（有机化学专业论文）janus树状分子的合成及其在有机合成中的应用.pdf

中山大学硕士论文j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 摘要 树状分子由于具有独特的物理和化学性质而引起了人们的广泛关注，目前在 主一客体化学、药物运输与释放、催化剂以及功能材料等领域已取得十分成功的 应用。本论文中，我们采用收敛一发散法合成策略设计合成了一系列新的j a n u s 树状分子，并成功的将其应用于手性催化剂的负载和不对称催化氢化反应中，取 得的主要结果如下： 1 首先以收敛法合成了f r c h e t 型树状分子合成子，然后以这些树状分子为 载体，采用液相合成策略通过发散法以极高的产率和纯度合成了一系列 聚芳醚型j a n u s 树状分子。液相合成过程中，所有的树状中间体都可以通 过简单的过滤进行分离纯化，而且可用常规的波谱分析的方法进行表征。 因此这种收敛一发散法合成策略综合了液相合成和固相合成的优点。 2 设计合成了表面负载p y r p h o s 手性单元的j a n u s 树状分子手性腾配体。以 r h 催化的脱氢氨基酸的不对称催化氢化为模型反应，重点研究了不同代 数树状分子结构与催化剂性能的关系，获得了一些有意义的初步结果， 发展了一种合成树状分子手性催化剂的新方法。 关键词：树状分子负载手性膦配体不对称催化氢化 中山大学硕士论文 j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 a b s t r a c t d e n d r i m e r sh a v e b e e na t t r a c t i n gm u c ha t t e n t i o nd u et ot h e i ru n i q u ec h e m i c a la n d p h y s i c a lp r o p e r t i e s r e c e n t l yt h e yh a v ef o u n du s ei na p p l i c a t i o n ss u c ha sh o s t g u e s t c h e m i s t r y ，d r u gd e l i v e r ya n dr e l e a s e ，c a t a l y s i sa n d f u n c t i o n a lm a t e r i a l i nt h i st h e s i s ，a n e wc l a s so fj a n u sd e n d r i m e r sh a sb e e nd e s i g n e da n ds y n t h e s i z e du s i n ga c o n v e r g e m - d i v e r g e n tm e t h o d t h e s ej a n u sd e n d r i m e r sh a v eb e e ns u c c e s s f u l l ya p p l i e d t oi m m o b i l i z a t i o no fc a t a l y s t sa n da s y m m e t r i ch y d r o g e n a t i o n s o m es i g n i f i c a n t r e s u l t sw e r eo b r a i n e da sf 0 1 1 0 w s ： 1 f r d c h e t t y p ed e n d r o n sw e r ef i r s t l ys y n t h e s i z e dv i at h ec o n v e r g e n tm e t h o d u s i n gt h e s ed e n d r o n sa ss u p p o r t s ，an o v e ls e r i e s o fj a n u sp o l ya r y l e t h e r - t y p e d e n d r i m e r sw e 陀s u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e di nh i g hy i e l d sa n dp u r i t yb yt h ed i v e r g e n t m e t h o d ，t o g e t h e rw i t hs o l u t i o np h a s es y n t h e s i s a l li n t i m i d a t e sc a nb ee a s i l yp u r i f i e d b ys i m p l es o l v e n tp r e c i p i t a t i o nm e t h o d ，a n dw e l lc h a r a c t e r i z e db yr o u t i n es p e c t r u m a n a l y s i s t h e r e f o r e ，t h ec o n v e r g e n t - d i v e r g e n tm e t h o d ，t o g e t h e rw i t hs o l u t i o np h a s e s y n t h e s i s ，c o m b i n e st h ea d v a n t a g e s o fs o l u t i o np h a s ec h e m i s t r ya n ds o l i dp h a s e s y n t h e s i s 2 c h i r a lj a n u sd e n d r i t i cl i g a n d sf u n c t i o n a l i z e dw i t lp y r p h o sa tt h ep e r i p h e r y h a v eb e e ns y n t h e s i z e d t h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nt h eg e n e r m i o no ft h ed e n d r i m e r sa n d t h e i rc a t a l y t i cp r o p e r t i e sh a sb e e ns t u d i e db yc h o o s i n g r h c a t a l y z e da s y m m e t r i c c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o no fd e h y d r o a m i n oa c i d sa st h em o d e lr e a c t i o n s s o m e i n t e r e s t i n gp r e l i m i n a r yr e s u l t sw e r eo b t a i n e d an o v e lm e t h o do fs y n t h e s i z i n gc h i r a l d e n d r i t i cc a t a l y s th a sb e e nt h u sd e v e l o p e d k e yw o r d s ：d e n d r i m e r s ；i m m o b i l i z a t i o n ；c h i r a ld i p h o s p h i n el i g a n d s ；a s y m m e t r i c c a t a l y t i ch y d r o g e n a t i o n 中山大学硕士学位论文 j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 1 1 树状分子简介 第一章前言 树状分子( d e n d r i m e r ) 是近年来蓬勃发展的一类具有特殊结构与性能的新型 有机化合物，它是通过支化基元逐步重复反应得到的具有高度支化结构的大分 子。1 9 7 8 年，v t g t l e 等人首次合成了类似于树枝状的多臂多胺化合物。1 9 8 5 年，n e w k o m e 等人报道了他们合成的树枝状醇类化合物1 2 】，随后t o m a l i a 等人报 道了树枝状酰胺化合物的合成口l 。1 9 9 0 年，f r 6 c h e t 等人采用收敛法合成了另 类重要的聚芳醚型树状分子4 1 。从此这种具有精美结构的树状分子引起了有机化 学、高分子化学和超分子化学等多学科专家的广泛兴趣和普遍关注，公开发表的 文献也越来越多，c h e m i c a la b s t r a c t 在1 1 6 卷的主题索引中也新设了“d e n d r i t i c p o l y m e r ，一词。从上世纪9 0 年代中期开始，在花样繁多的树状分子的合成研究 的基础上，人们开始将注意力转向研究开发树状分子的功能性的方向上1 5 。”。近 几年来的研究结果表明。树状分子的应用领域非常广泛，其在主一客体化学限1 0 1 、 药物化学( 如药物传运输与释放) 【1 1 1 2 1 、催化剂陋1 7 1 以及功能材料n 8 1 钟等领域 已取得十分成功的应用。 由于树状分子形态结构的特殊性，其合成方法也应与普通的线形高分子不 同。目前。树状分子主要采用发散法和收敛法这两类方法来合成( 图1 1 ) 1 2 0 l 。 发散合成法( t h ed i v e r g e n tr a e t h e d ) 中。反应以含有若干个反应点的小分子为 核，然后从这个核出发一代代地向外生长。发散法在增长过程中，由于反应点 不断增多从而导致树状分子在液相合成中会产生一些问题。首先，末端官能团 反应不完全将会导致下一级产物产生缺陷，尤其是高代数树状分子，这一问题 更为严重。其次，为防止副产物的生成并使反应趋于完全，通常需要加入大量 的反应物，而这又会在产物纯化方面引起麻烦。上述问题的存在严重地限制了 发散法在液相合成树状分子中的应用。不过由于固相合成具有传统液相合成无 法与之比拟的优点【2 3 l ，使得发散法更适合于聚合物负载树状分子的合成( 图 1 2 ) 。固相合成一方面可以使用大大过量的试剂使反应进行完全，另一方面 产物的分离纯化简便，这在一定程度上克服了、甚至完全解决了液相合成中所 中山大学硕士学位论文 j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 出现的问题。目前报道的许多固载树状分子的合成每一步反应都有很高的转化 率，而且所得到的产物树状分子部分结构均一。实际上，绝大多数固载树状分 子都是通过发散法合成的。 磬荸和 图1 - 1 树状分子的合成策略2 2 1 ，1 2 4 - - - 卜 - 图1 2 树状分子合成子的固相合成方法2 4 1 收敛合成法( t h ec o n v e r g e n tm e t h o d ) 主要包括两步：通过保护和去保护 的策略重复反应形成了树形物的一部分；然后通过一个多官能团中心将各 部分连按得到球状树状分子。收敛法的特点是反应涉及的反应点较少，数 目固定。这就使得反应较易控制，可以减少缺陷化合物的生成，避免使产 扣如 0 、辩舣 茹f ；l 器f ；| 知 晕f i l v f | | v = 兰；l 哺 p l ； 中山大学硕士学位论文j a n u s 树状分子的合成及其在有机台成中的应用 物的纯化复杂化。但在收敛法合成中对立体位阻比较敏感，随着树状分子 代数增大，反应官能团活性减小，增长反应变得困难。 树状大分子的合成过程对其性质有决定性的影响，但不管影响如何，它们普 遍存在以下几个特点： a 、精确的分子结构 传统的聚合物相对分子质量多分散系数往往大于1 ， 结构也不明确统一，而树状分子的结构可以按设计思路精确生长，每一步的相对 分子质量都可精确控制，结构也呈均一。 b 、高度的几何对称性由于重复反应的精确控制，反应途径的一致性使得 树状分子结构均匀，内层分支单元高度对称。这种对称性既影晌到其物理性质也 影响到化学性质。 c 、大量的官能团树状分子增长过程是重复单元的几何增长，当达到一定 代数后，大量的端基官镜团就会在外层聚集，使树状分子内层得到有效的保护 同时随着端基性质的不同，使树状分子具多功能性，大量官能团在外层的富集为 其提供了广阔的应用前景。 d 、分子内存在空腔树状分子每生成一代便具有一层结构，每层结构中具 有一定的分子空腔，这些空腔的存在有利于主客体化学与分子催化的研究。 e 、分子本身具有纳米尺寸 由于高度支化的拓扑形态，使得树状分子在三 维空间中具有近似球形结构，其尺寸一般在几纳米至几十纳米之间，是典型的纳 米材料。 由于树状分子具有以上显著的特点它作为一类十分理想的新型可溶性有机载 体已在液相有机合成和催化剂的应用研究方面引起人们的极大兴趣，并已取得了 重要进展。 1 2 树状分子在不对称催化反应中的应用 自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个异构体，它们如同实 物和镜像的关系，通常嘲傲对映异构体( 图i 一3 ) 。对映异构体很像入的左右手， 它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的 两个对映异构体通常会表现出截然不同的生物活性。对于手性药物，各对映体可 中山大学硕士学位论文j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 能表现出不同的药理活性。以前由于对此缺少足够的认识，历史上曾经有过惨痛 的教训。例如德国一家制药公司在上世纪五十年代开发的一种治疗孕妇早期不适 的药物反应停，药效很好，但很快发现服用了反应停的孕妇生出的婴j 1 4 1 1 多 是四肢残缺，呈海豹肢畸形。虽然各国当即停止了反应停的销售，但已经造成了 数以千计的儿童畸形，成为2 0 世纪最大的药物灾难事件。后来发现反应停( s ) 构型有致畸作用，而( r ) - 构型即使在高剂量时在动物中也不引起畸变。很明显， 获得对映纯的化合物对于化学的、生物学的或药学的应用目的是必要的。 图1 - 3 乳酸的镜像关系 目前，获得手性化合物主要有以下四种方法【2 5 】： ( 1 ) 从天然存在的手性化合物中分离获得； ( 2 ) 外消旋体的光学拆分； ( 3 ) 生物转换合成手性化合物； ( 4 ) 不对称合成，包括化学计最的不对称合成方法和不对称催化合成方法。 比较上述方法可以看出，通过从动植物体内分离提取手性化合物是人们最早 采用的手段，但获得的手性化合物有限；通过拆分来制备手性化合物也是一种较 早使用的方法。而且是目前工业上获得手性物质的主要方法，但需要进行繁琐的 拆分，而且一般只利用了一半的原料；生物转换是目前合成手性化合物的最有效 方法之一，但是对于大量多品种生产仍有较大的限制。化学计量的不对称合成虽 然可以用于直接合成手性化合物，但要消耗等摩尔量的手性辅助试剂，仍然不是 一种最理想的方法。 不对称催化合成是个手性增值反应，即使用催化剂量的手性催化刹就可以 将大量潜手性底物对映选择性地转化成特定构型的手性产物。不对称催化反应的 普遍特点是潜手性底物来源广泛，廉价易得，反应条件温和，立体选择性好，( 励一 4 中山大学硕士学位论文 j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 异构体和( 回异构体同样易于生成，可适用于生产不同需要的目标产物。因此不 对称催化反应已成为制备手性化合物的重要方法。 在过去的三十年中，基于小分子催化剂的均相不对称催化取得了长足的发展 2 6 - 2 9 1j 数以千计的手性催化剂被合成出来。虽然小分子手性催化剂具有高的催化 活性和对映选择性以及结构明确的特点，但是在这数以千计的手性催化剂中，能 应用于工业化生产的却屈指可数。一方面，手性配体的合成往往十分复杂，所用 试剂比较昂贵，导致所合成的手性配体十分昂贵；另一方面，小分子催化剂在催 化反应完成后又往往难以与产物分离，使产物的纯化难度加大。这两个原因都限 制了小分子催化剂的应用。因此，手性金属催化剂的分离与回收是不对称催化研 究领域的一个核心问题之一，同时也是绿色化学研究的重要内容。为了解决上述 难题，早在上个世纪七十年代，在m e r i f i e l d 建立的固相多肽合成方法的启发下， 科学家就开展了高分子树脂负载的手性均相催化剂的研究 3 0 l 。近年来，随着不 对称催化研究的不断深入和对手性化合物需求的日益增长，以及绿色化学、组合 化学等新兴学科的迅速发展，负载手性试剂和催化剂的研究得到了迅猛发展，建 立了多种手性催化剂的负载、分离新方法【3 1 t3 2 】。负载手性催化剂的研究成为化 学研究领域中的热点之一，在2 0 0 2 年国际最权威的化学杂志c h e m r e v 专门以 “可回收催化剂”为题详细介绍了负载催化剂的进展( c h e m r e v 2 0 0 2 ，1 0 2 ) 。 1 2 1 树状分子在均相催化反应中的应用 聚合物固载均相催化剂是解决催化剂分离与回收的有效途径之一，然而传统 的高分子负载催化剂由于是固液两相反应，因此常常导致催化剂的催化活性和立 体选择性明显降低。树状分子作为一类新型的载体，其特殊的物理化学性能、结 构的可剪裁性、以及具有纳米尺寸的体积，是均相催化剂的理想载体。自1 9 9 4 年v a nk o t e n 等报道了首例树状分子金属配合物催化剂以来【3 3 1 ，近几年来树状分 子催化剂受到了极大的关注，其在不对称催化领域的应用也取得了较大的进展 1 3 - 1 7 1 。树状分子催化剂进行的催化反应是在均相中进行，因此具有与均相催化反 应类似的高催化效率，催化反应结束后又可利用溶剂沉淀法或超滤法分离和回收 催化剂，所以。树状分子催化剂在一定程度上综合了均相催化和异相催化的优点。 目前有关树状分子催化剂及催化反应的报道很多，包括k h a r a s c h 如成反应【3 ， 5 巾山大学硕士学位论文j a n u s 树状分子的合成及其在有机台成中的应用 氢甲酰化反应( h y d r o f o r m y l a t i o n ) 3 4 3 5 ，双羟基化反应3 6 1 ，h e c k 反应3 7 1 ，氧化 反应 3 8 , 3 9 和氢化反应 4 0 - 4 2 1 等。 按照s e e b a c h 提出的树状分子手性催化剂分类方法，从催化活性点在树状分子 载体上的位置出发，将树状分子手性催化剂划分为催化活性点在树状分子外围、 核心( 末端) 的两种种不同类型的手性催化剂( 图1 4 ) f 4 3 】。 辩辨蒜潞 ( - ) a t t h e f o c a lp o i n t c o ( b ) a t t h e b r a s h ( c ) a t t h ep e d 岫 。亡= 今催化活性中心 图1 - 4 树状分子催化剂的类型 a 催化活性中心位于树状分子的核心 催化活性中心在核心的树状分子手性催化剂的一个显著的特点是容易通过 调节外围树状分子的形状、大小和极性等来改变催化活性中心的微环境，从而达 到提高其催化性能的目的。 b r u n n e r 首先报道了以双膦配体为核的手性树状分子，并提出了“树状分子 酶”( d e n d r i z y m e ) 的新概念1 4 4 l 。以双膦配体d p p e 为核，通过在p 原子上的四个 苯基的2 ，5 或3 ，5 位连接取代基团，构筑外围含手性基团的树状分子膦配体1 a 和l b ( 图1 5 ) ，与金属r h 配位后形成了催化活性中心位于树状分子核心的催 化剂，因此，催化反应将发生在树状分子的核心，类似于酶的空腔( p o c k e t ) 中 进行的反应。作者以脱氢氨基酸的氢化为模型反应研究了树状分子结构对催化活 性和对映选择性的影响，结果表明，取代基连接的位置对催化剂的活性有显著影 响。与r h ( d p p e ) 相比，r h ( 1 a ) 具有较高的催化活性，而r h ( 1 b ) 的催化活性显著降 低，大约比r h ( d p p e ) 慢3 0 0 倍；两种手性树状分子催化剂几乎都得到消旋的氢化 产物，说明树状分子外围的手性信息没有传递给催化活性中心，这可能与柔性取 代基团无法形成稳定的手性构象有关。 6 中山大学硕士学位论文j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 l a 图l 一5 接着b r u n n e r 研究小组又报道使用树状分子催化剂进行不对称催化氢化反 应。他们在研究中采用( 1 s , 2 s ) 一二( 二苯基瞬) 环戊烷为核心，在二苯基膦的苯基 表面引入了另一手性基团从而得到了所谓的第一代树状分子2 ( 图1 6 ) 】。通过 含有醛基官能团的手性膦配体( 1 s ，2 s ) 一- - - - ( z 苯基膦) 环戊烷与氨基醇发生缩合反 应，在树冠的表面引入另一手性官能团。树状分子2 a 和2 b 的铑配合物可用于脱 氢氨基酸的不对称催化氢化反应中。催化反应的结果表明，尽管2 a 和2 b 树冠表 面所含的手性分子的构型相反，但对乙酰氨基肉桂酸的氢化反应中，给出了相 近的立体选择性( z a 9 3 9 4 e e ；2 b 9 6 e e ) 。这说明反应的立体选择性主要由核 心的手性膦配体决定。造成两个配体的立体选择性的微小差别可能是核心膦配体 与表面基团的手性的匹配和不匹配。 2 a 2 b 图1 - 6 在b r u n n e r 提出的“树状分子酶”概念的启发下，以及在可溶性高分子负载手 性膦催化剂研究的基础上，我们研究组早在1 9 9 8 年就开始了以催化活性中心为 7 瑚 刊 婀 y 或。桫，q 。q 矿j z 稚，考、q拶。j 中山大学硕士学位论文j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 核的树状分子手性膦催化剂的研究 4 6 1 。以5 ，5 二氨基b i n a p 为研究对象，采用 收敛法合成了第o 。3 代以b i n a p 为核心的聚苄醚型树状分子手性膦配体( 图 1 7 ) 。 3 a ，n = o ；3 b ，= 1 ；3 e ，n = 2 u 矿等 r u ( c y m 产e r * ) c 1 2 2 舻一 图1 7 以钌催化的脱氢异布洛芬的不对称氢化为模型反应，初步研究了树状分子 b i n a p 配体的催化性能，以及结构与性能的关系。研究结果表明，此类树状结 构的手性膦r u i p ) 催化剂表现出优于小分子催化性能的催化效果，其对映选 择性与小分子催化剂相当或略高。 m 帕2 c j l 一，c m e r h - i c a - t a l y s t m e 0 2 c 人一，c 0 2 m em e 0 2 c 儿、c m e i _ + m e 0 2 c c 0 2 m 8 图1 - 8 二茂铁类树状分子手性膦配体 o o s t e r o m 等将二茂铁类手性膦配体b p p f 负载于树状分子的核心，合成了系 列树状结构的手性膦配体( 图1 - 8 ) ，并将其应用于铑配合物催化的不对称氢化反 应中。在催化衣康酸二甲酯的氢化反应中，这类树状结构的催化剂表现出相 中山大学硕士学位论文j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 当好的催化性能，树状结构的引入并没有降低它的催化活性。相反，在连续的大 容量的反应釜中它具有比小分子催化剂更好的催化活性。研究发现，这类树状结 构的催化剂具有很好的稳定性，配体和金属的流失要明显低于小分子体系。 b 催化活性中心在树状分子表面 与上述以催化活性中心为核的树状分子催化剂相比，催化活性中心在表面具 有反应速度快( 直接与底物接触) 、浓度高( 催化活性中心集中) ，负载量大的 特点。另外，对于双金属配位的催化剂，可以通过调节树状分子的大小( 代数) 、 来调节手性中心之间的距离，影响配体和金属的配位，从而达到调节催化性能的 目的。然而，在已报道的大量该类型催化剂之中，仅有少数显示了“树状分子效 应，【船】。 图1 - 9j o s i p h o s 树状分子膦配体 1 9 9 8 年，t o g n i 等发展了一种简单而有效的方法，合成了外围分别带6 ，8 ， 1 2 和1 6 一个j o s i p h o s 的树状分子膦配体( 图1 9 ) 【4 9 ，5 0 1 。这类手性配体与r h 形 成的金属配合物催化剂在衣糠酸酯的氢化反应中，锝到了9 8 的e e 值，这与小 分子催化剂的9 9 的e e 值相当，并且随着代数的增加，对映选择性稍有降低。 第二代催化剂可以通过膜过滤方法与产物分离，没有发现催化剂的明显流失。 最近，g a d e 等采用商品化的聚胺类树状分子p p i 为载体，通过缩合反应合成了第 中山大学硕士学位论文j a n u s 树状分子的台成及其在有机合成中的应用 0 4 代的、外围带2 4 ，8 一，1 6 一和3 2 一p y r p h o s 的树状分子手性膦配体( 图1 - 1 0 ) 1 5 1 。所有这些配体均能与金属前体【r h ( c o d ) 2 】b f 4 反应，形成与小分子相同的配合 物催化剂。 扎 删。 图l - 1 0 树状分子p p i 外围负载的手性p y p h o s 配体 首先以铑催化的脱氢氨基酸的氢化为模型反应，研究发现随着树状分子代数 的增大，催化剂的催化活性和对映选择性随之降低，比如对映选择性从第二代的 9 3 e e 下降到第四代的8 8 e e 。在衣糠酸酯的不对称催化氢化反应中，也观察到 类似的现象。这种负的“树状分子效应”可能与树状分子本身的柔韧性而导致的表 面活性中心向树状分子内部回折，以及随着代数的增加外围金属配合物密度增大 导致催化活性中心的自由度降低等因素有关。 除了上面所列举的用于催化氢化反应的树状分子手性膦催化剂以外，还有大 量的采用树状分子作为载体的其它类型的树状分子手性催化剂，由于篇幅有限这 里仅对我们课题组在这方面的一些研究进展作一介绍。 我们课题组报道了一类催化活性中心在核心的聚醚型树状分子手性联二萘 酚配体的合成及其在醛的二乙基锌不对称加成反应( 图1 1 1 ) 5 2 o 结果表明， 当反应体系中含有t i ( o f p r ) 4 时随着树状分子代数的增加，它的对映选择性降低， 这也说明树状分子会影响催化性能。但是当反映体系中不含有t i ( o “p r ) 。时树状 结构b i n o l 的催化活性要比小分子b i n o l 高得多。前者在催化二乙基锌对苯 甲醛的加成反应中，以甲苯作为溶剂0 0 c 下反应7h ，底物的转化率为9 8 ，产 物的e e 值为6 2 ；而后者在同样的条件下反应，转化率为1 9 ，产物的e e 值则 1 0 中山大学硕七学位论文 j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 只有5 。一般认为3 ，3 位的氧连接基团在反应过程中参与了锌，钛原子的配位作 用，使得所形成的催化剂具有更强的催化活性，从而对反应结果产生影响。 图1 - 11 树状分子负载的联二萘酚手性配体 随后我们研究组又报道了树状分子在6 位和6 ，6 位的树状分子负载的联二 萘酚手性配体( 1 u b ) ，这类配体在催化醛的- - 7 , 基锌加成反应中表现出优异的催 化性能。 n - - o ，1 2 ，3 图1 1 2 树状分子负载的手性双嗯唑啉配体 另外我们组采用收敛法还合成了2 ，2 一桥上有聚醚型树状分子双取代的手性 双嗯唑啉配体( 图1 - 1 2 ) ，并研究了苯甲醛和z 型苯丙酮烯醇硅醚的水相不对称 a l d o l 反应【54 1 。 中山大学硕士学位论文j a n u s 树状分子的台成及其在有机合成中的应用 1 2 2 树状分子在非均相催化反应中的应用 基于固相合成方法，以交联聚合物或无机物为载体可以合成出一类新型的聚 合物载体，即固载树状分子。该类载体既综合了传统聚合物载体与树状分子载体 的优点，即具有负载量高、分离纯化简单、溶胀性能好等优点，同时又克服了树 状分子合成相对困难的缺点，其在非均相催化反应中的应用已逐渐引起人们的关 注f 5 5 1 。 a l p e r 等人从胺基丙基硅胶( g o ) 出发，使用t o m a l i a 等人发展的标准方法 1 5 6 ，通过发散法固相合成了1 - 4 代固载p a m a m 树状分子。进一步通过膦甲基 化反应，得到固载树状分子膦配体，它们可以作为双齿膦配体与很多过渡态金属 进行配位( 图1 1 3 ) 1 5 7 1o 这些固载树状分子r h ( i ) 催化剂( s i 0 2 p a m a m r h ( p p h 2 ) 2 ) 应用于多种烯烃的氢甲酰化反应，显示了很高的催化活性( 图l - 1 4 ) 。 芳基烯烃和乙烯基酯在该催化剂催化下进行氢甲酰化反应可高选择性地得到支 链的醛。 o 令w ：睾 o h 矧篡涮删i m 0m m q w m j = o o m p l u 竺。d o n 叫( 纠 lo f j ：滗：器露础 图1 1 3 在硅胶上固相合成p , l v i a a , 树状分子一过渡金属催化剂 1 ：1h 水o 6 5 1 0 0 0 p s i 9 礤 d a 丫o “o 、 6 + 由 b m 吣e dp r o c h , t c - tl i r i 粕i r 口f 。d u d 2 7 戮：嚣l ：茬，1 g 29 ”r 3 椭3 0 ：1 图1 1 4 固载聚酰胺一胺树状分子一铑催化的苯乙烯的氢甲酰化反应 但是，同较低代数的树状分子催化剂相比，第三代和第四代催化剂的活性较 低。作者认为是由于外围空间拥挤而导致膦化反应不完全引起韵脚 。因此，如 1 2 中山大学硕士学位论文j a n u s 树状分子的台成及其在有机合成中的应用 果延长每代树状分子链的长度，就可以减小拥挤程度，从而提高高代数树状分子 上催化剂的负载量。为此，他们分别以1 ，4 一二胺基丁烷、1 ，6 - 二胺基己烷和1 ，1 2 一 二胺基十二烷代替乙二胺，用类似的方法合成了三类固载树状分子催化剂。催化 反应结果表明：无论是苯乙烯还是醋酸乙烯酯，氢甲酰化反应均可以1 0 0 的转 化，并且具有良好的区域选择性。一般来说，当链长由两个碳增加到四个碳的时 候，催化活性和催化剂回收次数明显增加：从四个碳到六个碳，活性也有所增加。 但是，进一步把链长增加到十二个碳时，催化活性没有明显变化。 最近，a l p e r 等人又以有序中孔硅胶代替无定型的s i 0 2 为载体，首次报道了在 这些有序中孔硅胶孔径内合成树状分子催化剂5 9 1 。与无序的s i 0 2 相比，有序中孔 硅胶具有孔径大、分布有序以及孔径的大小、形状可调等结构优点，是催化剂的 理想载体 6 0 l 。作者选择具有孔径为6 5 n mm c m - 4 1 硅胶为载体，采用固相合成策 略，在s i 0 2 孔径内合成了0 3 代p a m a m 树状分子。经过氮吸附法、固态n m r 、 f t i r 、热重分析以及化学分析等分析手段，证明了树状分子以平均高于9 7 的总 产率在孔径内生成。由于第三代树状分子几乎完全填满了整个孔径，因此，仅选 择0 2 代树状分子进行麟甲基化反应，所形成的配体与r h 配位后得到3 种催化剂 ( m c m - 4 1 - p a m a m r h ( p p h 2 ) 2 ) 。研究发现，o l 代固载催化剂在烯烃的氢甲酰 化反应中表现出优异的催化活性。其中零代的固载催化剂的最高t o f 达到1 8 0 0 h ，远远高于无定型s i 0 2 固载的催化剂( 2 0 0h 。) ，但是区域选择性不如预期的 好。 a l p e r 等人在研究s i 0 2 负载树状分子r h 催化剂的同时，也开展了树腊负载 树状分子催化剂的研究。他们采用传统的固相合成方法，首先合成了1 3 代树脂 圃载的多肽型树状分子膦配体l 。这些树状分子膦配体与r h 所形成的配合物( 图 1 - 1 5 a ) 用于苯乙烯的氢甲酰化反应，生成了以支链结构为主的醛，显示了优异 的催化活性和区域选择性，催化剂回收和重复使用了4 次。 为了减少催化反应过程中可能的金属流失，他们设想如果将催化活性中心负 载在树状分子的内臂，那么由于外层树状分子的保护作用，因此有可能解决金属 流失问题。为此，他们发展了一种新的策略，即所谓的“仿生方法”，设计和合成 了1 2 代树脂固载的多肽型树状分子催化剂( 图1 - 1 5 b ) 6 2 1 。这类催化剂在烯烃 的氢甲酰化反应中不仅显示了良好的反应性能，更重要的是反映出更好的循环使 中山大学硕士学位论文 j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 用性能，催化剂重复使用达5 次，催化活性没有明显降低。 为了结合上述两类固载树状分子r h 催化剂的优点，最近a l p e r 等人“合二为 一”，设计合成了同时具有外围活性基团和内臂活性基团的树脂固载多肽树状分 子r h 催化剂( 图1 - 1 5 c ) 【6 3 1 。在烯烃的氢甲酰化中，这些催化剂表现出十分优 异的催化活性，很好的区域选择性，以及十分优异的循环使用性能，催化剂重复 使用达1 0 次，催化活性和选择性没有任何降低，显示了比均相树状分子催化剂 和其他任何负载催化剂更为优越的综合催化性能。 旷譬h e m 妒 矿”+ v 旧 日咖材 e d l b ) l i n e a r ( l ) g 2 ( a ) 6 5 。c b l = 1 6 ：1 ，r e c y c f i n g4t i m e s g 2 ( b ) 4 5 。c b l = 2 0 ：1 ，r e c y c l i n g5t i m e s g 2 ( c ) 2 5 0 c b l = 3 8 ：1 ，r e c y c l i n g1 0t i n l e s 图l 一1 5 树脂固载的第2 代树状分子r h 催化的苯乙烯的氢甲酰化反应 a l p e r 等在研究烯烃氢甲酰化反应的基础上，还把二氧化硅或树脂负载的聚 1 4 中山大学硕士学位论文j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 酰胺胺树状分子催化剂拓展到其它c c 键生成反应中。它们首先研究了h e c k 反应( 图1 - 1 6 ) 阱】。这些钯配合物树状分子( 图1 - 1 3 b ：m l = p d m e 2 ) 是通过钯配合物 ( m e n c h 2 c h 2 n m e 2 p d m e 2 ) 分别和零到四代树状膦配体反应来制备的。在芳 基溴与一系列烯烃( 包括苯乙烯和丙烯酸丁酯) 进行h e c k 反应中，这些催化剂 表现出一定活性，以中等至良好的产率得到偶联产物。同其铑的配位物一样，从 零代到第四代树状分子，钯的配合度显著下降。 参( 鬻x o 一+ v c “y 8 t ，2 n a o a g d m f 蚺h 。1 加7 一 图l 一1 6 固载聚酰胺胺树状分子钯催化的h o c k 反应 a l p e r 等还将二氧化硅负载的m 3 代聚酰胺一胺树状分子一钯催化剂( 图1 - 1 3 c ： m l = p d c h ) 进一步应用到碘苯的羰基化反应，得到苯甲酸甲酯( 图1 - 1 7 ) t 6 5 l 。反 应产率比较高，催化剂回收使用4 5 次，活性没有明显降低。研究表明，羰基化 反应还可以应用于其他许多碘代芳烃，不管芳基上取代基的性质是吸电子的还是 给电子的。随后，作者选择具有6 个碳链的o - 4 代s i 0 2 固载的p a m a m 树状分 子膦配体与不同的钯化合物配位，形成的催化剂用于催化烯烃、甲醇和一氧化碳 进行氢酯基化反应l 6 6 1 。所有催化剂均表现出很高的活性和选择性，主要得到支 链反应产物。其中s i ( h - p a m a m 树状分子p d ( p p h 3 ) 2 配合物证明是最易于回收的 催化剂，在空气中直接过滤，然后重复使用达6 次。 分c 罄p ”删+ c o 警a 图1 一1 7 芳基碘化物的羰基化反应 最近，a l p e r 等还报道了二氧化硅负载的具有不同链长间隔基的p a m a m 树状 分子p d 催化剂可以在温和的条件下催化末端烯烃氧化为甲基酮( 图i - 1 8 ) 即1 。结果 表明，间隔基长度影响催化剂的活性，6 个碳链长树状分子催化剂显示最高的催 化活性，而1 2 个碳链长的催化活性最低。催化剂回收4 次，活性没有明显降低。 另外，这些催化剂具有选择性氧化末端烯烃，而内烯烃不受影响。 p h ， ) 丝堕凡 5 呐 厂n l 中山大学硕士学位论文 j a n u s 树状分子的台成及其在有机合成中的应用 图1 1 8 固载聚酰胺胺树状分子钯催化的末端烯烃氧化为甲基酮的反应 r h e e 等还报道了外围含有手性氨基醇辅助基团的硅胶固载的p a m a m 配体 的合成及其在二乙基锌对苯甲醛不对称加成反应中的应用( 图1 - 1 9 ) 1 6 8 1 。研究 发现：硅胶载体上引发基团的密度和树状分子代数是影响负载催化剂反应活性和 对映选择性的两个重要因素。如载体上引发活性基团过多，在固相合成p a m a m 的过程中，由于空间位阻的影响，因此导致反应不完全，尤其是合成高代数树状 分子时更加严重，结果生成的固载树状分子存在明显的缺陷。这些残留的非手性 活性基团从而影响随后的不对称加成反应，降低对映选择性。树状分子代数的影 响主要表现为两个方面。邵代数过高会导致活性位点间的相互作用而降低对映选 择性，而代数过低又会因树状分子内的非手性活性基团参与催化反应而降低产物 的e c 值。因此，保持树状分子的代数和载体引发活性基团的数量两者间的平衡 是获得高的对映选择性所必不可少的条件。另外，这种固载手性树状分子催化剂 可以很方便地进行回收和循环使用，回收催化剂的活性没有明显的降低。 等笋黔+ h ，o 旷义一h 图1 1 9 外围具有手性基团的固载树状分子用于二乙基锌 对苯甲醛的不对称加成反应 总之，树状分子催化荆的设计合成和应用是当前研究的一个热点问题，树状 分子催化剂既具有均相催化剂的特点，又有异相催化剂的优点。另外，基于树状 分子的特殊性质，在机理研究、催化性能改善等方面也日益体现树状分子催化剂 具有与小分子催化剂无可比拟的优点。 1 3 树状分子作为高负载量载体在液相有机合成中的应用 传统高分子在有机合成研究中已经得到了十分广泛的应用，并已取得巨大的 成功。早在上世纪6 0 年代，在m e r r i f i e l d 的早期固相多肽合成基础上发展起来 的固相有机合成，其固定相就是交联型聚合物旧l 。固相有机合成的发现和发展， 中山大学硕士学位论文j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 极大地推动了有机合成研究的进展，目前它已成为构建小分子化合物库的快捷和 强有力的工具，是有机合成化学研究的热点和前沿领域。虽然固相有机合成的应 用已非常成功，并且也取得了巨大的成就，但固相有机合成还存在一些不足，比 如载体树脂在许多有机溶剂中溶胀性能不好，属于固，液两相反应，以及跟踪和 检测反应过程困难等。为了克服固相有机合成的全部或部分缺点，以可溶性聚合 物为载体的液相有机合成便应运而生，它不仅具有固相合成所具有的反应中可加 入过量的试剂、分离容易等优点，还具有使反应在均相条件下进行，无需将产物 与载体切断即可用常规的波谱分析方法来监测反应过程或鉴定产物结构的优点。 液相有机合成一般以可溶性线型聚合物( 如聚苯乙烯、聚乙二醇等) 为载体，因 此负载量低是其难以克服的缺点。 由于树状分子的端基基团数目随着代数的增加呈指数增长，具有比常规交联 聚合物或可溶性线型聚合物载体多得多的官能基团，因此，以树状分子为载体的 液相有机合成具有传统载体无法比拟的超高负载量。此外，树状分子具有非常规 整、精致的三维球形结构，其分子的体积、形状及功能基都可以在分子水平精确 控制，是一种单分散的大分子，在许多有机溶剂中具有良好的溶解性能。显然， 树状分子是一类十分理想的新型可溶性有机载体，克服了可溶性线型聚合物载体 负载量低的不足。 1 3 1 树状分子在液相有机有机合成中应用 树状分子载体的分子量虽然比常规的高分子载体小很多，但其负载量更大。 树状分子负载的组合化学( d e n d r i m e r - s u p p o r t e dc o m b i n a t o r i a lc h e m i s r y ，简称 d c c ) ，在概念上类似固相组合合成，不同的是反应在液相中进行”0 1 。树状中 间体可通过体积选择性方法，如尺寸排阻色谱法( s i z ee x c l u s i o nc h r o m a t o g r a p h y ， s e c ) 或超滤法进行分离和纯化，并可采用常规的波谱方法，如1 h 和”cn m r ， m ，u v ，以及质谱等对反应进行跟踪和对产物进行鉴定。树状分子载体可以回收 利用。d c c 的原理图如下( 图1 - 2 0 ) ： 1 7 中山大学硕士学位论文j a n u s 树状分子的合成及其在有机合成中的应用 释 三母固 一i ! h ! l 图1 2 0 树状分子负载的组合化学原理示意图 k i m 等人首次报道了用树状分子作为载体进行吲哚衍生物的液相合成1 7 0 。他 们从第一代的聚( 酰胺胺) ( p a i v l a m ) 树状分子出发，通过外围的氨基基团 与4 - 羟甲基苯甲酸( 4 h y d o x y m e t h y l b e n z o i ca c i d ，h m b ) 的缩合反应首先合成了 具有m 佃连接基团的树状分子载体( 图1 2 1 ) 。然后，运用混合一均分策略， 用3 种氨基酸、3 种酮酸和3 种( 取代) 苯肼的盐酸盐通过f i s c h e r 吲哚合成法 合成了2 7 个吲哚衍生物库。其中一个化合物的合成路线如图1 2 2 所示。所有树 状分子中间体均用1 hn m r 和电喷雾质谱进行了表征。采用s e c 方法，实现了 产物库与过