（有机化学专业论文）四氢吡啶并噻吩并嘧啶43h酮衍生物的合成与研究.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作所取得 的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表 或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律结果由本人承担。 作者签名：日期： 卉翻，阳 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华 中师范大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学 位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通过网络向社会公众提供信息服务。 导师签名：丁、n 认 呐：叶月矽 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的学位论 文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库”，中全文发布，并可按“章程”中的规定享受相关 权益。回意i 金塞握銮蜃溢卮i 旦坐生i0 竺生；旦三生筮查! 搿 日期：簪 导师签名：丁吮扒。 嘲：叩年石凡棚 事调曰 ，r月 够融石 v ， 矿 铋、枷 签： 者期 作日 压1 a 嘲r 卵 硕士学位论文 m a s t e r st 1 4 e s i s 摘要 含氮杂环化合物由于具有广泛的生物活性倍受重视，现已开发出许多含氮杂环 类的杀菌剂、除草剂、杀虫剂及医用药物，此类化合物已成为农用化学和医药的研 究热点，具有广阔的应用前景。本论文运用原料易得、条件温和及收率较高的氮杂 w i t t i g 反应方法合成了4 个系列4 3 个未见报道的四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物， 并探索和分析了所合成化合物的成环反应条件、波谱性质。具体研究内容如下： l 、利用羟醛缩反应合成二苄叉丙酮。 2 、由二苄叉丙酮与甲胺合成取代哌啶酮。 3 、应用g e w a l d 反应合成了2 一氨基四氢吡啶并噻酚甲酸乙酯。 4 、迸一步合成了重要中间体膦亚胺。 5 、通过中间体膦亚胺与芳基异氰酸酯反应合成了活性中间体碳二亚胺。 6 、应用氮杂w i t t i g 反应，用碳二亚胺与仲胺及伯胺类化合物在醇钠催化条件 下的成环反应，合成了2 一取代烷氨基四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物3 4 个。其中 仲胺类2 8 个，伯胺类6 个。 7 、应用氮杂w i t t i g 反应方法，用碳二亚胺与醇在碱( 醇钠) 催化条件下的成 环反应，合成了2 一取代烷氧基四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物6 个。 8 、应用氮杂w i t t i g 反应，用碳二亚胺与酚类化合物在碱( 无水k 2 c 0 3 固体) 催化 条件下的成环反应合成了2 一取代芳氧基四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物3 个。 9 、研究了碳二亚胺与胺、醇和酚的成环规律，发现胺和醇的关环需要醇钠的 催化，且伯胺的关环选择性与空间位阻和电子效应有关；而酚则需碳酸钾的催化才 能关环。 关键词：四氢吡啶并噻酚并嘧啶酮衍生物；噻酚并嘧啶酮、a z a - w i t t i g 反应：膦亚 胺、碳二亚胺；合成。 硕士学位论文 m a s t e r sr h e s i s a b s t r a c t m a n ya z o l ec o m p o u n d sh a v eb e e nf o u n dt os h o ww i d e s p r e a db i o l o g i c a la c t i v i t i e s s o m eo ft h e mh a v eb e e nu s e d 笛f u n g i c i d e ，h e r b i c i d e ，p e s t i c i d ea n dm e d i c i n e i nt h i s p a p e r , an e ws y n t h e t i cm e t h o dt o2 - s u b s t i t u t e d - 5 , 6 ，7 ，8 - t e t r a h y d r o p y r i d o 37 4 ：5 ，4 】 t h i e n o 【2 , 3 - d p y r i m i d i n - - 4 ( 3 加一o n ed e r i v a t i v e sw a sp r o p o s e d 1 1 1 i ss y n t h e t i cm e t h o d h a st h ea d v a n t a g eo fe a s i l ya c c e s s i b l es t a r t i n gm a t e r i a l ，m i l dc o n d i t i o na n dg o o dy i e l d s t h er e a c t i o n so fa z a - w i t t i gw e r es t u d i e df u r t h e r t h es p e c t r a lp r o p e r t i e sw e r ea l s o r e s e a r c h e da n ds o m eo ft h e mw e r ef o u n dt os h o wg o o df u n g i c i d a la c t i v i t i e s m o r et h a n f o r t yu n r e p o r t e dc o m p o u n d si nf o u rp a r t sw e r es y n t h e s i z e d ，i tm a yb es u m m a r i z e d 勰 f o l l o w s ： 1 1 ，5 一d i p h e n y l p e n t a 1 ，4 d i e n - 3 - o n ei ss y n t h e s i z e du s i n gc l a i s e n s c h m i d tr e a c t i o n 2 1 - m e t h y l 一2 ，6 一d i p h e n y l p i p e r i d i n - 4 - o n ei ss y n t h e s i z e du s i n g1 , 5 一d i p h e n y l p e n t a - l ，4 - d i e n - 3 - o n ea n dm e t h y l a m i n e 3 g e w a l dr e a c t i o nw a su t i l i z e dt oo b t a i ne t h y l2 - a m i n o - 6 - m e t h y l - 5 , 7 - d i p h e n y l 4 ，5 ，6 ，7 - t e t r a h y d r o t h i e n op y r i d i n e - 3 - c a r b o x y l a t e 4 h a d s y n t h e s i z e di m i n o p h o s p h o r a n ea sa l li m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e 5 1 1 1 ei m i n o p h o s p h o r a n er e a c t e dw i t ha r y li s o e y a n a t e st og i v ec a r b o d i m i d ea s a c t i v e di n t e r m e d i a t e 6 ，1 1 l ec a r b o d i m i d er e a c t e dw i t hs e c o n da m i n e sa n dp r i m a r ya m i n e st o g i v e 2 - a l k y l a m i n o - 3 - a r y i 7 - m e t h y l - 6 ，8 一d i p h e n y l 5 , 6 ，7 ，8 t e t r a h y d r o p y r i d o 3 ，4 ：5 ，4 】 t h i e n o 【2 , 3 - d 】p y r i m i d i n 4 ( 3 h ) - o n ed e r i v a t i v e sv i aa z a - w i t t i gr e a c t i o nc a t a l y z e db y n a o e t 7 t h ec a r b o d i m i d er e a c t e dw i t ha l c o h o l st og i v e2 - a l k y l o x y l - 3 一a r y l - 7 m e t h y l 一6 ，8 d i p h e n y l 一5 , 6 ，7 ，8 - t e t r a h y d r o p y r i d o 3 ，4 ：5 ，4 】t h i e n o 【2 , 3 - d 】p y r i m i d i n 一4 ( 3 h ) 一o n e d e r i v a t i v e sv i aa z a - w i a i gr e a c t i o nc a t a l y z e db yn a o e t 8 t h ec a r b o d i r n i d er e a c t e d 谢t l lp h e n o l st og i v e2 - a r y l o x y l - 3 一a r y l - 7 一m e t h y l - 6 ，8 d i p h e n y l - 5 , 6 ，7 ，8 一t e t r a h y d r o p y r i d o 【3 ，4 ：5 ，4 】t h i e n o 【2 , 3 一d 】p y r i m i d i n 一4 ( 3 i i ) - o n e d e r i v a t i v e sv i aa z a - w i r i gr e a c t i o n c a t a l y z e db ys o l i dk 2 c 0 3 9 t h ec y c l i z a t i o no fc a r b o d i i m i d e w i t hs e c o n da m i n e sa n da l c o h o l sw a si n p r e s e n c e o f s o d i u ma l k o x i d e b u tt h ec y c l i z a t i o no fc a r b o d i i m i d ew i t hp h e n o l sw a si n p r e s e n c eo f s o l i dp o t a s s i u mc a r b o n a t e k e y w o r d s ：t e t r a h y d r o p y r i d o 【3 ，4 ：5 ，4 t h i e n o 2 , 3 - 明p y r i m i d i n - 4 ( 3 h ) 一o n e d e r i v a t i v e s ；t h i e n o 【2 , 3 一d 】呻y r i m i d i n - 4 ( 3 h ) 一o n ed e r i v a t i v e s ；a z a w i r i gr e a c t i o n ；i m i n o p h o s p h o r a n e ；c a r b o d i i m i d e ；t e t r a h y d r o t h i e n o p y r i d i n e ；s y n t h e s i s 硕士学位论文 m a s t e r s r h e s i s 目录 摘要i a b s t r a c t i i 第一章文献综述l 第一节合成噻吩并嘧啶酮类化合物的意义1 第二节噻吩并嘧啶酮类化合物的合成方法2 1 2 1 用烯胺酯与异硫氰酸酯反应3 1 2 2 利用t h i o c l a i s c n 重排3 1 2 3 分子内邻酰基化反应3 1 2 4 利用烯胺酯和酰氯、亚胺反应4 1 2 5 三组分串联氮杂w i u i g 反应4 第三节有机合成中的a z a - w i u i g 反应4 1 3 1 有机合成中的a z a w i t t i g 反应4 1 3 2 分子间的氮杂w i t t i g 反应6 1 3 3 分子内氮杂w i t t i g 反应6 1 3 4 串联的氮杂w i u i g 反应6 第四节四氢毗啶并噻酚并嘧啶酮衍生物合成反应1 0 第五节课题的提出1 1 第二章四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物的合成路线设计。 1 2 第一节二苄叉丙酮的合成路线1 3 第二节1 甲基2 ，6 - 二苯基哌啶酮4 的合成路线1 3 第三节2 氨基四氢吡啶并噻吩衍生物的合成路线1 3 2 3 1p a l l k n o r r 噻吩合成法1 3 2 3 2f i e s s e l m a r m 噻吩合成法1 4 2 3 3h i n s b e r g 噻吩合成法1 4 2 3 4g e w a l d 噻吩合成法。1 4 第四节膦亚胺的合成路线1 5 2 4 1 氨基磷盐法1 5 2 4 2 利用叠氮化物和三价膦有机物反应( s t a u d i n g e r 反应法) 。1 5 硕士学位论文 m a s t e r st h e s l s 2 4 3 利用有机膦( 或有机膦氯化物) 和有机氯化物、三乙胺 与胺的反应1 5 第五节碳二亚胺的合成路线1 6 2 5 1 硫脲法1 6 2 5 2 脲法1 6 2 5 3 异氰酸酯缩合法1 6 第六节四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物的合成路线1 7 第三章四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物的合成1 8 第一节仪器及试剂18 第二节实验与讨论18 3 2 1 二苄叉丙酮的合成与讨论1 8 3 2 21 甲基2 ，6 - 二苯基哌啶酮- 4 的的合成与讨论1 9 3 2 32 氨基6 - r f f 基- 3 - 乙氧羰基5 ，7 二苯基一4 ，5 ，6 ，7 四氢吡啶并噻吩 的合成与讨论2 l 3 2 4 膦亚胺的合成与讨论2 3 3 2 5 二烷基氨基取代四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物的制备2 5 3 2 62 脂肪烷氧基四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物的合成3 l 3 2 72 芳氧基四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物的合成3 3 第四章四氢毗啶并噻吩并嘧啶酮衍生物波谱分析3 5 第一节合成化合物的1 h n m r 分析3 5 4 1 1 中间体2 - 氨基- 6 一甲基3 乙氧羰基5 ，7 二苯基四氢吡啶并【2 ，3 c 】 噻吩1 h n m r 分析3 5 4 2 2 目标化合物的1 h n m r 3 6 第二节合成化合物的m s 分析一4 0 第三节四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物波谱数据4 3 结论。 参考文献。6 3 致谢6 7 硕士学位论文 m a s l - e r st h e s i s 第一章文献综述 含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在医药和农药等人类健康和农业 生产中发挥着重要的作用。近些年来，这类物质在医药和农药发展中的作用日益明 显，大多数杂环类的新农药对温血动物毒性很小，对鸟类、鱼类的毒性也很低，这为 新型农药的研发提供了极其广阔的应用前景【卜5 1 。目前国内外关于含氮杂环化合物 的合成及生物活性的研究十分活跃，已发现了许多唑类以及嘧啶类杀菌剂、除草剂、 杀虫剂及药物等。同时，对含氮杂环化合物合成新方法的研究也十分活跃，尤其是 氮杂维悌希( a z a - w i t t i g ) 反应，因其原料易得、条件温和及收率较高等特点，已发展 成为一种合成氮杂环化合物的新方法。下面就最近噻酚并嘧啶酮类化合物的应用及 其合成方法进展作一综述。 第一节合成噻吩并嘧啶酮类化合物的意义 噻酚并嘧啶年酮是一类具有重要应用价值和良好生物活性的含氮杂环化合 物，许多取代嘧啶酮作为广谱高效抗病毒的药物而得到应用。例如，具有下述结构 的化合物可用作抗过敏性药物： 它们可用于治疗对抗原体反应有关的疾病，特别是用于治疗过敏性疾病如外源 性哮喘、干草热、寻麻症、湿疹、特异反应性皮炎及上呼吸道疾病如过敏性鼻炎。 具有如下噻酚并嘧啶环结构的化合物具有良好的生物活性和药理活性： 这类化合物作为5 h t l b 、5 h t l a 的接受体具有很高的亲和性和选择性，其中选 择性血清素拮抗作用是通过抑制血清素再吸收来实现，它们可用于治疗抑郁症、 心境失调、内分泌失调等疾病。 下面结构的噻酚并嘧啶表现出e g m p 磷酸二酯酶特异抑制作用，适用于心血管 系统疾病的治疗。 硕士学位论文 m a s l e r s i h e s i s 与此同时，人们发现某些嘧啶4 酮结构的化合物具有抗植物致病真菌的生物 活性： 它们可作为植物杀真菌剂用于多种栽培植物，这对治疗植物病害、抵御植物致 病真菌的侵染有重要作用。 另外，许多噻吩并嘧啶酮衍生物具有杀菌、杀真菌、抗滤过性病原体【6 1 、抗惊 厥f 7 - 8 1 及除草等活性0 1 ，有些还可以作为镇定剂。现阶段已发现了许多嘧啶酮类杀 菌剂、除草剂、杀虫剂及药物等。已商品化的消炎药i n d o m e t h a c i n 对防止关节中软 骨退化非常有效【。6 1 。同时有文献报道含有噻酚并嘧啶酮结构的衍生物可以抗结 核，抗哮喘，如z a f i r l u k a s t l l 7 。1 引，m o n t e l u k a s t f l 9 1 等。最近，a s a a t a g a t i 等人发现噻 吩并嘧啶酮衍生物可作为c o x 2 环加氧酶抑制剂；k w a e h a e l a e 等人又发现噻吩并 嘧啶衍生物可作为1 7 羟基类固醇脱氢酶( 1 7 h s d ) 抑制剂。a j a k u b o w s k i 等人也 发现噻吩并嘧啶衍生物具有抗血小板活性。 噻吩并嘧啶酮衍生物也是合成农药、药物的一种有效原料，这是由于嘧啶环上 羰基的存在使其可以与多种基团反应，通过修饰与其相连基团可以改变化合物的特 性，这为合成新药物提供了可能。 在许多情况下，已经合成出的物质的耐受性和活性并不能满足实际需要，必 须提供足够量的可供筛选与比较的化合物。可见，设计和合成新的噻酚并嘧啶酮类 衍生物并探讨其活性，寻找和探索这类化合物的合成方法对于寻找新的农药、医药 等先导化合物具有较大的理论意义和应用价值。 第二节噻吩并嘧啶酮类化合物的合成方法 嘧啶酮类化合物的合成有1 0 0 多年的历史，1 8 9 3 年报道的著名的b i g i n e l l i 反 应就是合成二氢嘧啶酮类化合物的好方法。 邺l oc 叩+ p h 人oh + 删人。毗一e 粼p h - h 硕士学位论文 m a s t e r s r h e s i s 对于稠合杂环的噻酚并嘧啶酮，文献报道的合成方法主要有以下几种： 1 2 1 用烯胺酯与异硫氰酸酯反应 利用烯胺酯与异硫氰酸酯的反应是早期合成噻酚并嘧啶酮衍生物的传统方法 【2 l 】。【2 5 j ，其合成路线为： r n c s k o h ，( 卜 c o o 氐 n h c s n h r f a t m ae m 利用硫脲中间体与肼发生关环反应，得到噻酚并嘧啶酮衍生物。 1 2 2 利用t h i o - c l a i s e n 重排 m o b _ a n , c 等人利用 2 + 4 环j j h 成反应先得到嘧啶酮衍生物，然后通过 t h i o c l a i s c n 重排得到噻酚并嘧啶酮衍生物。 n * 一卧 丫n v 人s 卧 1 2 3 分子内邻酰基化反应 ”职叩丛r 岭x , c 入斟双， e t r ， 旷人丫 、_ _ 硕士学住论文 m a s t e r st h e s i s 1 2 4 利用烯胺酯和酰氯、亚胺反应1 2 6 l 利用邻氨基酯和酰氯、亚胺反应，其合成路线为： 婿一职三一 o 1 2 5 三组分串联氮杂w i t t i g 反应 三组分串联氮杂w i t t i g 反应是应用分子中适当的部位含有酯基、伊不饱和取 代基等膦亚胺与异氰酸酯反应生成碳二亚胺，再与亲核试剂发生进一步的成环反 应，这种方法采用三种反应物，膦亚胺先与异氰酸酯反应，再向生成的碳二亚胺中 间体中加胺、醇、酚等含活泼氢的亲核试剂，经成环反应制得噻吩并嘧啶酮衍生物 1 2 7 】 o 噻吩基亚胺基膦因制备简单，原料易得，反应条件温和，可与很多羰基化合物 反应，且在分子内类似的反应也可以发生，副反应少，这对制备各种新型噻吩并嘧 啶酮衍生物提供了一条新的途径。而且由于氮杂w i t t i g 反应多通过串联进行，操作 简便，总收率高等特点，现已成为一种合成新型氮杂环及生物活性的天然杂环有机 化合物的新方法【2 8 】【3 3 1 。 第三节有机合成中的a z a w i t t i g 反应 1 3 1 有机合成中的a z a w i t t i g 反应 1 3 1 1 w i t t i g 反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯基膦缩合生成烯类化合物的反应称为w i t t i g 反应。此 反应是德国化学家w i t t i g 发现的，此后在有机合成中广泛应用，为此他荣获1 9 7 9 年度的诺贝尔化学奖。 o，r 2 r t 3 = p c h 2 r 2 + 一人一一r 3 上一 4 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 该反应的结果是烃代亚甲基三苯基膦的烃代亚甲基与醛或酮的氧原子交换，生 成烯烃，它是合成烯烃特别是不对称烯烃的最重要方法。 w i t t i g 反应的主要特点是在于所生成的碳碳双键的位置是完全确定的，并且这 类反应在碱性介质中，在室温或稍高于室温( 某些情况下在低温) 进行的，条件温和， 操作简便。 1 3 1 2 氨杂w i t t i g 反应 w i t t i g 反应中的c = p 键换成n = 只即氮原子作为杂原子进行的w i t t i g 反应称为氮 杂w i t t i g 反应。 r 1 3 p + r 2 n 3 lr 1 3 p = n r 2 o r 。人一 虽然含氮磷双键的磷氮杂环化合物氨基膦，在7 0 多年以前就通过叔膦化物和有 机叠氮化物制备成功，但是氮杂w i t t i g 反应有其独具一格的特点，因此更加受到重 视。如果说n = p 双键进一步反应，就可以方便地合成出稠杂环嘧啶酮衍生物。氮 杂w i t t i g 反应具有的特点如下： a 氮杂w i t t i g 反应在中性或碱性条件下进行。 而类似的生成席夫碱的反应常在酸性条件下进行。 o n r 2n “ h 2 n r 2 _ ：全! - r r ，1 ：1 4 ，r 3 7 hoac 。一 所以，对于一些伯胺与醛酮缩合生成席夫碱的反应，如果相应的伯胺( 如氮烯) 不稳定或在酸性缩合条件下产物或反应物不稳定，则可以用分子间的氮杂w i t t i g 反 应来制备。 b 氦杂w i t t i g 反应可用于氮杂累积二烯的反应。 r 1 3 p = - n r 2 n 2 t , r r 2 r 3 n ：o r 3 n = o r 3 n ；c = n r 2 o r 抽旦n 腿： c 伯胺席夫碱中的烯胺不稳定，而氮杂w i t t i g 反应中的烯基膦亚胺稳定。 z = 帆 y 靛 广一 硕士学位论文 m a s l e r s r h e s i s 1 3 2 分子间的氮杂w i t t i g 反应( i n t e r m o l e c u l a ra z a - w i t t i gr e a c t i o n ) p h 3 p = - n r l 1 3 3 分子内氮杂w i t t i g 反应( i n t r a m o l e c u l a ra z a - w i t t i gr e a c t i o n ) 在分子内类似的反应也可以发生，这对制备各种杂原子分子提供了一条新的途 径。反应路线有如下几种： 户n r ， 删c o r 删g a 叩1 r 2 c = = = nr 1 卜f a ，1n - - p r 3 b +r 1n = = = o e l i d c e 、c 。 r 2 n = n r l 工 r 1 n ：= s r 1n - - s - - o a ) r 2 c o ；”c 0 2 ；c ) c s 2 ；d ) s 0 2 ；e ) r 2 n c o ( r 2 n c s ) ；f ) r 2 c c o ；g ) r 2 c o y 1 3 4 串联的氮杂w i t t i g 反应( t a n d e ma z a - w i t t gr e a c t i o n ) 串联反应能让几个不同的反应连续发生，一环扣一环地形成最终产物，避免了 分离中间体的麻烦，因而是一类在操作上非常简便的反应方式。串联的氮杂w i t t i g 反应通过膦亚胺与异( 硫) 氰酸酯( 或二氧化碳、二硫化碳、酰氯、醛酮等) 发生 分子间氮杂w i t t i g 反应，形成活性中间体碳二亚胺( 或异氰酸酯、异硫氰酸酯、氯 代亚胺、席夫碱等) ，再进一步发生连续的成环反应。这种方法尤其适用于膦亚胺 与异( 硫) 氰酸酯的反应。因相应的伯氨与异( 硫) 氰酸酯的反应生成活性差的( 硫) 脲，而氮杂w i t t i g 反应则生成具有良好亲电活性的碳二亚胺，因而使该方法在杂环 合成中取得了广泛的应用。下面根据串联反应方式的不同，分别予以叙述： 6 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 1 3 4 1 串联的亲核进攻成环( t a n d e mh e r e r o c u m u l e n e m e d i a t e da n n u l a t i o n ) 许多亲核基团可通过对氮杂w i t t i g 反应产物进行亲核进攻而形成杂环化合物， 特别是分子中适当部位的含有氮基团是最常用的亲核基团。 ( 1 ) 、含氮基团的亲核进攻 膦亚胺与酰氯在三乙胺存在下于甲苯中反应，生成中间体氯代亚胺，再发生分 子内酰氨基对氯代亚胺的亲核进攻，而生成稠合的嘧啶酮衍生物。 一心1 一嗽： 崾。 这种串联反应方式还可应用于进一步的成环反应，膦亚胺与异氰酸酯在室温下 作用，得到的碳二亚胺中间体再于8 0 反应，经中间体进一步的分子内m i c h a e l 加 成，制得2 ，3 一二氢6 h 一嘧啶并【2 ，l - b 】喹唑啉- 4 ( 1 h ) 一酮。 砖罟砖一 站即一q 玲一 i 醉 ( 2 ) 、含氧基团的亲核进攻 由于酸性较强的羟基易与膦亚胺形成内盐或螺环磷烷，并不是所有的羟基均可 顺利发生串联的亲核进攻成环。然而，由于氮杂w i a i g 反应产物的高活性，一些羰 基、酰氨基乃至酯基上的氧原子均可发生分子内亲核进攻而形成杂环化合物。 阪：。嚣l | 一 ( 3 ) 、含硫基团的亲核进攻 卧州警k 飞 ( 4 ) 、含活泼碳基团的亲核进攻 7 。忐 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s r 吖 帅s 0 2 a r l 案r s 0 2 a r l n a o h ( s ) ：r 电扣h p h q k o 拯一锨。卜岍 8 6 - 9 4 1 3 4 2 三组分串联氮杂w i r i g 反应( t a n d e ma z a w i t t gr e a c t i o nw i t ht h r e e c o m p o n e n t ) 三组分串联a z a - w i t t i g 反应正是利用a z a - w i t t i g 反应的产物与亲核试剂反应， 再实现进一步成环的反应。这种方法是应用分子中适当部位含有酯基或促伊不饱和 基团的膦亚胺叶立德与异氰酸酯发生分子间a z a - w i t t i g 反应，形成活性中间体碳二 亚胺，再加入亲核试剂以发生进一步的成环反应，该方法采用了三种反应物，故称 为三组分串联a z a - w i t t i g 反应。 q q q 寻一 h y = i - i n r 。r 2 h 2 n r , h o a r , h o r ( 1 ) 、使用邻位有酯基取代的膦亚胺来进行成环反应f 3 4 h 3 5 l = 等= 一h y 於r i _ n c r o o e t 婴y 簪 ( 2 ) 、使用邻位有氰基取代的膦亚胺来进行成环反应 簪m p 半簪眦一旦簪n ili i j ” ( 3 ) 、使用邻位有a 、肛不饱和取代基的膦亚胺来进行成环反应 i m e 硕士学位论文 m a s t e r s r h e s i s 三r n c o _ - , 业r e = c o o e t 。n 0 2 ；y = r i o r 1 r z n h r 1 n h 2 , a r s h 1 3 4 3串联的电环合成环( t a n d e me l e c t r o c y c l i cr i n gc l o s u r e ) 串联的电环合成环是首先通过膦亚胺叶立德的分子间氮杂w i t t i g 反应引入共轭 的氮杂己三烯，再利用其电环合成环。例如 铲一一q 一 1 34 4串联的杂d i e l s - a l d e r 成环( t a n d e mh e t e r o d i e l s - a l d e rc l o s u r e ) 杂d i e l s a l d e r 反应是制备杂环化合物的一种重要方法，应用氮杂w i t t i g 反应 制得氮杂二烯，再利用氮杂二烯与亲双烯体的杂d i e l s a l d e r 反应，可以为杂环化合 物的合成提供一条新的途径。由于一般由氮杂w i t t i g 反应得到的氮杂二烯是缺电子 体系，因而与一般的亲双烯体反应收率很低，然而，如果使用活泼的亲双烯体则可 得到满意的结果。例如 我们课题组多年来利用环取代噻吩烯胺酯与p p h 3 、c 2 c 1 6 、n e t 3 反应生成膦亚胺， 再利用氮杂w i t t i g 反应与芳基异氰酸酯制备碳二亚胺等反应合成了稠杂环嘧啶酮衍 生物。 o r ，八r 2 n c c h z c o o e t s n e t 3 p p h 3 c 2 c l e n e t 3 c h 3 c n 9 o o e t h 2 c o o e t n p p h 3 硕士学位论文 m a s t e r s i h e s i s x c 天c 柑 其具体反应如下： 1 ) 、 2 ) 、 儿专筹砖去醚 综上所述，氮杂w i a i g 反应作为合成含氮化合物( 尤其是氮杂环) 的一种新方 法，其潜力正不断地被发掘和认识。应用氮杂w i t t i g 反应不仅可以合成许多已知的 具有生理活性的天然存在的氮杂环化合物，还可以合成一些新的杂环体系。可以预 见，氮杂w i t t i g 反应在含氮化合物及杂环合成中会有更大的应用前景。 第四节四氢吡啶并噻酚并嘧啶酮衍生物合成反应 有关四氢吡啶并噻酚并嘧啶酮衍生物合成反应在相关文献中报导较少，2 0 0 2 年，a h m e d ，e k 曾报导过以下合成汹1 ： + 洲 ， 1 0 o 丫 o 一。6 丫o o v 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 19 9 9 年a h m e d ，e k ；s e n s f u s s ，u ；h a b i c h e r ，w d 等进行过以下合成洲： 吖 o 第五节课题的提出 根据上述文献综述，噻酚并嘧啶酮类化合物具有良好的生物活性，且氮杂w i t t i g 反应具有反应条件温和，原料易得，收率良好。我们课题组已利用三组分串联 a z a - w i t t i g 反应设计和合成出了多系列噻酚并嘧啶酮衍生物，为探索具有应用价值 的杀菌剂和为发现新杀菌剂积累数据和经验，同时，较熟练地掌握了利用a z a - w i t t i g 反应在杂环合成中的成环方法。然而对四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮类衍生物在合成方 面却缺乏有效的制备方法，而且文献鲜有报导。本课题试图利用三组分串联 a z 8 一w i t t i g 反应所具有的反应条件温和，收率良好等特点，来合成新型的2 一取代 ( 烷氨基，芳氧基，烷氧基) 四氢吡啶并噻酚并嘧啶酮衍生物，进一步探讨多组分 串联a z a - w i t t i g 反应成环反应的规律，并找到新的能为医药、农药的发展提供更多 有应用前景的杂环化合物。 丫o o v 硕士学位论丈 m a s t e r st h e s i s 第二章四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物的合成路线设计 噻吩并嘧啶酮衍生物是一类具有良好生物活性的稠杂环化合物，如一些2 烷氧 基及烷基噻吩并嘧啶酮表现出优良的杀菌活性。文献中已报道了多种这类杂环化合 物的合成方法，综述中已阐述。特别是我们课题组在丁明武教授的教导下。能熟练 地利用氮杂w i t t i g 反应合成稠杂环类化合物，并成功合成了咪唑啉酮、喹唑啉酮及 苯并噻吩并嘧啶酮衍生物【3 8 1 - s o l 。本课题仍然利用氮杂w i t t i g 反应进行合成。首先 合成多取代哌啶环酮，然后再合成四氢吡啶并噻吩中间体，最后合成四氢吡啶并噻 吩并嘧啶酮，并通过嘧啶酮环的2 位引入各种不同类型的取代基团，合成多类型的 新型稠杂环化合物。设计合成的路线如下： 2 o hh o - - - - - - - - - - - + s + 一c 一( ：) 3 o 2 p p h 3 c 2 c 1 6 n e t 3 1 2 3 4 小 人如小 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 3 4 c 2 c 1 6 n e t 3 a r n c o 4 5 第一节二苄叉丙酮的合成路线 利用具有q - h 的醛( 酮) 在稀碱( 1 0 n a o h ) 溶液中能和另一分子醛相互作 用一羟醛缩合反应【5 1 1 来进行合成。 j i c + j h h 口 少+ 9 人h 竺- o 第二节l - 甲基2 ，6 - - - 苯基哌啶酮- 4 的合成路线0 5 2 l o d m f + c h 3 n h 2 - o 第三节2 氨基四氢吡啶并噻吩衍生物的合成路线 要合成稠合的噻吩并嘧啶酮衍生物，必须先合成噻吩环，而噻吩的合成有如下 四条常用路线： 2 3 1p a l l k n o r r 噻吩合成法 由1 , 4 二羰基化合物反应得到： 硕士擘位论丈 m a s l e r s r h e s i s 2 3 2f i e s s e l m a n n 噻吩合成法 由烯醛化合物反应得到： x ：一一旦七。r 与一 2 3 3h i n s b e r g 噻吩合成法 r 。簸12 。可r o n a r r o o c s c o o r k 2 3 4g e w a l d 噻吩合成法 g e w a l d 噻吩合成法有两种方式： a )以羰基为起始原料合成2 一氨基噻吩 r + o 日一j e b )以硅氧烷基环丙烷衍生物为起始原料合成2 氨 d m 呼 r 猡 生爻e 基噻吩 r z 。c 卜广o n h 2 r 2 2 可以看出，在g e w a l 合成法中生成的噻吩带有活泼的活性基团氨基和酯基， 为其进一步的应用提供了活性反应基团。我们选用g e w a l d 噻吩合成法中的a 法通 过酮、异氰酸乙酯和硫磺等试剂合成2 氨基四氢吡啶并噻吩甲酸乙酯。 1 4 硕士学位论文 m a s t e r s r h e s i s o 2 +s+ c n c h 2 c o o e t 第四节膦亚胺的合成路线 3 膦亚胺在有机合成中得到了广泛的应用，它是氮杂w i t t i g 反应重要的中间体， 在反应过程中有相当重要的地位。含氮磷双键的磷氮杂化合物氨基膦，在7 0 多年 以前就通过叔膦化物和有机叠氮化物制备成功。到目前为止，制备了各种类型的膦 亚胺。膦亚胺的制备通常有三方法： 2 4 1 氨基膦盐法 r n l i a 旦p h 3 p + n h r c ! 盟虬p h 3 p = - n r 2 4 2 利用叠氮化物和三价膦有机物反应( s t a u d i n g e r 反应法) r n 3 l 【r n _ n - n - p p h 3 】一肿p p h 3 r 1 n 3 + r 3 p r 1 n - - p r 3 2 4 3利用有机膦( 或有机膦氯化物) 和有机氯化物、三乙胺与胺的反应 删屿晋 a r n = p p h 3 h 型里墨karnarn；p p h 3 h ，- 二- ：。 5 r r n 3 e t l n r 1 n h 24 - r 3 p c i z r i n - - p r 3 1 5 旦 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s h 攻c 4 - p p h c 2 a 6l 澌湖e t 3 + n h 2c 2 a e 二哑n = p 例如：我们课题组运用该方法合成了膦亚胺4 ，为进一步的合成制备了很好的 中问体。 3 p p h 3 - - - - - - - - 岛a 6 n e b 第五节碳二亚胺的合成路线 4 碳二亚胺化合物是结构中含有氮杂累积二烯基团的化合物，它们的合成有硫脲 法、脲法以及近年来使用的异氰酸酯缩合法： 2 5 1 硫脉法 硫脲法制备碳二亚胺有四条路线，制备过程中都产生硫脲中间体，然后由催化 剂、次氯酸钠或光气脱h 2 s ，生成碳二亚胺。例如 r n h 2 + c s 2 一r 一 j g j r r 一世一纣一r 争卜临仁卜r 2 5 2 脲法 脲法制备碳二亚胺，以苯胺和脲为原料，经脱氨生成n ，n 二苯基脲，继而在 三乙胺存在下用苯磺磺酰氯处理制得二苯基碳二亚胺。 zd 呐一。一o 一临仁卜两 2 5 3 异氰酸酯缩合法 自1 9 6 1 年u s p l l 0 6 5 1 提出用芳香基异氰酸酯制各芳香基碳二亚胺以来，异氰 酸酯缩合路线已成为当前芳香基碳二亚胺的主要方法，其中含p = x 双键的有机膦 类化合物如膦亚胺与异氰酸酯反应得到碳二亚胺是最重要的方法。 1 6 硕士学位论文 m a s t e r s r h e s i s r 1 3 p = n