（有机化学专业论文）α取代膦酸的不对称合成及水参与的均相baylishillman反应.pdf

a s y m m e t r i c s y n t h e s is o f a - s u b s t it u t e d p h o s p h o n i c a c i d s a n d b a y l i s - h i l l m a n r e a c t i o n i n a q u e o u s h o mo g e n o u s m e d i u m ab s t r a c t i n t h e in v e s t ig a t io n o f a s y m m e t r ic s y n t h e s i s o f (x - s u b s t it u t e d p h o s p h o n ic a c id s , c h i r a l p h o s p h o r u s a g e n t s w e r e p r e p a r e d f r o m o p t ic a lly a c t iv e ( 一 ) - m e n t h o l a n d( 一 ) - b in a p h t h o l . t h e t h e c h ir a l p h o s p h o r u s a g e n t s a d d it io n r e a c t i o n s w it h im i n e o r a l d e h y d e a n d m a n n ic h 一p e r e a c t io n w it h a min e a n d a ld e h y d e w e r e s t u d ie d . p h o s p h o n ic a c id w a s o b t a in e d a n d s o m e e n a n t io s e le c t iv it y w a s f o u n d i n t h e r e a c t io n . f r o m ( 一 ) - m e n t h o l , c h ir a l a g e n t o - m e n t h y lp h e n y lp h o s p h o n it e w a s p r e p a r e d . it r e a c t e d w it h a ld e h y d e o r im in e t o p r o d u c e t h e a - h y d r o x y ( a m in o ) p h o s p h in a t e e a t e r s , w h ic h w e r e h y d r o ly z e d t o g iv e o p t ic a l ly a c t iv e a - h y d r o x y p h o s p h o n ic a c id s . t h e r e a c t io n is s t e r e o s e le c t iv e a n d h a s p r o v e d t o b e a n o v e l m e t h o d f o r t h e p r e p a r a t io n o f o p t ic a lly a c t iv e a - h y d r o x y p h o s p h in ic a c id s . t w o o p t ic a lly a c t iv e c ry s t a ls o f a - h y d r o x y p h o s p h in ic a c id s w e r e p r e p a r e d b y c ry s t a lliz a t i o n . t h e ir s t r u c t u r e s w e r e a n a ly s e d b y u s i n g x - r a y d iff r a c t io n a n d o n e o f t h e m w a s d e t e r m in e d w it h t h e a b s o l u t e c o n f ig u r a t io n . f o r t h e b a y l is - .h i llm a n r e a c t io n , i n a ll u s io n t o t h e s h o rt c o m i n g o f it s s lo w r e a c t io n r a t e a n d y ie ld , a q u e o u s t r im e t h y l a m in e , w a s a p p lie d a s c a t a ly s t f o r t h is r e a c t io n i n a q u e o u s h o m o g e n o u s m e d iu m . t h e r e s u lt s s h o w e d t h a t t h e r e a c t io n r a t e w a s g r e a t ly a c c e le r a t e d w it h h ig h y ie ld s u n d e r m ild a n d s im p le o p e r a t io n c o n d it io n s . m o r e o v e r , d a b c o , d m a p a n d h e x a m e t h y le n e t e t r a m in e w e r e a ls o u s e d a s c a t a ly s t s in h o m o g e n e o u s m e d i u m . t h e i n f lu e n c e o f t e m p e r a t u r e , s o lv e n t a n d m ic r o w a v e t o t h e r e a c t io n r a t e a n d y ie ld w e r e s t u d i e d wit h t h e a d d it io n o f a q u e o u s t r im e t h y l a m i n e , ( 一 ) - m e n t h y l a c ry la t e is h ig h ly e ff e c t iv e f o r a s y m m e t r ic b a y lis - h i llm a n r e a c t io n t o a ff o r d c h ir a l b a y l is - h il lm a n a d d u c t s wi t h e x c e l le n t d i a s t e r o me r i c e x c e s s . s e v e r a l c h ir a l p h o s p h in a t e e s t e r s w e r e p r e p a r e d a n d c o m b in e d w it h t ic l4 a s c a t a ly s t s f o r a s y m m e t r ic b a y lis - h illm a n r e a c t io n . c h lo r id e b a y l is - h il lm a n a d d u c t w a s o b t a i n e d w i t h s o me a s y mme t r i c i n d u c t i o n . k e y w o r d s : (x - s u b s t it u t e d p h o s p h o n i c a c i d , a - s u b s t i t u t e d p h o s p h i n i c a c i d , a s y mme t r i c s y n t h e s i s , b a y l i s - h i l l ma n r e a c t i o n 放万大 ， 笋1 0 0 1 *y # 全学近 犷 谐戈卜 a - t t 基( 氨基) 麟 次嶙) 酸( 酩) 的不对称合成方法研究 l a -基( 氨基) 麟( 次麟) 酸( 酷) 的不对称合成方法研究 1 . 前 言 多年来， 不对称有机麟酸酷己成为有机磷应用化学中一个引人注目的研究方 向，许多不对称有机麟酸醋的生物活性往往与其分子的立体化学有着直接的联 系。在生命有机磷化合物中，a - 基麟酸衍生物已被发现对高血压蛋白原酶 ( r e n i n ) , e p s p 合 成 酶， h i v 蛋白 酶 等多 种 酶 具 有 抑 制 作 用 u ; a - 氨 基 麟 酸与 氨 基 酸结构类似， 是氨基酸的含磷类似物， 在蛋白 质和氨基酸的代谢过程中可作为酶 作 用 底 物 而 抑 制 酶 的 活 性 ， 他 们 均 * tx h il l ; # 生 竺 生 ji m f 4a于 其 己 被 证 实 的 和潜在的生物活性而受到广泛的重视。 对。 一 经基( 氨基) 麟酸及其衍生物的研究表 明 ， 。 一碳 的 绝 对 构 垫 蔚 至 杨 话 社 看 看 童 要 的 影 响 ， 有 时 甚 至 是 决 定 性 因 素 ， 对 这 类化合物的不对称研究己引起越来越多的化学家的注意。近来，随着a - 轻基( 氨 基) 次麟酸及其衍生物的生物活性的研究的发展， 这类化合物的不对称合成也已 开 始引 起注意z 1 。 以 下我们对上述儿类化合物的不对称合成方法分别进行归纳总 结。 1 . 1 a - 经基麟酸( 酷) 的 不对称合成方法 1 . 1 . 1手性催化剂参与的p u d o v i k 反应 p u d o v i k 反应， 即亚磷酸二烷基酷与醛的加成反应， 是合成。 一 轻基瞬酸硒 旨 )的 方便而有效的方法。在普通的酸或碱催化下通常只能得到消旋化合物。早在 8 0 年 代 初， w y n b e r g 等 3 ,4 1发 现 喳 琳 可以 不 对 称 催 化 该 反 应， 但 所 得 光 学 活 性 化合 物 的e e 值 不 高 ( 1 0 - 8 0 % ) 。 后 来 ， s h i b u y a 等 5 用 手 性l e w i s 酸 含 钦 化 合 物1 和2 催化p u d o v i k 反应， 得到具有中等ee值的产物( 3 6 - - 5 3 % ) 。 与此同时， 一些含l i , a i , l a , e u , s m等金属的双蔡酚手性复合物催化的p u d o v i k 反应引起了人们的关 注 6 - 1 11 . s h ib a s a k i l 0 和s h i b u y a 1 q j t 乎 在同 时 用 手 性 催 化 剂3 催 化p u d o v ik 反 应， 无论是 脂肪醛还是芳香 醛均得到了 较 好的 收率( 3 69 5 % ) 和e e 值( 6 39 4 % ) ， 并提 出了 相应的反应机理( s c h e m e 1 ) . / l i o / t ( o mz o * 吸 p )- a+ 0 o- l i 、.洲 * 3 ( r ) - l l b o h 井 o h o h 嵘拿o h u 石 phobph 1 ( r = me 尸h ) 库刀才学1 0 0 1 卒溥士学夕居灵 c 0 1 we wa o x m a( m ) 的 不 对 趁 全 b y c 互 1 6 堕 gle s s fa w ra b le ro u te (日 ) lid 介一 li 妙e)z r i o o - l a , o h 丫一/ 日 . 、00洲 、 八 、/、 沪，。. 、 ， i - n t a wu r a b le rou t e ( a ) s c h e me 1 1 . 1 .2手性催化剂参与的a - 拨基麟酸醋的不对称还原 m e i e r 等 t 1 2 , 1 3 报道 a 一 拨基磷酸醋在手 性含硼催化剂4 的 参与下 用硼氢 试剂5 还原，可以得到与手性催化剂构型一致的光学活性的a - 羚基磷酸醋，收率和 e e 值都很高。 若手性催化剂4 为r体， 则产物为r体，当 用b h 3 代替硼试剂5 作 还 原剂 时， 产 物的 收 率 ( 5 38 5 % ) 和ee 值 ( 5 3 - 8 3 % ) 均 不 如5 的 效 果 好p 4 , 1 5 or 2 of 912 0 b -h5 o h o , , 卜ri 一 p ; o o r 三 orph ph - n- boi 4 b u t 1 . 1 . 3手性醛与磷亲核试剂的加成反应 某些手性醛与亚磷酸酷亲核试剂在适当条件下的加成反应具有立体选择性 表1 ) 。 例 如， y o k o m a t s u 等 16 1用p ( o e t 3 在l e w i s 酸 存 在 下 对同 手 性的 环 状 缩 醛 伸 一八 栖 入 的 不 对 称 开 环 具 有 高 的 立 体 选 择 。 表 1手性醛与磷亲核试剂的加成反应 产物 手性醛反应条件文献 异构体比产率( % ) n b u 2 p h c 啼c h o 亚 磷酸醋+ t ic l4 ( - 7 8 - - 4 5 0 c ) 5 4 : 4 6 - 9 8 : 9 8 : 9 5 a b r a m o v 2 5 1 1 . 1 . 5不对称a 2 , 3 - wi t t i g 重排 手性烯丙氧基甲 基麟酸醋经过 a 2 ,3 - w i tt i g 重 排可 得到 光学活 性的 a - f 基 麟 店 万才尹即v居麟t #世沁 戈 1 : a 一 经签( 饭基) 麟 次麟) 吐 留) 的不对称合成方法研究 酸酷衍生物， 反应具有高度立体选择性， 进一步反应可以得到具有光学活性的以 - 轻基麟酸( 表 3 ) . 表 3手性烯丙氧基甲基麟酸醋的 v 2 ,3 1 - witt i g 重排 文献-囚 反应条件 产物 反应物 结构d e ( %、 产率( % -0 .-, 1 . b u l i , t h f 2 an hci 1 . b u l i ,t h f n bu 7 3 - 8 7 9 9 c h 刃b z 比o c h 2 p ( o e p 2 2 9 1 化学和酶拆分法也可以获得高产率和高e e 值的旋光活性a - 轻基麟酸， 在此， 我 们 将 不 作 讨 论 11 1 1 .2 a - 氨基麟酸( 酷) 的不对称合成方法 近 2 0 年来，利用不对称合成方法制备光学活性的a - 氨基嶙酸己有很多的报 道 3 0 , 3 1 1 ， 在 此 根 据 产生 手 性中 心时 形 成的 键的 不同 类 型 ( c - p , c - c , c - c c - h ) 对 a - 氨基麟酸的不对称合成方法进行总结。 1 . 2 . 1对映选择性形成 c - p 键的反应: 亚磷酸二烷醋或三烷酷对 c = n键的亲核加成是最常用的不对称合成a - 氨基 磷 酸的 方 法， 最 早由g il m o r e 等 3 2 】报 道， 也是 不 对 称合 成 a - 氨基 磷 酸的 第 一 个例 子。 到目 前为止， 这类方法是报道最多的。不对称诱导效应可以由手性亚胺( 或 手性的胺或醛) ，手性磷试剂或手性催化剂引入，以 下我们根据手性源的不同 进 行分类总结。 1 . 2 . 1 . 1手性亚胺参与的 p u d o v i k 反应 用手性亚胺诱导的不对称p u d o v i k 反应，不对称选择性( 非对映异构选择性) 不 太理 想 ( 2 : 1 - 6 : 1 ) 3 2 , 3 3 1 。 反 应的 不 对 称诱 导 效果 受亚 胺分 子中 醛片 段的 取 代 基的 影响，取代基越大，反应的不对称选择性越好3 3 1 。当n原子上连有大的手性取 代 基 时 能 得 到 好 的 不 对 称 诱 导 效 果 ( 8 3 % d e ) 3 4 1 ， 但k o t y n s k i 等 3 5 1发 现 在 亚 胺n 原 . 4. 庸矛才 尹s o o s 者娜士尹夕居 戈 卜n - 径基( 氛签 麟( 次肠) 胶 峪 ) 的不对称合成方法研究 子上引入获烷酞基时， 反应的不对称诱导效果差， 这可能和亚胺分子中醛片段中 引入了杂原子有关。 z o n 3 6 1 曾试图 通过增加亚磷酸p 6 的取代基体积以 提高反应的不对称选择性， 用亚 磷酸三 ( 三甲 基 硅基 ) 醋 加 成， 但未 得到 预期的 结果。 王 敏等3 7 则发 现随 着 p ( o r ) 3 中r基团的增大， 不对称诱导效应反而降 低。 袁承业等3 8 , 3 9 1 详细研究了 .s 一 苯乙 胺与取代苯甲 醛形成的手性亚胺和亚磷酸 二烷基醋加成的立体化学， 并对诱导不对称反应的结构效应、 催化剂种类和浓度 以及溶剂等对诱导方向及d e 值的影响作了动力学研究， 结果表明该反应的d e 值 和 诱导 方向由 亚 胺底 物的 构 象决 定 3 9 1 ， 在这 研究 结 果 指导 下 用苯 基肤 氨 酸酷 取 代 苯乙胺参与反应得到8 9 % d e 的产物。 y a g e r 4 0 4 1 1 , m i k o la j c z y k 0 2 1和l e f e b v r e 4 3 等 发 现， 当 体 系 中 有 铿盐 存 在 时 ， 手性亚胺与亚磷酸二烷酷反应能得到具有高收率( 3 6 - - 9 6 % ) 、高光学纯度 ( 7 6 - 9 8 .3 % e e ) 的a - 氨基麟酸酷。 对这一现象的分析认为，不对称选择性好的关 键在于通过铿盐的作用形成了一个具有刚性环状的配合物中间体6 ， 从而使亲核 加成具有立体选择性。当采用和 n, o 配位弱的l e w i s 酸如z n c 1 2 , m g b r 2 或 质子酸c f 3 c o o h作催化剂， 反应产率 ( 4 08 4 % ) 和光学纯度( 1 4 4 8 % ) 均不理 想。 _ o. t - b u o_ l i p ( o e t ) 2 、尹产 ij 厂- ,c - c s h ; b o n g in i 等 14 4 1用 取 代 的 ( s ) 一 乳 醛 与 三甲 基 硅 基 胺 在l ih m d s a的 存 在 下 反 应 生成亚胺，产物不经分离即与 o 一 三甲基硅基亚磷酸二乙醋反应，得到非对映异 构比大于 9 8 :2的产物，作者认为反应具有高的立体选择性是因为手性亚胺与铿 盐配合形成刚性五元环，亚磷酸酷通过一个协同的 ( 2 + 3 ) 环与亚胺进行加成反应 ( 7 a ) 。 当用b f 3 催化亚磷酸二乙 酣与纯的手性亚胺加成时， 反应的立体选择性差 ( 1 0 6 0 % d e ) e b f 3 分 别与亚 胺的n , o 配合， 使底物成线形 ( 7 b ) ， 立体空间 差异 性较小，则亚磷酸二乙酷的进攻立体选择性弱，不对称诱导效果差。 m e 3s ik, n ,b f 穿 oii ( e t o ) 2 ph p ( o e t ) 2 1 .2 . 1 .2 亚磷酸二酷与手性硝酮( n i t r o n e ) 的不对称加成反应 亚磷酸二醋与含有 c = n键的手性硝酮反应也能得到具有光学活性的a - 经基 肪r才尹1 0 0 7 右浮全尹少老戈; : 以 一 经签( 饭基) 屏( 次屏) 艘 自) 的不对称合成方法研究 麟 酸。 v a s e ll a 等 14 5 , 4 6 1对 此 作了 较多 研 究: n - a - d 一 甘 露 吹喃 糖基 硝 酮与 亚 磷 酸二 酷反应能得到高纯度的 a - 氨基麟酸，但收率较低( 9 5 % ) 6 8 1 ; 1 0 在l i b u 作 用 下 能与活化 烯( 乙 烯基麟酸醋， 丙 烯酸甲 醋 ) 进行m i c h a e l 加成， 生 成 ( s ) 谷 氨 酸的 含 磷 类 似 物 ( 7 28 8 % d e ) 16 9 , 1 0 1 . s o n g 等 7 ;用 这种方法合成了各种构型的二氨基庚二酸的麟酸类似物。 n ,c h 2 了p (o e p 2 s i s t i 小组用( r ) - k e t o p i n o i c a c i d ( a酮 衍生 物) 衍生 得到的s c h i f f 碱1 1 a 合成0 酸 基 甘 氨 酸 合 成 子 7 2 1 ， 得 到了 与s c h o l lk o p t6 g 1相 似的 结 果， 当 卤 代 烃为 烯 丙 基卤 和节卤时， 不对称选择性好( d e - -9 3 % ) ; 用( r ) - k e t o p in o i c a c i d 的酞胺衍生物1 1 b 作 手性辅助剂时， 对各种烷基化试剂均有较好的不对称诱导效果( 2 2 .0 -9 9 .0 % d e ) o q u a z z a n i 等用( 1 r ,2 r , 5 r ) 或( 1 s , 2 s , 5 s ) - 2 -基 3 -酮1 2 作为手性辅助剂合成a酸 基 甘氨 酸合 成子时 可以 得到 稳 定的 立体 化 学 结 果 ( 6 91 0 0 % d e ) ， 选 择 性受 烷基 化 试剂的影响较小 7 3 , 7 4 1 c o x - n c h r0 ( o e t ) 2 1 1 a x = o h ; l l b x = n h r 1 2 ( 1 r , 2 r , 5 r ) 用这种方法合成a - 氨基麟酸，不对称因素还可以从磷试剂引入。 s t i n g 等7 5 1用 ( - ) 一 麻 黄 碱 ( e p h ) 与n 一 苯甲 酞 基氨 基甲 基 麟酞 二氯 作 用， 得 到1 ,3 - 氧氮磷杂五员环的一对差向异构体1 3 ，硅胶柱层析分离 后分别 烷基化得到 具有较好d e 值( 5 89 2 % ) 的 产物， 该反 应中烷基化试剂的烷基越大，非对映选择性越好，选择 性因素主要是空间位阻不同。 _p h 丫 m v- 一 n、 。 me n h c op h h a n e s s i a n 等从c 2 轴对称的光学活性的1 ,2 一 二甲胺基环己 烷制备得到手性嶙 酞 胺 杂 环 化合 物1 4 , 1 4 的 烷 基 化 反 应 有 很 高 的 选 择 性 ( d e - 9 8 % ) 7 6 o b a r e le t t 等 ， ， 用光学活性的链状二醇与2 一 亚胺基麟酞二氯形成手性的环状麟酸脂用于该反应， 不 对 称 效 果 不 理 想 ( 3 - 5 0 % d e ) . m a u r y 等 6 7 用 ( r ) - ( - ) 一 苯 基 甘 氨 醇 与甲 醛， 亚 磷 酸 二甲 酷缩合得到手性的麟酸酷 1 5 ，其烷基化产物( 2 67 6 % d e ) 的异构体经分离后 可得到光学纯度很高的 a - 氨基磷酸 9 4 - 9 6 % e e ) . 2 一爪 ( wo ) 沪 n vo 1 . 2 . 3 对映异构选择性形成 c - n键的反应 浦开大幸2 0 0 2 窟浮士华世讼义 卜(经基( 氮基 麟( 次姗) 故( 附) 的不对称合成方法 研究 d e n m a r k 等 17 8 1 用1 ,2 一 或1 ,3 - 氨 基醇 与 麟 酞二 氯 缩 合得 到 有 一光 学活 性的 五 元 或 六元磷杂环化合物1 6 ，在l i b u的作用下，磷酞基a 位的h可以被叠氮化三甲基 硅不对称氨化， 反应的不对称诱导因素来自 与氨基醇片段上的光学活性。 不对称 诱导效果受磷原子上烃基取代基和氨化方法的影响，得到的a - 氨基磷酸的e值 最 大为9 2 % . h a n e s s i a n 等 7 6 , 7 9 用叠 氮 基 磺 酞芳 烃 或t - b u 0 2 c n = n - c o 2 b u - t 氨 化 化合物1 7 ，能得到化学产率( 7 29 0 % ) 和光学纯度( 6 48 0 % d e ) 均较高的 产物。 meln、 m e 1 7 1 .2 . 4对映异构选择性形成c - h的反应 a , p 一 不饱和的 a - 氨基磷酸 ( a ) 经过不对称氢化也可 制备得到有光学活 性的 a - 氨 基 麟 酸 值 旨 ) 。 s c h o l lk o p f 等 8 0 1 发 现z 型 化 合 物 氢 化 后， 产 物 经 水 解 得7 6 % e e a - 氨基麟酸， 相应的e 型 化合物 则只能 得6 4 % e e 的 产物。 s c h m i d t 等8 1 试验了 各种 手性配体与佬配合作为催化剂， 用于不对称氢化a , r 一 不饱和的*氨基麟酸( a ) , 均取得了 很 好的 不对称诱导效 果( 表 4 ) . 他们的 研究结果表明: 锗催化剂催化下 进行的不对称氢化过程决定于手性配体和作用底物的结构两方面。 表 4手性催化剂作用下的不对称氢化 底物催化剂 产物 e e产率( % 文献 r c 6 h , c h = c - p ( o r ) 2 n h c ( o ) p h ( r h ( c o d ) 2 b 凡 / bp pm 8 0- -9 96 5 1 0 0 8 2 , 8 3 ) 。尸 0 3 r 2 x c 气二 :p r o p r a p h o s -r h 8 7 - 9 2 r nh ch o 卜 气 ( + ) - d i o p - r h 6 4 - 7 6 rh l6 3 - 9 6 1 .3 a - 轻基( 氨基) 次麟酸( 醋) 的不对称合成方法 浦分只尹2 0 0 2 右解全尹世屠 戈 卜a - 径 签 长基 ) 腆( 次 麟) 故 酣 ) 的 不对称合成方法 研究 a - 轻 基 ( 氨 基 ) 次 磷 酸 ( 酷 ) 衍生 物 近年 来因 为 其 在 催 化抗 体、 病菌 抑制 剂 2 , 8 5 1 方面的发展而受到 越来 越多的 注意， 但关于手性 a -基( 氨基) 次 麟酸( t7 a ) 的不对 称合成仍鲜有报道。 s h i b u y a 等 2 用 次 麟 酸甲 酷 ( h 2 p ( o ) ( o m e ) ) 在 手 性 催 化 剂a l b * 作 用 下 得 到 a - 轻基次麟酸酷 1 8 . 1 8与醛二次加成或与丙烯酸甲醋发生mi c h a e l 加成反应得到 相应的。 - 1 11 基次麟酸酷。 h 2 p ( o ) ( o m e ) 与2 .2 m o 1 的醛在a l b * 的作用下反应也能 得到相应的a - t i 基次麟酸酷( s c h e m e 3 ) 0 p h ch oa c0 9 o a c p c oj . 0 _ .( p h p - - p h + p h - 、 o户 心 卜 p h 0“p， p h c h o + 二 、 o h0131 p h o卜 a e 丫: 2 8 % ow 丫: 1 2 % 比p o p 七 杏 a l b 奄 o卜 a e 1 8 _- c o 2 m e , c o we 丫: 21 % a co 。 o a c , 尸 h一 尸， 日， 1 0卜 a s 户 kc o _ 19 + p h 户 轰 c户 心 卜 户 h al 日*二 . . hh 二 r )-b in o l y ie ld : 4 3 %, 8 0 %e e ow yield : 2 5 % s c h e me 3 a - 氨基次麟酸则用a , p 一 不饱和a - 氨基次 麟酸衍生物在手性催化剂作用下不 对 称 氢 化 得 到 8 3 2立题思想 通过 对文献的 整理， 我们发现在合成a - 轻基 ( 氨基 ) 麟酸 ( 酷 ) 中 研究较多的不 对称合成方法是用手性底物( 手性的醛、 胺、 亚胺) 、 手性催化剂( 特别是手性的金 属复合 物) 诱导的， 对于 用手性 磷试剂 诱导的不 对称合成a - 氨基麟酸 ( 酷 ) 的 报道较 少， 而在类m a n n i c h 反应中还没有用手性磷试剂诱导的不对称加成反应。 我所陈 茹玉研究组 8 s 对类 m a n n ic h反应进行了 较多的 研究， 但没有开展不对称合成方 面的工作。 结合我们实验室的工作， 我们希望在类ma n n i c h 反应中引入手性磷试 剂以 制备有光学活性的a - 氨基麟酸。 我们选择便宜易得的 ( - ) 一 薄荷醇及( - ) 一 双蔡酚 为手性源制备得到相应的手性亚磷酸舰试剂，然后在a c c i 的作用下与胺、醛一 锅反应( 类m a n n i c h 反应) 或与亚胺直接加成以 获得有光学活性的 a - 氨基麟酸。 虽 然对(x - 经基( 氨基) 次 麟酸a( e 7 fj ) 衍生物生物活性 研究的 报道很多， 但对该类 化合物的不对称合成却鲜有报道。 我们以 ( - ) 一 薄荷醇为手性源，制备得到。 一 孟基 苯基亚麟酸醋， 然后在一定的 条件下与醛或亚胺反 应， 来研究a 4 l 基( 氨勤次 麟 浦 万才幸2 口 必居厚全尹世居才1 : . - ft券( 氮塞) 肠 次 麟 映( 崎) 的不 对称合成方法 研究 酸( 酷) 的不对称合成。 此外，应用手性磷试剂诱导不对称合成。 - 轻基( 氨基) 麟酸的途径主要有 p u d o v i k 反应、 a b r a m o v 反应，因此我们希望能借鉴这些反应中 温和的反应条件 来进行a -基( 氨基) 次麟酸的不对称合成。 3实验部分 3 . 1实验仪器 h n m r , 3 p n m r 用b r u k e r a c - p 2 0 0 型 核 磁 共 振 仪 测定， 溶剂为c d c 1 3 或 c d 3 0 d . h n m r以t m s 为内 标 ， 3 p n m r以8 5 % 的场p 0 4 为 外标; 元素 分 析 用y a n a c o c . h , n c o r d e r mt - 3 型元素分析仪测定: 折光率用c a r l - 2 e l s s j e n a 阿贝 折光仪测定;比 旋值用p e r k i n - e l m e r 2 4 1 m c型自 动旋光仪测定: x - r a y 用 b r u k e r s ma r t 1 0 0 0 衍射仪测定。 三氯化磷经重蒸后使用; 无水试剂均经过常规无水处理; 柱层析用青岛产的 硅胶h ( 2 0 0 - 3 0 0 目 ) ; 其它试剂 均为市 售试剂: 温度计和压力计均未 被校正。 3 . 2中间体的合成 3 .2 . 1苯基二氛化麟( p h p c l , ) 的制备 在2 5 0 m l四口 瓶中 加入p c 1 3 ( 1 6 5 g , 1 .2 m o l ) ， 苯( 2 3 .4 g , 0 .3 m o l ) ，然后加入无 水 a i c l 3 ( 5 3 .0 g , 0 .4 m o l) ， 搅拌下加热回流 8 h 。 停止加热， 趁热于 0 . 5 h内 滴入 p o c 1 3 ( 6 2 . 0 g , 0 .4 m o l ) ， 放热并析出固体。 滴毕再搅拌1 5 m i n ， 加入1 5 0 m l 石油醚 ( 6 09 0 0 c ) ，回流0 . 5 h 。 冷却过滤除去复合物a i c 1 3 p o c 1 3 ， 用3 x 7 o m l 石油醚洗 涤固体三次。 滤液减压蒸去溶剂和未反应的p o c 1 3 ，余液减压蒸馏得产品无色液 体3 5 .7 g ， 产 率: 6 6 .5 % . b .p . 8 8 - 9 0 0 c / 5 .o m m h g , n o 2 5 = 1 .5 8 8 0 , 3 1 p m n r ( s , c d c 13 ) , 7 4 .0 7 p p m ( s ) ( lit e b 1 b .p . 6 8 - 7 0 0 c / 0 . i 3 k p a ) 3 . 2 .2 1 , 1 一 联蔡- 2 ,2 一 环状亚磷酞氛1 9 的制备18 7 1 r .t . .r e n u x p -ci 口曰 口. o p + hh oo n : 保 护下， 于1 0 0 m l单口 瓶中 加入 c ) 一 双禁酚 ( 1 .4 3 g , 5 . o m m o l ) ， 新蒸p c 1 3 l o m l ，外接冷凝管，干燥管，碱液吸收装置，室温搅拌 2 h后升温至回流反应 4 0 h ( t l c跟脚 。 停止反应， 减压蒸出p c 1 3 ( 8 0 - 5 m m h g ， 外浴最高 温度 1 2 0 0 c ) 得 w, f 丈李2 0 0 2 丰理毖学应讨 灵 卜 + - 经基 氨基) 腆( 次麟) 酸( 酩) 的不对称合成方法研究 白 色固体1 .7 0 g ， 产率: 9 6 .9 %. 3 . 2 .3 1 , 1 一 联蔡- 2 , 2 一 环状亚磷酸醋2 0 的制备 0h 加20 蕊 - e t2 0 i t. 于 1 0 0 m l单口瓶中加入 1 , 1 1 5 m l无水乙醚， 搅拌至固体溶解 ， 一 联蔡_ 2 ,2 一 环状亚磷酞氯 1 9 ( 0 . 7 0 1 g , 2 m m o l ) , ， 加 入 无 水乙 醇 ( 0 .0 9 2 g , 2 m m o l ) ， 室 温 搅拌3 0 m in , 减压蒸出溶剂和低沸物，加入4 m l无水乙 醚， 静置2 天后析出较多固体，过滤 得白 色 固 体 ， 无 水 乙 醇 重 结 晶 得 产 品1 . 1 7 g ， 产 率 : 3 5 .2 % , m .p . 1 8 6 - 1 8 9 0 c , 3 冲 n m r ( 8 , c d c 13 ) 1 4 .3 p p m ( s ) ( li t l8 8 ) : m .p . 1 8 5 - 1 8 7 0 c , 8 p 1 4 .o p p m ( s ) ) 3 .2 .4 o - 盖 基 亚 磷 酞 二 氛 ( m e n o p c 12) 的 制 备 pc13 十 才。 - 1 5 0 cr . t . me n o 于装有温度计、衡压滴液漏斗、回流冷凝管的 5 0 0 m l四口瓶中加入 p c 13 ( 5 5 0 g , 4 .o m o l ) ， 冰盐 浴 冷却 至 一 1 5 0 c ， 分 批 加入 ( ) 一 薄 荷醇 ( 1 5 6 .2 7 g , l .o m o l) , 约4 h 加完 ( 生 成的h c l 用n a o h液吸收 ) ， 滴加完 毕自 然升至室温反 应1 2 h 。 停 止反 应， 减压( 8 0 - 5 m n fg ) 蒸出p c 1 3 ( 外浴最高 温不 超出1 0 0 0 c ) ， 余液为纯品2 , b .p . 1 1 0 - 1 1 2 0 c / 2 m m h g , n 2 5 =1 .4 9 4 6 , a o 16 = + 5 2 .0 ( n e a t ) , 3 tp n m r ( 8 , c d c 13 ) 1 7 6 .4 5 p p m ( s ) ; h n m r ( 8 , c d c 13 ) 0 .7 8 3 ( d , 3 h ) , 0 .9 0 ( d , 3 h ) , 1 .2 4 ( m , 5 h ) , 1 .6 7 ( d , 2 h ) , 2 . 0 0 ( m , h ) , 2 .3 4 ( d , h z ) , 4 .4 7 ( d q , h ) . 3 .2 .5 0 ,0 一 二 盖 基 亚 磷 酸 二 醋2 1 的 制 备 r 拒n o p c b+ m e n o h n e t 3 -翔卜1( n % n o )2 p c i1 旦 望， 0 ! 1 ( m e n o ) 2 p h 2 1 于i o o m l 三口 瓶中 加入加m l 无水乙醚、 ( 一 卜 薄荷醇( 1 . 5 6 g , 1 o m m o l ) , n e t 3 ( 1 .0 1 g , l o m m o l ) 的 5 m l无水乙醚溶液 m e n o p c 1 2 ( 2 . 5 7 g , 1 o m m o l ) 的2 0 m l 无水乙 醚溶液 室温搅拌 5 m i n后， 滴加 滴 加 ，立刻有固体生成且温度升高， 控制滴加速度以保持反应液温度不高于3 0 0 c ，约3 0 m i n 滴加完毕，滴完后于室 温反应4 h ， 加入无水乙醇( 0 .4 6 8 , 1 0 m m o l ) ， 加完后继续于室温反应1 2 h 停止反 二 3- 肪矛只* moroi , 尹世动戈卜a - 经基 氛券 肠 次麟) 吐( 曲) 的不对称合成方法研究 应，过滤除盐，2 0 m l 无水乙醚洗涤固体一次，减压蒸去溶剂得淡黄绿色粘稠液 体， 柱 层析 得纯品3 .0 5 g ， 产率: 8 5 .0 % , n p 2 0 =1 .5 2 1 0， p n m r ( 8 , c d c 13 ) 5 .6 7 p p m ( s ) , ih n m r ( s , c d c 13 ) 0 .7 4 - 2 . 1 1 ( m , 3 6 h ) , 4 .0 7 - 4 .3 2 ( m , 2 h ) , 6 .8 6 ( d , 1 h , j p h 二 6 8 8 ) , a o 16 = - 8 1 .6 1 ( c = 2 .3 , t h f ) . 3 .2 .6 o - 盖 基 苯 基 亚 麟 酸 醋 ( m e n o ( p h ) p ( o ) h ) 2 2 的 制 备 p h p c l2 +2 m e n o h p h i m e n od ( i1 。介 布 刁 一二 m e n 方法 a :于 1 0 0 m l四口 瓶中 加入( - ) 一 薄荷醇( 4 6 . 8 8 g , 0 .3 0 m o l ) , 2 0 m l无水 c h 2 c l2 ，搅拌至固体全部溶解，在氮气保护条件下滴加入 p h p c 12 ( 2 6 .8 5 g , 0 . 1 5 m o l ) ， 控温0 - 5 c ， 约3 0 m i n 滴完， 滴完后于室温反应1 2 h . 减压蒸去溶剂， 减 压 蒸 馏 除 去 盖 基 氛 化 物 ( 6 2 6 8 c / 0 .7 m m h g ) ， 未 蒸 出 的 淡 黄 绿 色 油 状 液 体 为 目 标 产 物 ， 共4 1 .9 0 g ， 产 率 : 9 9 .6 % , n p z o 二 1 .5 1 5 4 , a 1 d 16 = - 5 6 .0 ( c 一 1 , t h f ) , p n m r ( s , c d c 13 ) 2 1 .3 6 p p m ( s , 5 1 .8 % ) 2 4 .6 5 p p m ( s , 4 8 .2 % ) , h n m r ( 8 , c d c 13 ) : 0 .6 3 - 2 .4 3 ( m , 1 8 h ) , 4 . 1 6 - 4 .4 3 ( m , 1 h ) , 7 .6 6 ( d , 1 h , j p ,i = 5 5 2 ) , 7 .3 6 - 7 .9 3 ( m , 5 h ) . 高 分 辨 质 谱: 理论 值 ( 测定 值 )2 8 0 . 1 5 9 2 2 ( 2 8 0 . 1 5 9 4 4 ) p h i p h p c ib+m e n o h m e n ( p- ci czhsoh. p h , m e n o 方法b : 于1 0 0 m l 四口 瓶中 加入 介 ) 一 薄荷醇 ( 1 .5 6 g , 1 o m m o l ) , 3 0 m l 无水乙 醚 滴加n e t s ( 1 .o l g , 1 0 m m o l ) 的i o m l 无水乙 醚溶液， 搅拌l o m i n 后滴加p h p c 1 2 ( 1 .7 9 g , l o m m o l ) 的2 0 m l无水乙醚溶液， 立刻有固 体产生， 控制滴加速度以 确保温度不 高于3 0 0 c , 3 0 m i n 滴完， 室温反应4 h 后再滴加无水c 2 h s o h ( 0 .4 6 g , 1 o m m o l ) ， 滴 完后继续于室温反应1 0 h 。 停止反应， 过滤除盐， 减压蒸去溶剂及低沸物， g c d 分 析 含 量约 为8 5 % ; (x j n 16 = - 6 2 .8 2 ( c = 1 , t h f ) . 3 .2 . 7亚胺的制备 r c h o+r n 比rch=nr 将 对甲 氧基苯甲 醛 ( 1 3 . 6 8 , o . l m o l ) 置