抗菌药概述及B内酰胺类-影像

抗菌药物概论化学治疗（chemotherapy）：对病原体（微生物、寄生虫、癌细胞）所致疾病的药物治疗，简称化疗。化疗药物：用于化学治疗的药物，包括：抗菌药（antibacterial）抗真菌药（antifungal）抗病毒药（antiviral）抗寄生虫药（antiparasitic）抗肿瘤药（antineoplastic）,常用术语抗菌药（antibacterialagents）：能抑制或杀灭病原菌的药物，包括抗生素和人工合成抗菌药抗生素（antibiotics）：由各种微生物产生的能抑制或杀灭其它微生物的代谢产物。分天然的和人工半合成品抑菌药（bacteriostaticdrugs）：抑制病原菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的药物。,杀菌药（bactericidaldrugs）：杀灭病原菌的药物。抗菌谱（antibacterialspectrum）：抗菌药的抗菌范围。分窄谱抗菌药和广谱抗菌药。抗菌活性（antibacterialactivity）：抗菌药抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度(MIC)：体外抑制病原菌生长的最低药物浓度。,最低杀菌浓度（MBC）：体外杀灭或使菌数减少99.9%的最低药物浓度。化疗指数（chemotherapeuticindex）：CI=LD50/ED50或LD5/ED95抗菌后效应(postantibioticeffect,PAE)：细菌与抗菌药短暂接触，抗菌药浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。通常以时间表示。,机体,药物,病原体,耐药性,致病作用,抗病能力,体内过程,防治作用与不良反应,机体、药物及病原体的相互作用,攻击病原体,机体化疗药物病原体三者相互关系：,抗菌药物的作用机制1.抑制细菌细胞壁的合成2.改变胞浆膜通透性3.抑制细菌蛋白质合成4.影响叶酸代谢5.影响核酸代谢,细菌对抗菌药物的耐药性细菌耐药性产生机制1.产生灭活酶2.改变靶位结构3.改变代谢途径4.降低细菌胞浆膜通透性5.细菌对抗菌药物的泵出作用（主动流出系统）,避免细菌耐药性的产生,合理选用抗菌药足够的剂量和疗程必要时联合用药有计划的轮换供药开发新的抗菌药,抗菌药物合理应用原则,应用原则,病原菌的确认诊断按适应症选药根据药效学和药动学相结合原则选药抗菌药物的预防性应用肝、肾功能不良者抗菌药应用老年人、儿童、孕妇抗菌药应用抗菌药物的联合应用,抗菌药物的联合应用联合用药结果：无关：联合应用较强的单一药物作用相加：联合应用=各药作用之和增强（协同）：联合应用各药作用之和拮抗：联合应用无效或疗效减弱,I（繁殖期杀菌剂）、II（静止期杀菌剂）、III（快速抑菌剂）、IV（慢效抑菌药）I+II协同I+III拮抗I+IV无关或相加II+IV相加II+III相加或协同,-内酰胺类抗生素(-lactamantibiotics)一类化学结构中含有-内酰胺环的抗生素,包括：青霉素类6-APA(六氨基青霉烷酸)头孢菌素类7-ACA（七氨基头孢烷酸）非典型-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂,substituents,R,Nucleus6-aminopenicillanicacid(6-APA)6-氨基青霉烷酸,A,B,抗菌作用机制及细菌耐药性,抗菌机制,作用靶点：黏肽合成酶青霉素结合蛋白（PBPs）PBPs分类：1.大分子量2.小分子量与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需,抗菌机制,与细菌PBPs结合，抑制细菌粘肽合成酶活性，阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化,Pepti-DoglycanLayers,细胞膜,细胞壁,外膜,磷脂,黏肽,作用特点,对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，对急性、严重感染疗效好选择性杀菌青霉素对G+菌效果好，对G-b几乎无效窄谱,影响抗菌作用因素,药物穿透G+球菌细胞壁或G-杆菌外膜(第一道穿透屏障)难易药物对-内酰胺酶（第二道水解屏障）稳定性药物与PBPs亲和力,耐药机制,产生水解酶窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素广谱酶：水解青霉素和头孢菌素超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生牵制机制（trappingmechanism):改变靶位结构降低外膜通透性自溶酶缺乏加强主动流出系统,青霉素类抗生素（penicillins),AtalebyA.Fleming,Hetookasampleofthemoldfromthecontaminatedplate.Hefoundthatitwasfromthepenicilliumfamily,laterspecifiedasPenicilliumnotatum.Flemingpresentedhisfindingsin1929,buttheyraisedlittleinterest.HepublishedareportonpenicillinanditspotentialusesintheBritishJournalofExperimentalPathology.,Forlectureonly,BCYang,ThankstoworkbyAlexanderFleming(1881-1955),HowardFlorey(1898-1968)andErnstChain(1906-1979),penicillinwasfirstproducedonalargescaleforhumanusein1943.Atthistime,thedevelopmentofapillthatcouldreliablykillbacteriawasaremarkabledevelopmentandmanylivesweresavedduringWorldWarIIbecausethismedicationwasavailable.,Forlectureonly,BCYang,Inspiredbymusicologistsuseoffragmentedscorestocompletetheunfinishedworksofgreatcomposers,aBritishresearcherhaspiecedtogetherAlexanderFlemingslaboratoryscribblingstorecreateapaperthathesaysrestoresthereputationofthemuch-maligneddiscovererofpenicillin.,Forlectureonly,BCYang,链球菌,青霉素,1928年AlexanderFleming1940年ChainandFlorey1945年theNobelprize50年代末半合成青霉素,DiscoveryandDevelopment,6-APA,分类,天然青霉素：青霉素G半合成青霉素：耐酸口服青霉素类：青霉素V耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素广谱青霉素类：氨苄西林，阿莫西林抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林,哌拉西林主要作用于G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林,天然青霉素青霉素G（penicillinG），又称苄青霉素,【特点】1.有机酸，难溶于水，常制成钠盐/钾盐粉剂，但水溶液在室温中不稳定，易分解失效，生成抗原性产物，临用时配制。2.优点：杀菌剂、作用强、毒性低、价廉。3.缺点：不耐酸，不耐酶、耐药现象普遍抗菌谱窄、引起过敏反应,杀菌作用特点：1.对G+菌作用强，对G-b菌作用弱。G+菌细胞壁含粘肽多，渗透压高；G-b菌少，低，且具青霉素不易透过的脂蛋白外膜。,2.对繁殖期细菌有作用，静止期则否。3.对敏感菌有杀灭作用，对人体细胞无损伤作用。,【抗菌谱与临床应用】抗菌作用强，为杀菌药，为以下感染的首选药。G+球菌、杆菌G-球菌螺旋体放线菌,G+球菌：溶血性链球菌急性扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、败血症草绿色链球菌细菌性心内膜炎（特大剂量）肺炎球菌大叶性肺炎、败血症、脑膜炎、支气管炎、支气管肺炎敏感金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌化脓性感染、败血症（仅对金葡菌有效）但对肠球菌作用差,G+杆菌：白喉杆菌白喉炭疽杆菌炭疽病破伤风杆菌破伤风产气荚膜杆菌气性坏疽、败血症用相应抗毒血清+青霉素首选。,G-球菌：脑膜炎双球菌脑膜炎、败血症淋球菌淋病,G-杆菌：百日咳杆菌流感杆菌,螺旋体：梅毒螺旋体梅毒钩端螺旋体钩体病回归热螺旋体回归热放线菌引起脓肿、肺部感染等,【体内过程】1.只能注射给药2.主要分布于细胞外液，不易透过血脑屏障（在炎症时可透过）3.以原形经尿排泄，90%通过肾小管分泌。4.延长青霉素G的作用时间：a.与丙磺舒合用，竞争肾小管分泌途径b.难溶性制剂：普鲁卡因青霉素苄星青霉素（长效西林）,【不良反应】1.毒副作用：肌注局部疼痛，高血K+、Na+2.过敏反应：药热、皮疹、过敏性休克应询问过敏史，避滥用和局部用药、作皮试，避免饥饿时、用后观察30min，备好急救药品（Adr、GCS），青霉素必须临时配制。3.赫氏反应：治疗螺旋体等感染6-8h后出现4.神经系统症状:剂量过大或静脉给药过快时对大脑皮层产生直接刺激作用。,半合成青霉素1.耐酸青霉素：青霉素V耐胃酸、可口服不耐酶、对耐药菌无效抗菌谱与青霉素G相同用于预防、各种敏感菌轻度感染,2.耐酶青霉素：甲氧西林苯唑西林氯唑西林氟氯西林双氯西林耐酸、可口服（甲氧西林除外）耐酶、对产生-内酰胺酶的耐药金葡菌有强大的杀菌作用对不产酶的G+菌的作用不及青霉素，对G-菌无作用。是耐青霉素G的金葡菌感染的首选用药。,3.广谱青霉素：氨基青霉素：氨苄西林阿莫西林（羟氨苄西林）耐酸、可口服不耐酶、对耐药菌无效对G+菌的作用略逊于青霉素G（对粪链球菌优于青G）；对G-b有较强作用：如伤寒b、副伤寒b、百日咳b、大肠b、痢疾志贺b等，但对铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）无效。用于呼吸道感染、尿路感染、伤寒、副伤寒、脑膜炎（氨苄西林）、幽门螺杆菌感染（阿莫西林）,羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用强对G+菌的作用不及青霉素G对G-菌的作用不及氨苄西林不耐酸、不耐酶用于铜绿假单胞菌、变形杆菌引起的感染常与氨基糖苷类合用，但应分开注射,酰脲类青霉素：美洛西林、哌拉西林、呋苄西林、阿洛西林在广谱青霉素中抗菌谱最广、抗菌作用最强、对铜绿假单胞菌有强大的抗菌作用。不耐酸、不耐酶。,青霉素类抗生素的比较,天然青霉素,半合成青霉素,耐酶,广谱,抗绿脓广谱,抗G-杆菌,G+菌,+,+,+,+,+,G-球菌,+,-,+,+,+,+(绿脓-),-,-,G-杆菌,+(绿脓+),+(绿脓-),用途,药物,耐PG的金葡菌感染,G-杆菌感染,绿脓等G-杆菌感染,G-杆菌感染,PG,苯唑西林,氨苄西林,羧苄西林,美西林,二、头孢菌素类抗生素（cephalosporins)第一代头孢菌素：头孢噻吩、头孢唑啉头孢氨苄、头孢羟氨苄第二代头孢菌素：头孢孟多、头孢呋辛头孢克洛第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松头孢他定、头孢哌酮第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗,【共同点】1.除头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛可口服外其余均需注射给药。2.对-内酰胺酶的稳定性比青霉素高。3.抗菌作用机制同青霉素类，作用更强。4.抗菌谱比青霉素类广。5.过敏反应比青霉素类少。,四代头孢菌素特点比较,*对铜绿假单胞菌有效,1.为杀菌药,1)对G+菌：第一、四代第二代第三代,2)对G-菌：第四、三代第二代第一代,3)第三、四代有较强抗铜绿假单胞菌作用,2.对-内酰胺酶的稳定性,：第四三二一代,G+菌,G-菌,：第一、四代第二代第三代,cephalosporins,4.与青霉素类有部分交叉过敏现象,5.第一代主要用于敏感菌(包括耐PG的金葡菌感染)，第二代用于敏感菌(主要G-菌)感染，第三代用于多重严重耐药菌感染及G-杆菌所致严重感染，第四代用于对第三代耐药的G-杆菌所致严重感染。,3.对肾脏的毒性,：第一二三四代,cephalosporins,【不良反应】过敏反应：皮疹、发热、过敏性休克肾毒性：一、二代胃肠反应二重感染：三、四代低凝血酶原症、血小板减少：头孢孟多、头孢哌酮CNS反应：大剂量“双硫仑反应”：,三、非典型-内酰胺类抗生素碳青霉烯类(carbopenem)亚胺培南（imipenem,亚胺硫霉素）特点：1.广谱、强效、耐酶、不耐酸2.易被脱氢肽酶水解失活，合用肽酶抑制剂西司他丁疗效增强临床应用：亚胺培南/西司他丁钠（tienam,泰能）静脉滴注用于G+、G-的需氧和厌氧菌所致严重感染不良反应：CNS、肾毒性美罗培南帕尼培南,头霉素类cephamycins头孢西丁（cefoxitin)与二代头孢的作用相同，对厌氧菌高效，对-内酰胺酶高度稳定，组织中分布广泛。氧头孢西类（oxacephalosporins)拉氧头孢（latamoxef)与三代头孢的作用相同，对-内酰胺酶高度稳定，组织中分布广泛。单环-内酰胺类（monobactams)安曲南（aztrenam)对G-作用强大，耐酶，低毒，组织中分布广泛。,四、-内酰胺