抗菌药物临床应用原则及评价

,抗菌药物临床应用原则及评价浙江大学医学院附属邵逸夫医院,感染科,俞云松,细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点,出现了无药可用的细菌感染,多重耐药菌、广泛耐药菌流行,加强抗菌药物的管理减少选择压力，延缓新耐药菌的产生加强医院感染的控制减少耐药菌的流行,耐药菌的控制已成共识,抗菌药物临床应用的基本原则,1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物,2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试,验结果选用抗菌药物,3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及,抗菌药物特点制订,（1）品种选择：（2）给药剂量：（3）给药途径：（4）给药次数：（5）疗程：,（6）抗菌药物的联合应用要有明确指征：,卫生部抗菌药物临床应用指导原则2004年10月9日,一、正确诊断是正确治疗的前提,非感染不需要进行病原治疗,不同病原体感染需要不同抗病原药物,病毒感染需要抗病毒治疗,寄生虫感染需要抗寄生虫治疗真菌感染使用抗真菌药物,普通细菌感染才使用抗菌药物,病人伴发热,感染性疾病,非感染性疾病,病毒,细菌,结核,真菌,G,G,疗效好,疗效不好,停药或降阶梯,调,整,根据耐药状况,寄生虫取相应标本进,行病原,学检测,经验性治疗根据检测结果调整抗生素,简要病史,姓名：，男，47岁,因“发热半月余”入院。,半月前受凉后出现发热，自服感冒药（具体不详）后未见缓解，每日午后热起，逐渐升高（具体未测），至第二日晨缓解。热时乏力，腰背酸痛明显。无头痛、头晕，无鼻塞、咽痛，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，无腹痛、腹胀、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，无皮疹及全身大关节酸痛。当地医院就诊。,当地医院就诊检查,血常规示：WBC0.7510E9/L，L16，Hb103g/L,，PLT1110E9/L，ESR55mm/h。,肝功能：TB/DB41.8/21.5umol/L，Alb33.8g/L，,ALT/AST172/146IU/L；,CRP19.34mg/L,骨髓常规：口头报告未见明显白血病征象,治疗：泰能，万古霉素及氟康唑抗炎，甲强龙针40mgQD，并给予吉粒芬、吉巨芬升白细胞、血小板，输血小板10u。,症状未见明显缓解，每日体温最高在39-40，转入我,科。,入院查体：,T：37.4R：20次/minP：108次/minBP：114/65mmHg,神志清，精神尚可，球结膜无充血，皮肤巩膜无黄染，双侧颈部可及数枚黄豆大小淋巴结肿大，表面光滑，无压痛，移动度可，两肺呼吸音稍粗，心律齐，各瓣膜区未闻及明显病理性杂音。腹软，全腹无压痛、反跳痛，肝肋下未触及，脾肋下6cm，质中；肝区叩击痛（），胆囊区压痛（），移动性浊音（），双肾区无叩击痛，双下肢无浮肿。NS（）。,诊疗情况,3.26-4.2：泰能抗炎。4.3改头孢美唑抗炎。,4.11再次出现发热，伴畏寒明显，大汗。同时出现左后枕部2*3cm大小肿块，波动感不明显，有触痛。双颈前淋巴结可触及，大小约1.0*1.0cm，表面充血，有触痛。4.14再次给予泰能、磷霉素抗炎，2天后体温正常。4.15行颈部淋巴结活检,4.18给予拜复乐针、美满霉素抗炎。,最后诊断,4.22，颈部淋巴结活检：淋巴结结构消失,，代之以中等大小肿瘤细胞弥漫性分布，胞浆透亮差，核分裂相易见。CD3+,CD5+,CD7-,CD20-,CD43+,CD79-,CD68-.,诊断：颈部淋巴结外周T细胞性淋巴瘤。,手术后发热,术后感染引起发热,SSI,SSI约占全部医院感染的15%,SSI占外科患者医院感染的35%40%,肺部感染,泌尿系感染,血流感染（包括导管相关感染、败血症等）,其它原因引起的发热,中华医学会外科学分会。中华外科杂志。2006年44卷23期-1594-1596页,体温曲线,肠瘘剖腹探查,手术,拔除颈内管美平0.5g,q6h万古1.0g,q12h,2-2,2-2,2-3,2-4,2-5,2-6,2-7,2-8,2-9,2-10,2-11,2-12,2-3,2-4,2-5,2-6,2-7,2-8,2-9,2-10,2-11,2-12,2-13,2-14,2-15,2-16,2-17,2-18,2-19,2-20,2-21,2-22,2-23,2-13,2-14,2-15,2-16,2-17,2-18,2-19,2-20,2-21,2-22,2-23,白细胞及中性粒细胞N%1009080N%706050,WBC,454035302520151050,WBC,20,10,年220,月,10,4日年220,月,10,5日年220,10,月,6日年220,月,10,7日年220,月,1,0年20,8,10,日2月,年220,9,日月,10,0,1日年220,月,10,1,1日年220,月,10,1日年220,2,10,月,1日年220,3,月,10,4,1日年220,月,10,1日年220,5,10,月,1日年220,6,月,10,7,1日年220,月,10,1日年220,8,10,月,1日年220,9,月,10,0,2日年220,月,10,2,年,1日2月,22,日,806040200,CRPCRP140120100,CRP,腹部CT平扫,血培养,2010-2-19,血培养,2010-2-17,CVC管尖培养,2010-2-20血培养,二、重视对细菌及耐药的认识,每种抗菌药物有特点的抗菌谱,同菌种病原菌感染耐药性不同需要选,不同抗菌药物,（大肠埃希菌产ESBLs与非产ESBLs菌株引起的感染，,需选用不同抗菌药物）,革兰阳性菌,革兰阴性菌,革兰染色是基础革兰染色：丹麦ChristainGram(1884),细菌分类与命名林奈双命名法：属名+种名Staphylococcusaureus金黄色葡萄球菌EscherichiaCoil大肠埃希菌最基本分类单位：种洋葱伯克霍尔德菌亚种、型、群,木糖产碱杆菌木糖氧化亚种大肠埃希菌：ETEC、EIEC、EHEC、EPEC、A、B、C、G、D群链球菌,肠杆菌科初步分类,非发酵菌种类非发酵菌假单胞菌属,不动杆菌属鲍曼不动杆菌伯克霍尔德菌属,洋葱伯克霍尔德菌汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004,铜绿假单胞菌产碱杆菌属,窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌黄杆菌属,国内ESBLs菌株感染治疗,1.严重感染的病人：碳青霉烯类；,2.轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳时可改碳青霉烯类；,3.头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4.环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左,右耐药。,NDM-1,-NewDelhimetallo-lactamase1,造成包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有抗菌药物耐药,新的超级细菌,（NewSuperbugs),CharacterizationofaNewMetallo-LactamaseGene,blaNDM-,1,andaNovelErythromycinEsteraseGeneCarriedonaUniqueGeneticStructureinKlebsiellapneumoniaeSequence,Type14fromIndia,DYong,MToleman,CGiske,HCho,KSundman,KLee,andTWalsh*,Antimicrob.AgentsChemother.2009Dec,53:5046,WalshT研究组宣布一瑞典病人从印度携带NDM-1金属酶-泛耐药-肺炎克雷伯菌的遗传特征,一新的金属beta-内酰胺酶基因发现,VIM-2producingAcinetobactersp.,NDM-1producingisolates,PhenotypicdetectionofMBL,CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,Apr.2005,p.306325,碳青霉烯酶,ESBL,AmpC,超广谱b-内酰胺酶b-lactamases,D类OXA,A类酶丝氨酸KPCIMI,GESNMC,SME,B类金属酶VIM*IMP,SPM,INDNDM-1,GIMSME,DiscoveryofacquiredMBLs,三、充分了解临床常见抗菌药物,不同细菌感染使用不同的抗菌药物,充分了解抗菌药物是个体化用药的基础,青霉素G,青霉素类,半合成,耐酶,广谱复合青霉素一代:头孢唑啉,-内酰胺类,头孢菌素非典型-内酰胺类,二代:头孢呋辛三代:曲松、他啶、头孢哌酮/舒巴坦四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁、头孢美唑碳青霉烯类:亚胺培能、美罗培南单环类:氨曲能,氧头孢烯类：拉氧头孢氟氧头孢是临床使用最广的、用量最大的抗菌药物,碳青霉烯类抗生素,品种：厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南抗菌谱极广,需氧G+菌：链球菌属、MSSA等肠杆菌科，对ESBL稳定性高,铜绿假单胞菌（近年耐药性上升快,厄他培南无活性）厌氧菌,适应证,多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染,脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗,碳青霉烯类药物的分类,*ShahPM52:538-542,-内酰胺抗生素与-内酰胺酶抑制剂,复合制剂,1、半衰期相似,2、分布基本一致3、发挥协同作用,chemicalstructuresofbeta-lactamase,inhibitorsusedinclinical,practice,-内酰胺酶抑制剂抗菌活性,一般来说，抑制物不灭活PBPs，因此其本身抗,菌活性可忽略不计，但是以下情况例外:,Sulbactam：拟杆菌属、不动菌属、淋病奈瑟菌,(BindingtoPBP2),Clavulanate：流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌Tazobactam：伯氏疏螺旋体,四、尽可能明确病原体,是正确治疗的关键是合理用药的基础,病例介绍,患者某某，男，62岁，农民,反复皮肤肿痛1月余，发热1周,患者1月前双下肢大腿内侧皮肤红肿热痛伴双侧膝关节肿痛，行走困难，无发热,血WBC11.8109/L，N81.0,尿常规WBC+,患者出现尿痛，伴低热,CRP74.4mg/L，ESR45mm/h,头孢西丁，左氧,头孢西丁,双下肢红肿好转，无发热,6.22出院,出院后患者逐渐出现左侧阴囊,肿痛发红，行走时明显,再次入住当地医院,一周前，停用地塞米松,患者出现高热，39.5左右伴畏寒，体温高时伴头痛,来立信,地塞米松,舒普深左克,患者仍反复发热，39.5左右,7.9入住我院,过去史,半年前患者因“乏力、酱油色尿”，当地医院诊断为“自身免疫性溶血性贫血”，给予强的松治疗（具体不详），本次起病前服用强的松15mgBID，目前已减量为15mg早，10mg中患者1月余前曾插秧时致手皮肤破损个人史、婚育史、家族史均无殊,体格检查,精神差，T38.9，P98次/分，R20次/分,，BP109/74mmHg,咽红充血，腹部可见小片状分布出血点颈抵抗可疑，病理征未引出左侧阴囊肿胀，有触痛,入院诊断,1.发热待查：败血症？,2.自身免疫性溶血性贫血,诊断依据患者，老年男性因自身免疫性溶血性贫血，长期服用激素有感染的危险因素本次起病有大腿的皮肤肿痛，阴囊肿痛血象明显升高，CRP升高,首先需考虑败血症,泰能0.5q8h磷霉素4.0q8h,入院检查,血常规、CRP+ASO+RF、ESR、抗结核抗体、,血培养、PPD试验,ANA、AMA、ANCA、免疫球蛋白补体肿瘤标志物,胸片，心电图，腹部B超腰穿,检验结果（7.9）,血常规：WBC13.6109/L，N89.3,CRP：6.02mg/L,ESR：29mm/h,腰穿结果（7.23）,压力120mmH2O,四次腰穿脑脊液白细胞变化,头颅MRI（7.25）,颅内多发异常信号，考虑为寄生虫,可能性大，炎症待排,追问病史：患者家中养狗,脑弓形虫病？脑囊虫病？脑吸虫病？脑包虫病,？,加用阿齐霉素0.5qd静滴,7.27颅内出血：头颅CT示左侧脑出血伴大面积,脑梗塞，自动出院,7.28峰回路转,23日脑脊液培养阳性,抗酸染色弱阳性,五、经验性用药如何选?是否感染？Yes感染部位？那种病原体可能性大？病毒？细菌？非典型病原体？结核？真菌？那类细菌?革兰阳性菌可能性大？阴性菌？阴性菌可能性大：肠杆菌科？非发酵菌？耐药性？产ESBLs?产AmpC酶?两种酶均产?革兰阳性菌：金葡菌：MRSA？肠球菌？肺炎链球菌：青霉素是否高耐？,病情的评估？,确定给药方案,如何区分细菌还是病毒感染?血常规及中性分类CRP,NAPPCT?,病毒感染是否并发细菌感染?(甲流),确定给药方案,临床病情的判定发热（38C）或低温（36C）寒战白细胞增多（计数大于10，000109/L，特别有“核,左移”,未成熟的或杆状核的白细胞）,粒细胞减少（成熟的多核白细胞72小时,死亡率,自首次血培养阳性开始计时GareyKW,etal.ClinInfectDis.2006;43:25-31,P0.0009,八、重视PK/PD参数的优化,保证感染部位浓度保证临床疗效,PK/PD参数根据PK/PD设计给药方法,2次给药,1,2,3次给药,1,3,2,TAM给药间隔通过增加给药次数可增加TAM可获得更高的细菌学疗效柴孝也等人监修：抗菌化学疗法的ABC，pp.31-40,协和企画，东京（2002）戸塚恭一：高龄者诊疗的重点肺炎（齐藤厚编），pp.43-46,日本医事新报社，东京(2005),Concentration(g/mL),StrategiestoImproveEfficacy:DoseEscalation,0.1,1000100101,0,12,24,20,4,8,16,2xDose(g)Dose(g)MIC,Time(hours)NicolauDP.CriticalCare2008;12(Suppl4):1-5.,PK/PD参数模拟（头孢哌酮2.0g）产ESBLs菌株有效？,TMICs60%以上,MIC,32ug/mlMIC90（64ug/ml)MIC（8ug/ml),临床应用评价,是否符合基本原则更改或继续使用是否有很好的临床分析是否做到有样必采是否执行标准给药方案炎症指标的动态观察等等,真菌心内膜炎当地发现心脏瓣膜病变入住我院心内科，入院后经食道心脏超声示：风湿性心脏瓣膜病：1.重度二尖瓣狭窄，二尖瓣前叶条状偏强回声结构，考虑断裂腱索可能，赘生物待排；2.左房、左心耳云雾影，未见明显血栓形成3.轻度主动脉瓣反流4.房间隔膨出瘤。,转心胸外科于2011.4.18行重度二尖瓣狭窄置换+纵膈淋巴结切除术。,氟康唑400mg，ivgtt，qd,20,11,.4,.7,20,11,.4,.1,20,7,11,.4,.1,8,4.,18,术,后,20,11,.4,.1,20,9,11,.4,.2,20,1,11,.4,