（参考课件）抗癌药物神经毒性的作用机制.ppt

抗癌药物神经毒性的作用机制,李苏,1,靶器官；脊神经的背根神经节和CNS外的传入和传出轴突临床类型：感觉性神经病运动性神经病感觉运动性神经病病理类型:轴突退行病变节段性脱髓鞘,2,周围神经的解剖生理特点DNG缺乏对于许多大分子物质有效的血管屏障作用，紫杉醇、长春碱类可通过易化扩散至DNG周围的胞浆和整条轴丝神经外膜血管的内皮细胞之间的连接处不紧密，存在一个开放的接口，允许蛋白质由血液进入细胞外间隙，因此结合型药物和游离药物均可在血管流体压力下进入神经外膜和整个神经束，从而导致DRG和外周轴突暴露于神经毒性的药物之中。,3,神经内膜血管的通透性与神经系统中的血管的通透性类似，但是与血脑屏障比较，血神经屏障的功能较差，所以药物进入神经实质比进入脑实质较容易神经内膜的神经束中缺乏淋巴管，影响药物的清除，使药物可以进入神经内膜液，并且药物可沿着神经束向近端或远端传递，引起广泛的损伤,4,脑脊液的洗涤作用有助于稀释中枢神经系统中的药物，在周围神经中缺乏这种作用，结果使周围神经暴露于较高浓度的药物中,5,药物引起周围神经病的机制,直接神经毒性抗癌药物、六氯苯药物引起维生素缺乏异烟肼产生VitB6缺乏、抗惊獗药引起的叶酸缺乏、长期使用氯霉素引起B12缺乏干扰神经代谢过程硝基呋喃干扰丙酮酸氧化作用、哌克西林干扰脂代谢、一直胆固醇合成的药物干扰轴索运输入洛伐他啶引起的神经病变,6,影响免疫机制如齐美利定引起的神经病药物引起的周围血管病变药物引起血管炎入西咪替丁引起的神经病，麦角类药物引起血管痉挛，可引起缺血性神经病变弥散屏障的通透性增加抗凝剂引起初学药物应用时导致神经局部损伤,7,抗肿瘤药物对神经系统的毒副作用与药物种类、用药剂量、给药方式有关,8,顺铂,机制直接损害DRG干扰、损害轴突、微管装配影响囊泡的运输抑制神经元转化成轴突RNA裂解导致轴索退行性病变感觉神经病变,9,特点非可逆临床表现多为手套型与长袜型分布的麻木与感觉异常，并伴随远端感觉进行性丧失和深反射消失顺铂的神经毒性发生率49100,10,顺铂的神经毒性与累积剂量、单剂量、给药持续时间、给药方式有关呈剂量依赖性，累积剂量超过300mg/m2时，顺铂引起的神经毒性显著如果单剂量大于100mg/m2时，有些患者会出现急性的神经毒性与其它神经毒性的药物合用入卡铂、泰素等，神经毒性的发生率和发射频率都会增加,11,卡铂作用机制：类似顺铂卡铂的神经毒性发生率1349顺铂、卡铂分别与泰素合用，顺铂80mg/m2，卡铂AUC6，泰素200mg/m2，神经毒性发生率分别为58和59,12,草酸铂,机制干扰轴突离子传导，与Ca2+离子鳌和作用影响电压控制型的Na通道，导致感觉神经元兴奋性增加。引起神经细胞凋亡，通过改变抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白P53含量以破坏细胞的凋亡与细胞增殖周期之间的平衡，从而产生神经毒性。改变背根神经节细胞形态及抑制rRNA、蛋白质的合成,13,特点可逆的，其症状可部分或完全消失急性神经毒性，主要表现为四肢外周神经感觉障碍和麻木（8595），急性咽喉感觉障碍导致呼吸吞咽困难（12），遇冷后症状加重慢性累积毒性，主要表现为四肢远端感觉异常和感觉迟钝（93）,14,累积剂量达到780850mg/m2，影响肢体功能的III度神经毒性为1015若剂量超过1170mg/2，其发生率达到50中位ONSET时间23周，中位恢复时间12周；急性毒性一般在用药后的68d内消失，慢性毒性患者中3/4可恢复，中位时间为治疗终止后13周,15,泰素、泰素帝,机制抑制微管微管蛋白，破坏细胞体或轴索的传送装置引起混合性感觉与运动神经病表现呈手套型与长袜型分布的麻木与感觉异常，通常为大神经纤维支配的温度感与针刺感方式障碍，表现为远端对称性上述感觉丧失。,16,特点是可逆的神经毒性的发生严重程度与药物的剂量、用药方案和药物蓄积相关每周方案的神经毒性大于每三周方案泰素的每周给药与三周给药方案相比，疗效提高可达2078，但神经毒性的发生率高达5978,17,每周给药神经毒性的发生率与剂量相关：剂量低于100mg/m2时发生率为9.5，剂量为110120mg/m2时发生率为53神经毒性与持续给药的时间有关：24h持续静脉滴注的神经毒性发生率低于1h和3h给药，即给药时间越短，泰素的神经毒性越明显,18,临床研究的比较了1h和3h给药（100mg/m2，每周给药1次）的神经毒性：结果表明1h和3h给药的神经毒性的发生率、由于神经毒性而导致剂量的降低和延迟治疗均无统计学差异，但1h给药组有3例患者因毒副反应停止治疗，而3h组未出现原因可能是由于神经恢复时间减少，泰素在外周神经蓄积增加，导致外周神经轴突运输损害,19,泰素帝引起的神经毒性与泰素不同，主要表现在对称性的且较轻，但累积剂量超过400mg/m2，发生严重神经毒性的几率增加至（27）。泰素帝引起的神经毒性95都是可逆的，每周剂量超过36mg/m2，神经毒性也增加III期临床试验探讨泰素和泰素帝分别与卡铂合用治疗卵巢癌的疗效和毒性比较，总入选病例数1077例，方案：泰素帝75mg/m2（1h）卡铂，175mg/m2（3h）卡铂，两个方案的有效率相近，但泰素卡铂方案的感觉神经和运动神经毒性较大（分别为30和11），泰素帝卡铂的毒性分别为8和3,20,生物碱类,机制微管蛋白二聚体的结合抑制微管聚合对微管的解聚作用神经微丝的蓄积阻断轴浆的流动,21,临床表现：主要以肢体远端麻木、疼痛等感觉功能障碍，运动功能障碍较少见。长春碱类引起神经毒性与剂量和累积剂量有关，其发生时间为给药后23周，恢复时间为停药后或降低剂量后13月，但是如果继续使用长春类药物，神经毒性会持续或恶化,22,长春碱的神经毒性约占病人的520，包括感觉感觉异常，丧失深键反射，周围神经，精神压抑，头痛和抽搐长春地辛的神经毒性比长春新碱引起的轻一些，但也可以是剂量限制性毒性，感觉异常，深键反射常常发生失碳长春碱（Vinorelbine）的神经毒性比VCR低，一般不影响工作，均可恢复,23,长春新碱的神经肌肉的毒性较为突出，成为限制其剂量提高与疗程延长的主要原因。除外周神经功能失调以外，尚可发生自主神经受累、便秘、腹痛常发生。长春新碱产生神经毒性的累积剂量为68mg，剂量如果为1520mg，其发生率和严重程度增加，剂量若超过30mg，会出现严重的神经毒性,24,反应停,机制减少肿瘤坏死因子的生成下调细胞表面黏附分子引起轴突变性但不会产生脱神经髓鞘作用。反应停引起的神经毒性主要表象为麻木、麻刺感，对称性的手和足的刺痛感神经病发生率为30,25,与累积剂量无关，可能与给药的持续时间有关。发生时间一般是长期（几个月）用药后，但也有可能是给药几次后出现，也有报道是停药后一段时间出现,26,其它抗癌药物,阿糖胞苷常用剂量很少引起神经毒性，但当总剂量达600mg可发生外周神经病变，如麻木感和感觉异常，甚至可发生肌无力和腱反射消失苏拉明当剂量大于300mg可出现外周神经病变，包括感觉和运动神经毒性六甲密胺HMM治疗数月后可发生轻度的外周神经病变干扰素引起感觉运动性外周神经病变少见，长春碱类可增加其毒性，感染运动性外周神经病变呈可逆性，每个疗程高剂量时（2