。,我国感染情况,我国HIV感染者和艾滋病人数,20012.8133万201249余万预计,山东省1992年首例出国劳工2014年1649例，实际高10倍？泰安：泰安市疾病预防控制中心泰安市长城路北段立交桥南50米05388489828泰山区疾病预防控制中心泰安市东开发区佛光路中段05388627110岱岳防疫站泰安市财源大街29号05382186110,黑猩猩和猴子拉丁美洲海地吸引美国同性恋者带回美国-世界各国,病毒来源,世界艾滋病日-12.1,世界卫生组织于1988年1月将每年的12月1日定为世界艾滋病日，号召世界各国和国际组织在这一天举办相关活动，宣传和普及预防艾滋病的知识。联合国艾滋病规划署确定第28个“世界艾滋病日”主题“行动起来，向零艾滋迈进”“共抗艾滋，共担责任，共享未来”,球形，100-120nm,人类免疫缺陷病毒(HIV),病毒的结构,RNA：2条衣壳：两层包膜：两层刺突：两种糖蛋白,核心:正链RNA2条逆转录酶、RNA酶H、整合酶、蛋白酶双层衣壳：内衣壳P7、P24外衣壳P17双层包膜:特异糖蛋白gp120吸附蛋白CD4结合刺突免疫性变异跨膜蛋白gp41融合,病毒结构,RNA:长9200bp,三个结构基因gag,pol,env六个调控基因tat,rev,nef,vif,vpr,vpu两端有长末端重复序列LTR：启动子，增强子与转录调控因子结合的序列,gag衣壳蛋白P7P24,P17pol逆转录酶（逆转录酶和DNA酶作用）、RNA酶H、整合酶、蛋白酶envgp120gp41,三个结构基因,六个调控基因：tat编码Tat:反式激活因子，激活HIV基因的转录rev编码Rev:调节mRNA的剪接和启动mRNA进入细胞质nef编码Nef：提高病毒的复制能力和感染性vif编码Vif：促进病毒的装配和释放vpr编码Vpr：转运病毒DNA到细胞核，抑制细胞生长vpu编码Vpu：下调CD4表达，促进病毒释放,病毒增殖,逆转录病毒脱壳释放RNA逆转录酶作用下RNA：DNARNA酶H作用下形成单链-DNA+DNA整和酶DNA整和到细胞核酸中转录拼接mRNA子代RNA合成蛋白质装配,前病毒,REPLICATIONOFHIV,易变异：两型HIV-1和HIV-2，差异40%许多亚型gp120抗原性中和抗体易变异免疫逃逸疫苗制备困难,培养特性敏感细胞：带CD4受体的T细胞;恒河猴、黑猩猩为敏感动物,但临床过程与人不同。,抵抗力较弱离开人体几分钟无感染性。液体室温2022，活性可保存15天；37可存活10-15天；冷冻血制品6872小时灭活病毒；0.5%次氯酸钠、5%甲醛，2%戊二醛，70%乙醇等10-30分钟灭活；10020分钟灭活；湿热12120分钟灭活。,传染源：HIV感染者隐性携带者AIDS病人,二、致病性和免疫性,三大传播途径,母婴传播,传播途径：性接触传播主要85%STD,同性传播精液与血一样106个病毒/ml性伴侣数量多最危险一生50人常见每年夏天旧金山聚会异性传播男女几率0.1%阴道分泌物中含有病毒女_男0.05%,约翰逊：1991年感染,经血液、血制品、器官移殖等输血和血制品传播:输入未经抗HIV检测的血液器官移植：静脉注射毒品:共用注射器不良习惯：剃须刀牙刷美容：纹身耳洞医院性传播:妇产科、牙科、检验科等检查和手术人工受精医务人员职业暴露,地下非法采血站,2004感动中国十大人物,感染的人员：外科医生、护士、技师透析医师、检验人员感染的途径：皮肤0.3%针刺伤的频率5-10%手术人员受伤的机会12%受伤的物品:注射器缝合针手术刀碎玻璃,医务人员HIV感染,母婴传播-胎盘、产道、哺乳,欧洲约为15%美国为20%30%非洲约为45%不经过治疗干预的母婴传播率！,湖北南章县农村,有传染性的体液无传染性的体液血液唾液经血汗液精液泪液阴道分泌物粪便脑脊液羊水胸水、腹水、滑膜液一切有可见的血液污染的体液,拥抱接吻握手蚊虫叮咬,密切接触？,全球流行趋势西方的同性恋群体非洲和亚洲广大发展中国家的贫困人口。非洲是重灾区非洲呈直线上升趋势，以倍数逐年递增。,吸毒者社会各个阶层从事各种职业。,致病机制,受体分子：CD4分子，辅助受体CCR5、CD26和CXCR4感染细胞：CD4+T细胞单核-巨噬细胞少量CD4分子小神经胶质细胞,HIV感染引起CD4+T细胞减少细胞膜融合形成多核巨细胞细胞凋亡CTL和ADCC的杀伤侵犯胸腺细胞、骨髓造血干细胞，使CD4+T细胞产生少T细胞功能受损:Th1向Th2未整合的病毒抑制细胞正常的生物合成,HIV感染单核细胞和巨噬细胞,感染早期：单核-巨噬细胞为主长期携带使病毒向肺和脑等播散感染晚期：以CD4+T细胞为主,小神经胶质细胞HIV感染：神经细胞损伤,4期:急性感染期无症状潜伏期AIDS相关综合症免疫缺陷期,临床分期,1.急性感染期HIV-机体-与单核-巨噬细胞CD4+T细胞融合-2天局部淋巴结-5天内病毒血症-2W出现症状（80-90%）-2-3W症状消失发热、咽痛、乏力、头痛、嗜睡、全身不适；颈、腋、枕部有肿大的淋巴结；躯干皮肤有斑丘疹。查到抗原P24，抗体4-8周出现。,2.无症状潜伏期-长短不一,无症状或无痛性淋巴结肿大血中的病毒量-较低的水平病毒藏在淋巴组织持续复制-淋巴结破坏病毒释放进入发病期抗体阳性！,低热、盗汗、全身倦怠慢性腹泻、体重减轻全身持续淋巴结肿大,3.AIDS相关综合症,持续不规则低热一个月。慢性腹泻45次/日，3个月内体重减轻10%。原因不明的免疫功能低下。持续原因不明的全身淋巴结肿大。CD4阳性T细胞减少。,4.典型AIDS期-免疫缺陷期,血液中有大量病毒！,A:突发的咳嗽、气短、肺功能衰竭，卡氏肺孢子菌（虫）肺炎，新生隐球菌肺炎、脑膜炎，结核杆菌引起的活动性肺结核等。,条件（机会）致病菌感染,B：白色念珠菌：鹅口疮，疱疹病毒：疱疹，水痘-带状疱疹病毒：带状疱疹，巨细胞病毒：肺炎、结肠炎、脑膜炎等，隐孢子虫和弓形虫：肠炎。,KAPOSI肉瘤、淋巴瘤、生殖道肿瘤。,肿瘤,中青年患者出现痴呆症等神经症状。,1潜伏期长记忆CD4+T细胞内基因整合：形成“无抗原”状态;感染单核-吞噬细胞长期储存病毒：逃避免疫包膜糖蛋白易变异：免疫逃逸;病毒基因组编码复杂的调节蛋白：病毒进入机体后-不能产生大量病毒潜伏,感染特点,2严重的免疫系统损伤选择性感染CD4+细胞，损伤CD4细胞CD4/CD8倒置，使免疫功能下降3合并各种类型的机会感染和引起肿瘤,免疫反应CD4+CD8+T细胞，ADCC,CTL,NK细胞限制病毒复制，不能清除潜伏感染细胞，不能完全清除病毒gp120、gp41、P24抗体-只能降低血清中病毒的量，不能清除病毒保护作用有限,一经感染便终生携带病毒。,(一）检测抗体ELISA查抗体筛选试验蛋白质印迹法(WesternBlot)查抗体gp41,gp120查抗体P24（二）检测抗原ELISA查P24抗原,微生物学检查,证实试验,感染艾滋病毒后有3至12周“窗口期”，人体仍在产生艾滋病毒抗体，但这些抗体尚无法测出，只能通过核酸检测检出病毒感染，但这一最初感染期感染性最强，但在各感染期都可能会传播艾滋病毒。3个月后，即在感染者体内有足够时间产生抗体后，应进行复检，以证实初检结果。,测核酸:DNA(PCR、杂交),RNA(RT-PCR)。病毒分离:HIV接种于单核细胞病变为融合细胞;测定病毒逆转录酶、抗原p24。,检测HIV作用,筛查和确认HIV感染者AIDS的诊断指导使用抗HIV病毒药物,控制与预防1全球宣传AIDS，建立全球和地区性检测网。2切断传播途径：献血、献器官、献精液检测HIV。注射器、剃须刀不共用。安全性行为。剖宫产、禁止怀孕或哺乳。3职业暴露：挤出血液，肥皂水清洗，消毒，使用抗病毒药，检查病毒,洁身自好,疫苗研究基因工程亚单位疫苗(gp120),合成寡肽疫苗重组病毒载体活疫苗，治疗性疫苗。主要困难：包膜糖蛋白的高易变性。HIV由细胞直接传给细胞，逃避Ab非致病HIV激活癌基因机体免疫系统受破坏动物模型（缺乏猩猩）,核苷类似物：叠氮胸苷（AZT）双脱氧胸苷（ddI）拉米夫定（3TC）非核苷类逆转录酶抑制剂：Nevirapine蛋白酶抑制剂：英迪纳瓦融合抑制剂：,治疗,“鸡尾酒式疗法”抗艾滋病最有效三种抗病毒药物联合治疗副作用大价格贵10万/年人民币,不能治愈！,抗病毒治疗药比命贵7000/月目前需要抗病毒治疗的人数为950万，近550万人无法得到规范治疗。,病例：1989年，某大医院收治了一名中年男性“肺炎”患者，经对症处理好转出院。一个月后，又因“感冒引起肺炎”而入院。查体：体温3839间，已持续1周，无明显诱因，乏力，伴有腹泻，后转入传染科治疗。转科不久，全身淋巴结肿大，背部出现皮肤卡氏肉瘤，视力下降，后左眼失明，体重减轻。实验室检查：CD4+细胞（0.4109），CD4CD8为0.5（正常范围为1.21.8）。6个月后患者死亡。病史记载患者生前于1984年被派往非洲工作，有不良性行为史，