专家肝内胆汁淤积的精准诊疗.ppt

肝内胆汁淤积的精准诊断与治疗,1,各型肝内胆汁淤积的发病机制与诊断,肝细胞型与胆管细胞型肝内胆汁淤积的治疗,肝内胆汁淤积的康复与长期治疗,肝内胆汁淤积的未来研究热点,2,3,4,肝内胆汁淤积症（IntrahepaticCholestasis,IHC),尚无明确的诊断标准临床表现1,3黄疸瘙痒疲劳高胆固醇血症脂肪吸收障碍凝血功能异常肝性骨病肝细胞功能衰竭,1.陆伦根胆汁淤积和自身免疫性肝病（第2版）人民卫生出版社20142.NguyenKD,etal.WorldJGastroenterol.2014Jul28;20(28):9418-263.JamesS.Dooley,etal.SHERLOCKSDISEASESOFTHELIVERANDBILIARYSYSTEM第12版.人民卫生出版社.2014,正常尿,胆红素尿,实验室检查1ALP-GTTbilBAALT和AST总胆固醇水平,ALP是肝内胆汁淤积特异性最高的指标,肝内胆系解剖5,胆汁淤积患者伴有血清胆汁酸、ALP、-GT明显升高，其中,以ALP反映胆汁淤积的特异性最高。,1、陆伦根.胆汁淤积性肝病.2007年7月第1版；2、DameSheilaSherlock.DiseasesoftheliverandBiliarySystem.2013年1月第1版。,胆汁分泌装置2,C:小胆管的超微结构；N:细胞骨架和细胞器,囊泡,紧密相连,高尔基体,微管,微丝,中间丝,-GT是肝内胆汁淤积敏感性最高的指标,不同的ALP和-GT结果告诉我们什么？,SulavaE,etal.JEmergMed.2017;52(5):654-667.,IHC早期,隐性黄疸期,肝内胆汁淤积的全程（全程伴有ALP/-GT异常，ALT/AST异常）,显性黄疸期,严重黄疸期,早期无症状的IHC患者可仅表现为ALP和-GT异常,大约四分之一的IHC患者无任何症状。2,1，EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases.JournalofHepatology51(2009)237267.2,2014MIMSGastroenterology19(6):644-646.曹旬旬,等.中华肝脏病杂志.2015;23(8):569-573.,IHC发病率目前尚无确切的流行病学调查数据，主要是诊断标准尚未统一，以致结果不一致。,1,各型肝内胆汁淤积的发病机制与诊断,肝细胞型与胆管细胞型肝内胆汁淤积的治疗,肝内胆汁淤积的康复与长期治疗,2,3,4,胆汁形成的解剖基础,胆汁形成的解剖基础,肝细胞型胆汁淤积的发病机制,胆总管,右肝管,肝段胆管,区胆管,间隔胆管,小叶间胆管,胆小管,肝细胞,Hering管,胆汁酸,1.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志2015;8(5):402-406.2.PaumgartnerG,BeuersU.Hepatology.2002;36(3):525-531.,肝细胞型胆汁淤积,胆管细胞型胆汁淤积,肝细胞改变,肝细胞结构的改变肝细胞内胆汁分泌减少胆汁酸在细胞内潴留细胞受损、凋亡或坏死,胆总管,右肝管,肝段胆管,区胆管,间隔胆管,小叶间胆管,胆小管,肝细胞,Hering管,肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志2015;8(5):402-406.,肝细胞型胆汁淤积,胆管细胞型胆汁淤积,胆汁流动受阻,胆管细胞,疾病引起的胆管损伤各种因素导致胆管梗阻胆汁酸在胆管内潴留细胞受损、凋亡或坏死,胆管细胞型胆汁淤积的发病机制,肝细胞型与胆管细胞型IHC的发病机制不同,万学红，卢雪峰,诊断学.人民卫生出版社,2014.第8版，363-371.张福奎.中国医学前沿杂志(电子版)，2012,4(7)：46-51陆伦根胆汁淤积性肝病人民卫生出版社2007.p125，172.,肝细胞型IHC,胆管细胞型IHC,病变起始于胆管细胞,病变起始于肝细胞,鉴别一：可通过常见病因来鉴别各型IHC,肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志2015;8(5):402-406.,研究显示，肝病患者中，肝细胞型IHC的发生率是胆管细胞型IHC的6.7倍,各型病毒性肝炎酒精性肝病非酒精性脂肪肝肝细胞型药物性肝损伤妊娠期肝内胆汁淤积肝硬化（任何原因）,原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎PBC、PSC与自身免疫性肝炎重叠综合征,曹旬旬,等.中华肝脏病杂志.2015;23(8):569-573.,调查数据显示，在4660例慢性肝病中胆汁淤积住院患者中，显示肝细胞型IHC的发生率是胆管细胞型IHC的6.7倍。,胆管细胞型IHC,13%,87%,肝细胞型IHC,鉴别二：可通过肝酶变化的不同来鉴别各型IHC,肝细胞型IHC肝酶早期升高，而胆管细胞型IHC肝酶随疾病进展可正常或轻度升高；,PBC：原发性胆汁性肝硬化；PBC-AIH：重叠综合征；PSC：原发性硬化性胆管炎；DILI：药物性肝损伤；VH：病毒性肝炎：ALD：酒精性肝病；NAFLD：非酒精性脂肪肝,肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志2015;8(5):402-406.,1,各型肝内胆汁淤积的发病机制与诊断,肝细胞型与胆管细胞型肝内胆汁淤积的治疗,肝内胆汁淤积的康复与长期治疗,2,3,4,SAMe与UDCA均有治疗胆汁淤积的疗效,SAMe与UDCA均为治疗胆汁淤积的经典药物，常被联合使用。,1.ZhangY,etal.HepatMon.2016;16(8):e38558.2.ZhangL,etal.EurRevMedPharmacolSci.2015;19(19):3770-3776.,腺苷蛋氨酸与熊去氧胆酸机制对比,1.AnsteeQMetal.JournalofHepatology,2012,57(5):1097-1092.SCLuetal.PhysiologicalReviews,2012,92(4):1515-15423.思美泰产品说明书，H20140261,SAMe与UDCA的作用机制存在明确差别,侧重肝细胞保护,UDCA,清除自由基抗氧化,SAMe,侧重胆管细胞保护,退黄,利胆,护肝,SAMe缓解肝内胆汁淤积机制“保肝”,胆总管,右肝管,肝段胆管,区胆管,间隔胆管,小叶间胆管,胆小管,肝细胞,Hering管,胆汁酸,1.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志2015;8(5):402-406.2.PaumgartnerG,BeuersU.Hepatology.2002;36(3):525-531.,肝细胞型胆汁淤积,胆管细胞型胆汁淤积,肝细胞改变,稳定肝细胞结构肝细胞内胆汁正常分泌胆汁酸在细胞内潴留减少全面保护肝细胞，缓解胆汁淤积,胆总管,右肝管,肝段胆管,区胆管,间隔胆管,小叶间胆管,胆小管,肝细胞,Hering管,肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志2015;8(5):402-406.,肝细胞型胆汁淤积,胆管细胞型胆汁淤积,胆汁流动受阻,胆管细胞,UDCA缓解肝内胆汁淤积机制“利胆”,促进胆汁的分泌与流动性保护胆管细胞，改善胆管细胞受损减少胆汁酸在胆管内潴留缓解胆汁淤积,SAMe治疗ALD相关肝细胞性肝内胆汁淤积,一项随机对照研究，研究SA纳入60例患者，随机分为两组，治疗组：基础护肝治疗+SAMe静注1000mg/d，n=31；对照组：基础护肝治疗，n=29。观察治疗前后症状和体征及肝功能中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、总胆红素（TBil）、谷氨酰转肽酶（GGT），凝血指标的凝血酶原活动度（PT%）。Me对酒精性肝炎患者的疗效。,*#,SAMe可多机制改善ALT、AST等指标。SAMe给予肝脏全机制保护。SAMe显著改善酒精性肝炎患者肝功能。,赵敏.中国现代普通外科进展.2012;15(1):76-77.,SAMe治疗VH相关肝细胞性肝内胆汁淤积,SAMe抑制HCVRNA病毒复制，且随着SAMe作用时间延长，抑制HCV病毒复制更强(p0.01)。SAMe联合PEG-IFN+RBV对HCVRNA病毒抑制更彻底,SAMe：腺苷蛋氨酸;PEG-IFN；聚乙二醇干扰素；RBV：利巴韦林,该研究为体外研究，在HCV感染的肝细胞中，加入SAMe（红色柱）、PEG-IFN+RBV（粉色柱）、SAMe+PEG-IFN+RBV（绿色柱）处理后，检测不同时间HCV感染的肝细中病毒蛋白含量与HCVRNA滴度。,SAMe显著改善DILI相关肝细胞型肝内胆汁淤积患者的抑郁/焦虑症状,张巍巍,等.中国肝脏病杂志(电子版).2015;7(3):96-99.,38例不同病因的药物性胆汁淤积性肝病并抑郁/焦虑患者予SAMe1.0g溶入5%葡萄糖液250ml静滴，每日1次，治疗1周，而后予腺苷蛋氨酸片0.5g口服，每日2次，治疗2周后评估SAMe对药物性胆汁淤积性肝病伴抑郁/焦虑患者的治疗作用。,抑郁症状评分,各组胆汁淤积性药物性肝病患者治疗前后抑郁症状评分,P=0.001,P=0.011,P=0.018,SAMe治疗妊娠期相关肝细胞型肝内胆汁淤积,该荟萃研究汇总分析了19861991年的14项随机对照研究，共纳入866例患者。其中：慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)临床研究8项（725例）；妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）临床研究6项（141例）。SAMe剂量：2002400mg/d，口服或静脉滴注。疗程：1456天。生化应答标准：TBIL、ALP、GT与基线相比下降50%或恢复至正常值范围以内研究结果显示：SAMe显著提高患者TBIL应答率,SAMe是唯一得到SFDA批准可用于ICP治疗的药物。SAMe治疗ICP有效降低总胆红素水平。SAMe亦可改善围产期孕妇情绪。,1.FrezzaM,TerpinM.DrugInvestigation.1992;4(S4):101-108.2.SFDA批准的思美泰药品说明书.,UDCA治疗PBC及AIH有相关证据支持,1.ZhangLN,etal.Hepatology.2013;58(1):264-272.2.TorisuY,etal.WorldJHepatol.2017;9(1):57-63.,熊去氧胆酸（UDCA）治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者疗效显著。,熊去氧胆酸（UDCA）治疗自身免疫性肝炎（AIH）患者疗效显著。,SAMe与UDCA在指南/共识中的应用推荐,IHC:肝内胆汁淤积；ALD：酒精性肝病；NAFLD：非酒精性脂肪肝；DILI：药物性肝损伤；PBC：原发性胆汁性肝硬化；PSC：原发性硬化性胆管炎,1.肝内胆汁淤积症诊治专家委员会.中华临床感染病杂志2015;8(5):402-406.2.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2015年更新专家委员会.临床肝胆病杂志.2015;31(10):1563-1574.,1,各型肝内胆汁淤积的发病机制与诊断,肝细胞型与胆管细胞型肝内胆汁淤积的治疗,肝内胆汁淤积的康复与长期治疗,2,3,4,肝内胆汁淤积的康复,Jungst,C.,etal.,Intrahepaticcholestasisincommonchronicliverdiseases.EurJClinInvest,2013.43(10):p.1069-83.BoyerN,etal.Forum(Genova)2000;10:4-18.LawrenceSP.AdvinternMed2000;45:65-105.胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识.中华实验和临床感染病杂志2009;3(4):474-487.,胆汁淤积综合征是各类病因慢性肝病的常见表现，如酒精性肝病，病毒性肝病，药物性肝损，非酒精性脂肪性肝病等。但是，病因治疗常与肝内胆汁淤积不同步，导致持续IHC伴炎症数月或数年后，可导致胆汁性肝硬化、甚至可能诱发肝癌，最终肝衰竭。,肝内胆汁淤积,肝内胆汁淤积的危害,肝内胆汁淤积（IHC）的危害IHC常见于各类慢性肝病自然病程中，尤其是进展期。加重慢性肝病的病程降低免疫功能导致严重并发症大大降低患者生活质量（QOL），预后差,因此，只治疗病因，不巩固，容易复发。IHC需要与病因治疗同时治疗。,GolovanovaEV,etal.kspKlinGastroenterol.2011;(2):58-67.JournalofHepatology51(2009)237267.ClinLiverDis.1999Aug;3(3):585-601.EurJClinInvest.2013Oct;43(10):1069-83.,IHC长期治疗可显著减轻患者的疾病负担,RaviShankar,MohanPrasadVirukalpattigopalratnamy,TinaSingh.HEPTRAL(ADEMETIONINE)ININTRAHEPATICCHOLESTASISDUETOCHRONICNON-ALCOHOLICLIVERDISEASE:SUBGROUPANALYSISOFRESULTSOFAMULTICENTREOBSERVATIONALSTUDYININDIA.JournalofCli