（参考课件）脓毒症.ppt

脓毒症诊断和治疗进展,中山大学附属第一医院呼吸内科谢灿茂,1,对脓毒症的认识,“sepsis”来源于古希腊词,意为“腐烂的肉”十七世纪八十年代,Leeuwenhock第一次用“animalcules(微小动物)”描述细菌但直到200年后,包括Koch,Pasteur,Semmelweis和Lister在内的现代微生物和医学奠基人才意识到细菌与感染之间的关系1914年,Schottmueller报道病原菌进入血流是机体产生症状和体征的原因,从而改变了对“sepsis”的现代理解,2,主要内容,定义流行病学病理生理机制诊断特征特点治疗,3,定义,2001共识会议定义为机体对感染的全身性反应争论：是一种调节不良的反应，简单定义为对感染的反应没有包含这层负性的内涵脓毒症综合征(1989年由Bone等提出)低体温(101F)心动过速(90次/分)呼吸过速(20次/分)临床上有明确的感染灶,至少一个终末器官的灌注不足或功能障碍将脓毒症与器官功能障碍联系起来,但既然脓毒症是一综合征,“脓毒症综合征”就多少显得有些冗余,4,Bone假说示意图,促炎机制抗炎机制,正常状态,SIRS状态,CARS状态,MARS状态,脓毒症,Compensatedanti-inflammatoryResponsesyndrome,mixedanti-inflammatoryResponsesyndrome,SystemicinflammatoryResponsesyndrome,5,定义,菌血症：血中有细菌，血培养证实败血症：血中有微生物或其毒素全身炎症反应综合征(SIRS,1991年)病人符合以下至少两项:发热或者体温过低：体温38C或90次/min呼吸急促或过度通气：R20次/m或PaCO212.0109/L或10%,ACCP/SCCM共识会议,6,真菌,病毒,寄生虫,血源性感染,菌血症,败血症,其他,SIRS,其他,创伤,烧伤,胰腺炎,全身炎症反应综合征与感染、非感染的关系,7,定义,脓毒症：与感染相关的SIRS1991年ATS和SCCM共识会议提出然而,许多ICU的医生仍然觉得没有明确的脓毒症的定义ACCP/SCCM/ATS/ESICM/SIS举办了一次关于脓毒症定义的会议(2001年)认为SIRS的诊断标准过于敏感而且缺乏特异性,指出更多的脓毒症症状和体征可能会更好地反映对感染的临床反应,脓毒症的诊断标准,感染:已证明或疑似的感染,同时含有下列某些征象一般特点发热或者体温过低心动过速呼吸急促精神状态改变无法解释的高糖血症,VincentJL,etal.AmJRespirCritCareMed,2006,173:256-63,9,脓毒症的诊断标准,炎症参数白细胞过多或者过少C反应蛋白(CRP)增高(比正常高2个标准差)降钙素原(PCT)增高(比正常高2个标准差)组织灌注参数无法解释的高乳酸血症毛细血管再充盈减慢或皮肤出现花斑,10,脓毒症的诊断标准,器官功能障碍参数无法解释的低氧血症急性少尿凝血异常肠梗阻高胆红素血症血小板减少,11,定义,2001年SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS共识感染:由病原性的或潜在病原性的微生物入侵正常情况时无菌的组织,体液或者体腔引起的病理性过程脓毒症:已证明或疑似的感染,以及炎症反应的一些症状和体征严重脓毒症（相似于脓毒症综合征）：并发一个或以上器官功能衰竭的脓毒症,LevyMM,etal.CritCareMed,2003,31:1250-56,12,严重脓毒症,心血管：S90mmHg，或平均动脉压70mmHg，对静脉补液无反应肾：1.5倍正常值高限足够液体复苏：PAWP12mmHg，或CVP8mmHg,13,脓毒症休克,严重脓毒症加上急性循环衰竭,其特点是尽管血容量已经补足,仍然有除了脓毒症外别的原因无法解释的持续性动脉低血压尽管有足够的液体复苏，低血压至少1小时（S1h，对液体和血管收缩剂无反应多器官功能障碍综合征：一个以上器官功能障碍，需要干预去维持内环境的稳定,15,器官功能障碍一些普遍使用的标准,16,流行病学,美国:750,000例严重脓毒症/年,病死率约29%欧洲（SOAP）:ICU病人脓毒症患病率35%，病死率27%法国:1979年83/10万，2000年240/10万19581997年文献：脓毒症休克的死亡率下降,但由于发病人数增多,所以死于脓毒症的病人总数是增加的,AngusDC,etal.CritCareMed,2001,29:1303-10VincentJL,etal.CritCareMed(inpress)MartinGS,etal.NEnglJMed,2003,348:1546-54,17,MartinGS,etal.NEnglJMed,2003,348:1546-54,18,19,20,流行病学,原发感染部位的变化1990年以前:腹部目前:肺部其中:肺炎40%腹腔内感染20%导管和原发性菌血症15%泌尿系感染10%,FriedmanG,etal.CritCareMed,1998,26:2078-86,21,流行病学,病原微生物学（严重脓毒症和休克）革兰阴性菌，以往多革兰阳性菌真菌寄生虫感染约1/3的脓毒症病人找不到明确的致病菌革兰阳性菌和真菌所致的比重越来越大,AngusDC,etal.CritCareMed,2001,29:1303-10Brun-BuissonC,etal.IntensiveCareMed,2004,30:580-8,22,23,严重脓毒症病原学,n=866，8所大学医学中心,24,血流感染的易患因素,G菌,糖尿病淋巴增殖性疾病肝硬化烧伤创伤性检查中性粒细胞减少症停留尿管憩室炎，内脏穿孔,G+菌,静脉导管植入机械装置烧伤中性粒细胞减少症静脉吸毒化脓性链球菌感染,真菌,中性粒细胞减少症使用广谱抗生素,25,病理生理机制,涉及复杂的细胞激活过程，其结果：细胞因子等炎症介质的释放中性粒细胞,单核细胞和微血管内皮细胞的激活神经内分泌反馈的参与补体,凝血和纤溶系统的激活启动首先是微生物成分被可溶性的或者结合于细胞的结构识别分子或受体识别,26,LPS,LBP,单个核细胞巨噬细胞中性粒细胞,CD14,TLR4,MD2,LPS信号,启动,介质产生和释放,放大信号和传递到其他细胞和组织,内毒素脓毒症机制,分子复合物,27,病理生理机制,细胞因子:TNF和IL-1白细胞黏附、局部炎症、中性粒细胞激活、发热、红细胞生成抑制、减少脂肪酸合成、抑制白蛋白合成浓度与患者预后有关TNF和IL-1注入动物体内可复制出严重脓毒症和器官衰竭的全部血流动力学和生化特征严重感染模型中阻断TNF和IL-1可避免并发症发生HMGB1,MIF，凝血和免疫反应,28,病理生理机制,内毒素常可在脓毒症病人的血中检测到在没有明确的革兰阴性菌感染证据时，可能是消化道细菌移位的结果内毒素水平与高并发症相关发热病人菌血症的早期标志内毒素水平测量:难于精确测定Limulus试验(特异性较差，真菌可阳性)化学发光分析法：可靠而迅速,需进一步确证,29,病理生理机制,其它的细菌毒素如G+菌释放的粘肽和脂磷壁酸,也可诱导与脓毒症相关介质产生血流动力学变化与微生物的种类(G+或G-）相关性研究，结果前后不一致，目前认为血流动力学反应与微生物的种类无关并不意味致病微生物的种类特异性无关紧要尽管机体对所有微生物产生相似的内在免疫反应,也仍存在可调节性的病原特异的反应,30,免疫在感染进程中起重要作用,失控的全身炎症(SEPSIS)反应可以造成免疫功能紊乱(细胞免疫功能下调)免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质释放增加,31,脓毒症的特征,脓毒症诊断与定义中遇到的一个关键的问题是疾病过程的异质性，不同基础疾病感染及反应是不同的影响脓毒症的发展以及结局的因素可以用PIRO分类,P(predisposingfactor)易患因素I(infection)感染R(response)机体反应O(organdysfunction)器官功能障碍,32,PIRO概念,P年龄,酗酒,激素或免疫抑制剂免疫学监测,遗传因素I部位特异性(如肺炎,腹膜炎)X-线,CT扫描,细菌学R全身不适,体温,心率,呼吸频率WBC,CRP,PCT,APTTO血压,尿量,Glasgow昏迷指数氧合指数,肌酐,胆红素,血小板,临床其他检查,年龄参与调节机体对脓毒症的反应病史也是一个因素,如肝硬化或接受免疫抑制治疗遗传因素在决定发病以及发病的严重程度起重要的作用,并且调节个体对治疗的反应大多数和严重感染相关的遗传特征与先天免疫反应缺陷相关，如补体缺乏、中性粒细胞缺陷、CD14和TLRs的改变等,P,33,感染的特点由微生物种类、感染源决定结局由感染部位和感染细菌的量和毒力决定PROWESS（APC治疗严重脓毒症全球试验）显示脓毒症：泌尿系感染28天内的病死率是21%,肺部感染34%(p30%)最近一项研究显示入ICU24小时内发生脓毒症休克的病人虽然病情更为严重,但结局比那些在ICU住院24小时后发生低血压的病人更好,34,theGradingSystemforSiteandSeverityofInfection(GSSSI),感染部位和严重程度的评分系统,CohenJ.CritCareMed2004;32;1510-1526,35,评分系统,对各种感染部位和病原体的种类建立一个两位编码系统反映:严重程度(1,2,3,4)证据水平(A,B,C,D,E),严重程度分级水平病死率level15%level2615%level31630%level430%,CohenJ.CritCareMed2004;32;1510-1526,36,证据水平,A，100例病人和5项研究;B，100例病人或5项研究;C，至少1项研究25例病人;D，25例病人的小规模研究;E，病例报告(证据不充分)例如,铜绿假单胞菌菌血症编码为4A,表示有充分的证据表明其死亡率高于30%,CohenJ.CritCareMed2004;32;1510-1526,37,评分系统,对510项研究中的55854例感染进行分析得到脓毒症六个来源部位的危险度编码:菌血症脑膜炎肺炎皮肤软组织感染腹膜炎泌尿系统感染,CohenJ.CritCareMed2004;32;1510-1526,38,血流感染,organism,site,2-digitcode,CohenJ.CritCareMed2004;32;1510-1526,39,脑膜炎,CohenJ.CritCareMed2004;32;1510-1526,40,肺炎,CohenJ.CritCareMed2004;32;1510-1526,41,胃肠道感染/腹膜炎,CohenJ.CritCareMed2004;32;1510-1526,42,泌尿系统感染,CohenJ.CritCareMed2004;32;1510-1526,43,皮肤软组织感染,CohenJ.CritCareMed2004;32;1510-1526,44,不同个体对感染的反应是不同的,同一病人在不同时间的反应也不同机体反应的程度可以根据各种临床和实验室表现的出现与否，以及白细胞,C反应蛋白,和PCT等指标上升的程度来评价然而,这些指标都不是脓毒症特异的,在其它情况下也会发生变化。而且这些指标的变化也存在时间滞后性。基因组学和蛋白质组学技术的进展将能更为确切地反应个体的免疫反应状态,R,脓毒症的结局与器官功能障碍的程度相关，后者可以通过各种评分系统来评价最常用的是序贯器官衰竭评分这个评分系统与APACHE和简化的急性生理评分(SAPS)不同，只评价死亡的风险,而不将MODS的各种程度个体化,O,45,TheSequentialOrganFailureAssessment(SOFA)score,序贯器官功能衰竭评分,Vincent:CritCareMed,Volume26(11).November1998.1793-1800,46,序贯器官功能衰竭评分,对重要器官功能分别进行评分,而不仅仅得到一个总体的得分Respiration呼吸Coagulation凝血系统Liver肝脏Cardiovascular心血管Centralnervoussystem中枢神经系统Renal肾脏,Vincent:CritCareMed,Volume26(11).November1998.1793-1800,47,SOFA评分,failing,Vincent:CritCareMed,Volume26(11).November1998.1793-1800,48,脓毒症的特点,血流动力学改变高动力休克暖休克，液体复苏效果较好血管反应性下降和心肌抑制发现死于脓毒症休克的病人外周血管紧张性持续性缺陷，与心脏指数无关放射性核素的方法发现射血分数的一过性急性下降,从而解释了心室舒张如何在心肌受抑时维持每搏输出量和心输出量由于肺动脉高压,右心室后负荷增加,使得心肌受抑在右心室更容易表现出来,49,脓毒症的特点,代谢改变许多研究对血管分流与代谢改变进行了研究,试图解决脓毒症休克时细胞代谢的改变脓毒症休克时氧耗的缺陷Fink引入“细胞病理性低氧”这一概念,解释了体液复苏后细胞代谢仍然异常的情况血流动力学改变和代谢改变的作用共同存在,50,治疗,控制感染发热的处理血流动力学状态的处理血流动力学状态的监测糖皮质激素的应用免疫调节治疗其他,51,早期复苏（6小时以内）,对于低血压或血清乳酸4mmol/L的患者立即开始液体复苏；不要延误入住ICU1C复苏目标1CCVP8-12mmHga平均动脉压65mmHg尿量0.5mlkg-1h-1中心静脉（上腔静脉）血氧饱和度70%或混合静脉65%如果不能达到静脉血氧饱和度的目标值2C考虑进一步补液输注浓缩红细胞以达到红细胞压积30%和/或开始注射多巴酚丁胺，最大剂量20ugkg-1min-1,SCCM,脓毒症指南，2008,a在机械通气或先前存在心室顺应性降低的患者推荐较高的CVP目标值：12-15mmHg。,52,控制感染,影像学和细菌培养技术对感染的定位也越来越准确,使得必要时行外科手术成为可能致病微生物的确立早期选择抗感染药物，对感染的控制越来越有经验可选择的抗感染的药物越来越多,53,感染的诊断,抗生素治疗之前应首先进行正确的微生物培养，但要保证这不能显著延迟抗生素的使用1C获取两次或以上的血培养（BC）经皮获取一次或以上的血培养从每个留置时间超过48小时的血管通路装置获取一次血培养如果临床提示，获取其它部位的培养如果安全性允许，迅速进行影像学检查和可疑感染源取样1C,SCCM脓毒症指南，2008,54,感染的治疗,在诊断严重感染1D和感染性休克1B后1个小时以内尽早给予静脉抗生素治疗广谱抗生素：选择一种或多种覆盖可能致病微生物（细菌或真菌）的广谱抗生素，而且抗生素在可疑的感染部位具有良好的组织穿透力1B每天重新评价抗生素以优化疗效，防止耐药，避免毒性并减少费用1C对于假单胞菌属感染考虑联合用药2D对于粒细胞减少的患者考虑联合用药经验治疗2D联合用药3-5天，并根据药敏结果降阶梯治疗2D抗生素疗程限制在7-10天；除非治疗反应慢或存在不可引流的局部感染病灶或免疫缺陷患者可适当延长疗程1D如果发现病因是非感染因素，停用抗生素1D,55,确定并控制感染源,在临床症状出现6小时以内1D尽快1C明确感染的部位认真评估感染病灶,以利于采取措施控制感染源（例如：脓肿引流，组织清创）1C在早期复苏以后尽快采取措施控制感染源1C（例外：胰腺坏死，这种情况下最好延迟手术干预）2B选择疗效最大而生理不适最小的措施控制感染源1D如果血管内通路装置是可能的感染源时应将其去除1C,56,发热需要处理吗？,发热是脓毒症的一个核心征象.多年以来被认为是有害的,被广泛地以解热药来处理1975年Kluger等进行了一项争议性的研究,他们发现给变温动物注射细菌后产生发热者的结局比较好尽管短期的研究显示控制发热可能会降低急性肺损伤的严重程度，但更长时间的动物实验发现,控制发热可能是有害的发热时热休克蛋白释放可能有重要的保护作用,57,发热需要处理吗,一项对脓毒症病人进行的多中心研究报道发现,布洛芬,一种环氧合酶抑制剂,虽然耐受性好,且能降低氧耗,但没有降低死亡率的作用目前对是否要干预发热仍有争议,58,血流动力学的处理,VIP方案VVentilation足够的氧合IInfusion液体,血液PPump必要时使用血管活性药物VIP是处理严重脓毒症的一个基石什么是最佳的血流动力学复苏？应该使用哪一种液体,使用多少量,以及使用到哪一个观察终点?最佳的血管升压药是什么?什么时候提供血管收缩剂支持?还有许多其他问题需要得到解决,59,血流动力学的处理,最初复苏首先纠正动脉低血压升压药：去甲肾上腺素,阿拉明,去氧肾上腺素,美芬丁胺,血管紧张素心输出量的维持：异丙肾上腺素多巴胺：血管收缩和正性肌力作用血管加压素：标准血管升压疗法的补充维持中心静脉氧饱和度(Svo2)大于70%血乳酸水平,60,血流动力学的监测,肺动脉导管，但对决定治疗方案的价值有限局部监测系统胃张力测定舌下二氧化碳测定舌下区微循环，改变预后不良代谢参数监测:血乳酸水平：反映缺氧但脓毒症时细胞代谢改变引起丙酮酸盐和乳酸水平的升高,61,液体治疗,复苏液体包括晶体液或胶体液1B复苏的目标中心静脉压（CVP）8mmHg（如果使用机械通气为12mmHg）1C只要补液时血流动力学改善，推荐使用容量负荷的方法1D在30分钟内输入1000ml晶体液或300-500ml胶体液。对于感染引起的组织低灌注可能需要更快、更大量的液体输入1D如果补液后心脏充盈压力上升而不伴有血流动力学改善，则应该降低补液速度1D,62,升压药,维持平均动脉压65mmHg1C经中央血管通路使用去甲肾上腺素和多巴胺是首选的升压药1C在感染性休克的患者，肾上腺素、苯肾上腺素、血管加压素不应作为首选的升压药2C。血管加压素（0.03单位/分钟）与去甲肾上腺素联用同去甲肾上腺素单用效果一样如果感染性休克患者的血压对于去甲肾上腺素或多巴胺反应不好可使用肾上腺素作为首选的替代药物2B小剂量多巴胺不具有肾脏保护作用1A如果可行的话，需要使用升压药的患者应尽快留置动脉导管1D,63,糖皮质激素的应用,1954年,类固醇激素第一次被提出用于处理严重感染提高腺苷酸环化酶的水平对补体和凝血系统的作用增强网状内皮系统细胞吞噬功能降低血管通透性变化升血压和增加心输出量抑制了心肌抑制因子的释放,SpinkWW,etal.JClinInvest,1954,33:540,64,糖皮质激素的应用,70年代初提出大剂量激素甲基强的松龙30mg/kg地塞米松6mg/kg对血流动力学的有利影响：增加心输出量、降低外周血管阻力、改善肝脾血流灌注提高2，3-二磷酸甘油水平增加氧向外周组织的输送,MotsayGJ,etal.Surgery,1970;67:577KalterES,etal.CritCareMed,1982;10:662,65,糖皮质激素的应用,目前临床研究结果具有争议性前瞻性随机安慰剂对照试验大剂量激素可以提高脓毒症休克生存率无积极作用Meta分析无积极作用大剂量激素应用的终结,VincentJL.AmJRespirCritCareMed,2006,173;256,66,糖皮质激素的应用,严重细菌感染患者出现血浆皮质醇水平降低和促肾上腺皮质激素试验反应下降补充激素是否可以纠正肾上腺功能不全？中等量激素可改善脓毒症休克患者的预后氢化可的松200-300mg/d替代治疗,争论远远没有结束,Sibbaldetal.AnnSurg,1977,186:29MinneciPC,etal.AnnInternMed,2004,141:47,67,糖皮质激素的应用,法国2002年一项多中心对照安慰剂研究N=229安慰剂组115例,激素组114例疗程7天总体生存率无差异皮质功能不同28天病死率不同,68,糖皮质激素,当休克低血压对恰当的液体复苏和升压药物反应不佳时可考虑静脉使用氢化可的松2C不推荐ACTH刺激试验来判断成人感染性休克是否需要使用氢化可的松2B氢化可的松优于地塞米松2B如果用于替代氢化可的松的激素没有明显的盐皮质激素活性，可加用氟可的松（50ug口服，每天一次）。如果使用氢化可的松，氟可的松可用可不用2C一旦不需要使用升压药，应停用激素治疗2D氢化可的松的剂量不应超过300mg/天1A除非患者的内分泌需要或有使用皮质类固醇的病史，否则不要使用皮质类固醇来治疗没有休克的感染患者1D,69,免疫调节治疗,抗内毒素策略HA-1AE5LPS类似物抗细胞因子策略抗TNF抗体TNF受体IL-1ra免疫刺激策略巨噬细胞集落刺激因子INF免疫营养,抗其他介质策略一氧化氮PAF乙酰脱氢酶花生四烯酸代谢物抗氧化剂对抗凝血系统策略抗凝血酶组织因子途径抑制剂活化蛋白C增加清除血液滤过,多种免疫调节剂，成功率相当低，不能提高整体生存率,对抗的并不一定失调的反应，对反应过度有帮助，反应适度有害,70,重组人活化蛋白C免疫调节治疗热点,PROWESS研究(治疗严重败血症全球临床试验)随机,双盲,安慰剂对照,多中心研究1690病例入组840安慰剂组,850实验组实验组给予24g/kg/h重组人活化蛋白C治疗96小时病死率24.7%vs30.8%(对照组)病情越重,受益越大.APACHE评分25但出血风险增加,BernardFA.NEnglJMed2001，344：699,71,重组人活化蛋白C,后续的ADDRESS(重组人活化蛋白C在严重和低死亡风险脓毒症患者的研究)APACHE评分25或者单一器官功能障碍者,不能降低28天死亡率儿童严重脓毒症研究也因为没有作用而中止试验尽管APC高昂的费用,出血风险的增加,对病情较轻患者不肯定的降低死亡率作用,但推荐在严重脓毒症和有较高死亡风险的患者中应用,AbrahamE.NEnglJMed2005，353：1332.,72,APC可能作用机制,其它的抗凝剂如组织因子途径抑制剂,抗凝血酶不能降低死亡率,显示APC抗凝以外的作用通过蛋白C受体减少中性粒细胞的趋化和内皮细胞的激活,73,人活化蛋白C,对于感染导致的器官功能不全伴随高死亡风险的成人患者(APACHE25分或多器官功能衰竭），如果没有禁忌症，推荐使用重组人活化蛋白C（rhAPC）2B，手术后患者为2C严重感染，死亡风险低的成人患者(APACHE20分或单个器官功能衰竭）不推荐使用重组人活化蛋白C（rhAPC）1A,74,活化蛋白C的可能作用机制,75,成分输血,HB50109/L）,76,镇静、镇痛和肌松药的使用,为机械通气患者制订镇静方案，包括镇静目标1B使用间断静脉推注或持续静脉给药以达到预期目标（镇静评分），每天均需中断或减少剂量，以使患者完全清醒。必要时重新调整用药剂量1B可能的话，避免使用肌松药。持续给药时应使用4个成串刺激指标来反映肌松程度1B,77,血糖控制,ICU的严重感染患者病情稳定后推荐使用静脉注射胰岛素来控制高血糖1B使用有效的胰岛素剂量调整方案来维持血糖150mg/dL（8.3mmol/L）为静脉使用胰岛素的患者提供葡萄糖作为热量供给并每1-2小时监测血糖（稳定后每4小时监测）1C点测定血糖值的技术可能高估动脉血或血清血糖值，因此在处理低血糖值时